Mulige mekanismer bak farmakoresistent epilepsi
Mange pasienter ser ut til å være farmakoresistente i utgangspunktet (de novo), mens noen, for eksempel de med mesial temporal sklerose, er farmakosensitive i flere år før de utvikler farmakoresistens (5). Andre kan være farmakoresistente i flere år, for så å oppnå remisjon av anfallene (1). Blant dem som etter flere års anfallsfrihet seponerer antiepileptika og så får residivanfall, opplever 7–9 % ikke å bli anfallsfrie etter å ha fått tilbake antiepileptika (6).
Noen god forklaring på slike utviklingsmønstre finnes ikke. Hvilke grunnleggende mekanismer som ligger bak farmakoresistens vet vi heller ikke sikkert. Per dags dato er det to hovedhypoteser: transporthypotesen og målhypotesen (7). Den første går ut på at det i det epileptiske fokus er økt ekspresjon av proteiner som transporterer medikamenter, først og fremst P-glykoprotein, som kodes av ABCB1-genet, enten grunnet ervervede endringer i det epileptogene fokus eller på grunn av en genetisk variasjon av ABCB1-genet. Dette gir økt transportaktivitet av medikamentene ut av fokus. Som en følge av oppregulering av P-glykoprotein har det i epileptiske foci vært sett reduserte konsentrasjoner av fenytoin og okskarbazepin (21, 22).
Målhypotesen går ut på at det av genetiske eller ervervede årsaker er oppstått endringer i reseptorer eller ionekanaler i det epileptiske cellenettverket som gjør dette området mindre sensitivt for antiepileptika. For eksempel har man i epileptiske foci sett endringer i spenningsavhengige natrium- og kalsiumkanaler samt i subenhetsammensetningen i GABA-A-reseptoren med redusert effekt av ulike antiepileptika som følge (23). Hvorvidt dette er endringer som er til stede ved epilepsidebut eller har utviklet seg etter hvert, vet vi ikke. Ut fra en klinisk vurdering kan begge alternativer være mulige ettersom enkelte er farmakoresistente allerede ved behandlingsstart, mens andre utvikler farmakoresistens over tid.
Begge hypotesene er blitt kritisert, og de har sine åpenbare svakheter. For transporthypotesen kreves at transportproteinene frakter ut alle antiepileptika fra fokus ettersom pasientene er resistente mot samtlige medikamenter. Det er imidlertid ikke holdepunkter for at alle antiepileptika er substrat for P-glykoprotein (24), og humant P-glykoprotein frakter trolig ikke ut antiepileptika i samme grad som P-glykoprotein gjør det i de dyremodellene som er studert. Videre har man ikke funnet igjen den tidligere antatte tette koblingen mellom polymorfismer i ABCB1-genet og medikamentresistens (25). Tilsvarende svekkes målhypotesen ved at pasientene har resistens mot medikamenter som vi vet har høyst forskjellige virkningsmekanismer. For begge hypoteser oppstår det dessuten betydelige metodeproblemer når man skal undersøke mekanismer for farmakoresistens knyttet til de ulike antiepileptika. Funnene, og også de relative forskjeller mellom medikamentene, varierer betydelig, avhengig av metodevalget (7, 23, 26, 27). Ulike antiepileptika påvirkes trolig forskjellig av disse mekanismene. Farmakoresistens er sannsynligvis et sammensatt problem, og én enkelt teori er neppe nok til å forklare fenomenet. Kanskje kan epilepsien i seg selv forverres over tid, og noen pasienter har trolig en mer alvorlig grunnsykdom med større grad av progrediering enn andre. Det passer med de kliniske observasjonene om at pasienter med mange anfall i startfasen og dårligere medikamenteffekt initialt har større tendens til å utvikle farmakoresistens (ramme 2). Endringer av selve epilepsien over tid har vært lite studert, inkludert genetiske undersøkelser av farmakoresistente pasienter (28).
Mekanismene bak farmakoresistens er følgelig fortsatt uavklarte. Endringer i transportproteinfunksjonen, funksjonelle endringer i fokus og endring av selve epilepsien er muligens samvirkende faktorer.