Margit Brottveit, Knut E. A. Lundin Om forfatterne
Artikkel

Cøliaki er ein tynntarmssjukdom utløyst av kveitegluten og liknande protein i rug og bygg (1, 2). Inntak av gluten gir betennelse i tynntarmsslimhinna. Hovudsymptoma er mageplager, jernmangel og trøyttleik, men sjukdomen har mange presentasjonsformer. Behandlinga er livslangt glutenfritt kosthald. Sjukdomen er vanleg, med ein prevalens på om lag 1 av 100 i nyare studiar (1, 3, 4). Prevalensen er aukande, og udiagnostisert cøliaki er svært vanleg (5). Glutenfritt kosthald til cøliakarar vert tilrådd fordi det betrar symptoma deira, men det er også grunn til å sjå på harde endepunkt som dødelegheit og kreftsjukdom. Dette emnet vert stadig diskutert i fagmiljøa, og det rår uvisse om kor farleg cøliaki eigentleg er (1, 6 – 8). Her omtalar vi ein del nyare litteratur om emnet.

Materiale og metode

Litteratursøk i PubMed mars 2007 med søkeorda «coeliac disease mortality» gav 141 treff. Utvalet av artiklar er skjønsmessig. Alle kasuistikkar, oversiktsartiklar og små pasientseriar er utelatne. I klinisk praksis vert cøliakidiagnosen stilt ved gastroskopi, der tynntarmsbiopsiar viser typiske totteforandringar. Positiv serologi, spesielt IgA-antistoff mot vevstransglutaminase, støttar diagnosen. Serologitesten har 80 – 90 % sensitivitet og nær 100 % spesifisitet. Symptoma skal betrast av glutenfri kost (1, 9). I epidemiologiske studiar brukar ein ofte positiv serologi som diagnostisk for cøliaki. I studiane nedanfor er anten pasientar der ein har teke tynntarmsbiopsi, eller der diagnosen er stilt serologisk, omtala.

Pasientar med kjend cøliaki

Tabell 1 (4, 8, 10 – 16) viser samanheng mellom cøliaki og mortalitet og tabell 2 (4, 7, 10, 11, 14, 17 – 22) viser samanheng mellom cøliaki og førekomst av kreft.

Tabell 1  Mortalitet ved cøliaki. Der talverdi for standard mortalitetsratio (SMR) og hasardrate er oppgitt, er skilnaden mellom gruppene signifikant

Land

Pasientar med cøliaki (n)

Tidsrom

Dødsårsaker/detaljar

Funn

Finland (10)

781

1960 – 2002

Alle dødsårsaker

Lymfom

Ingen signifikant skilnad

Finland (11)

335

1980 – 90

Femårsoverleving

Lik generell populasjon

Italia (12)

1 072

1962 – 98

Generelt

Ved dårleg diettetterleving

Ved diagnose > ti år etter symptomdebut

SMR 2,0

SMR 6,0

SMR 3,8

Storbritannia (13)

340 vaksne

285 born

1970 – 2004

Vaksne: alle dødsårsaker

Born: brå død, kreft og cerebrovaskulær sjukdom

SMR 1,38

SMR 3,32

Storbritannia (14)

4 732

1987 – 2002

Generelt

Etter ett år med kjent cøliakidiagnose

Hasardrate 1,31

Hasardrate 1,17

Storbritannia (4)

87

(7 550 screena)

1990 – 95

Femårsoverleving

Ingen signifikant skilnad

Storbritannia (8)

653

1979 – 86

Alle dødsårsaker

All malignitet

Lymfom

SMR 1,9

SMR 3,0

SMR 31

Sverige (15)

10 032

1964 – 93

Utan tilleggsdiagnosar

Med tilleggsdiagnosar

Non-Hodgkins lymfom

Tynntarmskreft

SMR 1,4

SMR 2,0

SMR 11,4

SMR 17,3

Tyskland (16)

63

(4 663 screena)

1989 – 98

Alle dødsårsaker

Kreft

Hasardrate 2,53

Hasardrate 3,62

Tabell 2  Kreftrisiko ved cøliaki. SIR = standardisert insidensratio, RR = relativ risiko, OR = oddsratio, SMR= standard morbiditetsratio

Land

Pasientar med cøliaki (n)

Tidsrom

Kreftform

Funn

Finland (10)

781

1960 – 2000

Total kreftrisiko

Non-Hodgkins lymfom

SIR 1,2

SIR 3,2

Finland (11)

335

1980 – 90

Total kreftrisiko

Ingen lymfom

SIR 1,53

Italia (17)

1 968

1982 – 2005

Alle kreftformer

Non-Hodgkins lymfom

Tynntarmskreft

Brystkreft

SIR 1,3

SIR 4,7

SIR 25

SIR 0,2

Italia (18)

1 757

1982 – 2006

Enteropatisk T-cellelymfom

SIR 6,42

Storbritannia (14)

4 732

1987 – 2002

Mage-tarm-kreft

Lymfom

Hasardrate: 1,85

Hasardrate: 4,80

Storbritannia (4)

87

(7 550 screena)

1990 – 95

Alle kreftformer

OR 1,05

Storbritannia (7)

210

1974 – 85

Alle kreftformer

Munn-svelg-kreft

Oesophaguskreft

Non-Hodgkins lymfom

RR 2,0

RR 9,7

RR 12,3

RR 42,7

Storbritannia (19)

637

1978 – 2001

Alle kreftformer

Non-Hodgkins lymfom

Brystkreft

SIR 1,02

SIR 5,81

SIR 0,59

Sverige (20)

11 091

1964 – 95

Alle kreftformer

Tynntarmskreft

Lymfom

Brystkreft

SIR 1,3

SIR 10

SIR 5,9

SIR 0,3

Sverige (21)

56 lymfom

1964 – 95

Non-Hodgkins lymfom

Non-Hodgkins lymfom i mage/tarm

Non-Hodgkins lymfom utanfor mage/tarm

SIR 6,6

SIR 24

SIR 3,6

USA (22)

381

1981 – 2000

Alle kreftformer

Tynntarmskreft

Non-Hodgkins lymfom før cøliakidiagnose

Non-Hodgkins lymfom etter cøliakidiagnose

Kreft i oesophagus

Melanom

SMR 1,5

SMR 34

SMR 9,1

SMR 6,2

SMR 12

SMR 5

I ein stor italiensk studie undersøkte ein mortaliteten til 1 072 cøliakipasientar og 3 384 fyrstegradsslektningar (12). Desse vart rekrutterte i perioden 1962 – 94. Fram til 1998 hadde 53 pasientar i cøliakigruppa døydd. Venta tal var 25,9 (tab 1). Ein observerte auka mortalitet berre dei fyrste tre åra etter cøliakidiagnosen vart stilt. Pasientar med symptom på malabsorpsjon var utsette, men ikkje pasientar som vart diagnostiserte pga. milde symptom eller ved antistoffscreening. Dødelegheiten auka ved forseinka diagnosesetjing og hjå pasientar med dårleg etterleving av glutenfri diett. Non-Hodgkins lymfom var den vanlegaste dødsårsaka.

I ein nyare italiensk multisenterstudie samanlikna ein kreftrisiko for 1 968 cøliakipasientar med venta kreftrisiko i standardpopulasjonen (WHO Globocan) (17). Risikoen vart uttrykt som standardisert insidensratio. Også her fann ein auka risiko for non-Hodgkins lymfom og tynntarmskreft (tab 2). Risikoen for brystkreft var minska. Gjennomsnittleg alder for cøliakidiagnose hjå pasientane som utvikla kreft, var 48 år, mot 29 år hjå cøliakarane utan kreft. Kreft ser altså ut til å ramme hovudsakleg dei som får cøliakidiagnosen i godt vaksen alder.

Askling og medarbeidarar kombinerte data av eit personidentifiserbart register over pasientar innlagte i sjukehus med Kreftregisteret og studerte 11 019 individ med cøliaki (20). Vaksne med cøliaki, men ikkje born og ungdom, hadde ein generell auka kreftrisiko (tab 2). Dei fann auka risiko særleg for malignt lymfom og for karsinom i tynntarm. Den relative risikoen var lågare enn i mange andre studiar. Det ser ut til at risikoen minkar jo nærare ein kjem vår tid. Risikoen for brystkreft var redusert.

Den same gruppa undersøkte vidare dødsårsaker hjå pasientar med cøliaki som var innlagte i svenske sjukehus 1964 – 93 (15). Dei med tilleggsdiagnosar hadde dobla risiko for å døy. Hjå pasientar utan tilleggsdiagnosar var mortalitetsrisikoen mindre enn for dei med tilleggsdiagnosar (tab 1). Det var særleg auka spesifikk mortalitet for non-Hodgkins lymfom og tynntarmskreft. I ein annan studie analyserte dei 56 tilfelle av malignt lymfom blant 11 650 innlagte cøliakipasientar (21). 57 % av lymfoma var ikkje intestinal T-cellelymfom, men det vart funne både B- og T-cellelymfom på mange lokalisasjonar (tab 2).

Logan og medarbeidarar analyserte 653 pasientar med kjend cøliaki i Edinburgh og Lothian-regionen (8). Mortaliteten var større enn i den generelle populasjonen (115 observerte dødsfall mot venta 61,8), spesielt det fyrste året etter at cøliakidiagnosen vart stilt (tab 1). Dødsfall grunna malign sjukdom stod for 38 % av dødsfalla, tre gonger så hyppig som venta. I det same området vart det overraskande funne auka dødelegheit hjå born – mykje meir enn for vaksne (tab 1) (13). Dødsfalla hjå born skuldast hovudsakleg brå død, kreft og cerebrovaskulær sjukdom.

I ein artikkel frå Storbritannia hadde ein følgt opp 210 pasientar med cøliaki i 11 år (7). Relativ risiko for kreft var dobla i høve til venta risiko. Lymfom og kreft i munn, svelg og oesophagus dominerte (tab 2). Denne faren fann ein ikkje hjå pasientar som hadde levd strengt glutenfritt i over fem år. I ein annan artikkel fann ein ingen generell auka kreftrisiko blant 637 cøliakarar med 33 års oppfølging (tab 2) (19). Derimot var risikoen for non-Hodgkins lymfom auka og risikoen for brystkreft minska. I denne siste studien vart alle pasientar som fekk kreft i løpet av dei to fyrste åra med kjent cøliaki, ekskludert. Kreftdiagnosen var basert på sjukehusets eigne opplysningar, og ikkje på kreftregisterdata.

Samanhengen mellom cøliaki og kreft er også undersøkt i USA, ved å samanlikne standard morbiditetsratio mellom 381 cøliakarar som vart følgt opp ved Columbia University Hospital i New York, og data frå det nasjonale kreftregisteret (22). For alle krefttypar var standard morbiditetsratio 1,5 (ikkje-signifikant) (tab 2). Auken var signifikant for kreft i tynntarm og oesophagus, for melanom og non-Hodgkins lymfom. Risikoen for sistnemnte varte ved trass glutenfri diett.

I Finland er det mange pasientar med kjend cøliaki. Tampere universitetssjukehus har følgt opp alle sine cøliakarar. Det er ingen andre sjukehus i området, slik at pasientmaterialet er svært representativt for den aktuelle populasjonen.

I ein studie på 781 pasientar med cøliaki fann ein at den totale kreftrisikoen var den same som i populasjonen generelt (tab 2) (10). Risikoen for non-Hodgkins lymfom var signifikant auka (standardisert insidensratio 3,2). Alle dei fem pasientane med denne sjukdomen hadde udiagnostisert cøliaki ved lymfomdiagnosen eller utilstrekkeleg diettetterleving. I ein annan studie frå Tampere samanlikna ein 335 cøliakipasientar med ei kontrollgruppe med ulike gastrointestinale symptom. Ein fann ingen signifikant auka insidens av malign sjukdom, og femårsoverlevinga var lik den generelle finske populasjonen (tab 1, tab 2) (11). I ein italiensk cøliakipopulasjon på 1 757 pasientar som vart følgt mellom 1982 – 2006, utvikla ni lymfom i tynntarmen (standard morbiditetsratio 6,42) (18). Av desse var det berre to som hadde levd strengt glutenfritt i meir enn tre år før dei fekk lymfom, altså lenge nok til å vente ein beskyttande effekt av dietten.

Lymfom og cøliaki

Sidan lymfom sjåast hjå pasientar med cøliaki, kan ein tenkje seg at cøliaki er ein viktig risikofaktor for å utvikle lymfom generelt. Tre store europeiske multisenterstudiar har undersøkt pasientar med lymfom (type non-Hodgkins) uansett lokalisasjon. I to av studiane fann dei at om lag 1 % av pasientane med lymfom, men 0,5 % av kontrollpopulasjonen, hadde cøliaki (23, 24). I den tredje, mindre studien vart det ikkje funne nokon skilnad (25). Det ser dermed ut som om cøliaki ikkje er spesielt vanleg hjå pasientar med lymfom. Det er mogeleg at cøliaki er vanleg ved lymfom i tynntarm, men dette er lite studert.

Cøliaki i allmennpraksis

Studiane nemnde over, er for ein stor del baserte på materiale/pasientar innlagte på sjukehus. Dette kan tenkjast å representere ei feilkjelde. I Storbritannia vart det i 1987 oppretta ein forskingsdatabase (General Practice Research Database) som inneheld data på over åtte millionar individ. Kvart legekontor som deltek, må vise at dei legg inn minst 95 % av relevante data i databasen. I ein studie frå denne databasen deltok 4 732 pasientar med cøliaki og 23 620 para kontrollpersonar (14). Hasardraten for mortalitet i cøliakigruppa var på 1,31 samanlikna med kontrollgruppa det fyrste året etter at dei fekk diagnosen (tab 1). Seinare i forløpet vart hasardraten redusert til 1,17. Det var auka hasardrate for kreft i mage-tarm-kanalen og lymfoproliferativ sjukdom (tab 2). Risikoen for bryst- og lungekreft var redusert.

Screeningundersøkingar

Same gruppa som over har utført ei stor masseundersøking på prevalens og karakteristika av udiagnostisert cøliaki (4). Dei undersøkte blodprøver frå 7 550 deltakarar i alderen 45 – 76 år som var rekrutterte frå allmennpraksis i England. Seroprevalensen av udiagnostisert cøliaki i denne gruppa var på 1,2 % (95 % KI 0,9 – 1,4). Serum vart tappa i perioden 1990 – 95 og dødsstatistikk lasta ned i 2001. Det vart ikkje funne fleire dødsfall i gruppa med udiagnostisert cøliaki (tab 1).

I 1989 – 90 vart det gjort ein populasjonsbasert kohortstudie i Tyskland (16). Nedfrosne sera frå denne studien vart nyleg analyserte for IgA mot vevstransglutaminase. Blant 4 633 analyserte sera, hadde 63 individ (1,36 %) positiv serologi. Av desse døydde 15 i perioden 1989 – 98 (tab 1). Dei hadde dermed betydeleg auka risiko for død, særleg på grunn av kreft.

Diskusjon

Cøliaki er ein svært vanleg tilstand med sannsynleg aukande prevalens (1, 5). Det er viktig å vurdere verknaden sjukdomen kan ha på kreftutvikling og dødelegheit. Randomiserte studiar om dette emnet lèt seg ikkje gjennomføre, sidan alle cøliakarar vert tilrådd å leve glutenfritt. Vi har gjennomgått aktuell litteratur og finn at dei fleste studiane viser ein auka risiko for kreft og død.

Det er naturleg å samanlikne cøliaki med andre kroniske sjukdomar. Dødelegheiten for cøliakarar er samanliknbar med til dømes type 2-diabetes, der standard mortalitetsratio for alle dødsårsaker var 1,42 (26), og for leddgikt 1,27 (27). Men den er vesentleg lågare enn for type 1-diabetes, med standard mortalitetsratio på 4,0 (28). Innan gastroenterologien er vi svært opptekne av dei inflammatoriske tarmsjukdomane Crohns sjukdom og ulcerøs kolitt. Ved Crohns sjukdom er det vist ein signifikant auke, med standard mortalitetsratio på 1,73 (29), altså samanliknbar med nokre av studiane på cøliaki. Ved ulcerøs kolitt kunne ein derimot i ein nyleg publisert prospektiv europeisk multisenterstudie ikkje vise noka auka dødelegheit (30).

I studiane vi fann omtalast ulike slag pasientmateriale. Nokon såg på store grupper der det er lagra serum frå fleire år tilbake (16). Serumet vart analysert og samanlikna med kreft- og dødsregister. Andre såg på cøliakarar følgt opp i allmennpraksis, det vil seie populasjonsbaserte studiar (4, 14). Det finst også fleire sjukehusbaserte materiale både på andre- og tredjelinjenivå (7, 8, 11 – 13, 15, 17, 19-21). Dette gjer ei samanlikning mellom studiane vanskeleg. Nokre av studiane tyder på at problemet med kreft og dødelegheit hjå cøliakarar er mindre i nyare tid enn tidligare.

Det er viktig å avklare om det å følgje glutenfri diett kan minske risikoen for utvikling av malign sjukdom og mortalitet ved cøliaki. Fire av fem studiar tyder på det (7, 12, 17, 18), den siste viste fleire tilfelle av lymfom trass glutenfri kost (22).

Sjølv om vi konkluderer med at det er ein auka kreftfare ved cøliaki, er det ikkje vanleg å tilrå regelmessig overvaking av cøliakipasientar. Aktuelle kreftformer er ofte lokaliserte i tynntarm, som er vanskeleg tilgjengeleg for enkel diagnostikk. Ein kan undersøkje tynntarmen med kapselendoskopi, men kostnadene er store. Sjølv om det ikkje er gjort kostnad-nytte-utrekningar, er det usannsynleg at regelmessig endoskopisk overvaking av cøliakipasientar vil kunne forsvarast. Dette vart også konklusjonen på ein konsensuskonferanse i USA i 2004 (31). Dette er i tråd med tilrådinga til Fagrådet i Norsk Cøliakiforening. Det vert anbefalt klinisk kontroll hjå gastroenterolog tre og 12 månader etter at kostbehandling er starta. Det er diskutert om ein skal ta tynntarmsbiopsiar rutinemessig etter eitt år med glutenfri kost. Fagrådet tilrår dette ved dårleg behandlingsrespons eller usikker diagnostikk. Uansett er ein einig om å tilrå livslang, konsekvent glutenfri kost. Regelmessig oppfølging hjå klinisk ernæringsfysiolog er kan hende den beste metoden for å sikre dette (32, 33). Norsk Cøliakiforening gjer også eit svært viktig arbeid for å hjelpe medlemene sine.

Konklusjon

Det er påvist auka mortalitet og kreftrisiko, særleg for lymfoproliferativ sjukdom, hjå vaksne med cøliaki. Dette gjeld særleg dei fyrste tre åra etter at cøliakidiagnosen er stilt. Ein har stort sett ikkje greidd å vise auka kreftrisiko når diagnosen er stilt i barnealder. Det ser ut som om etterleving av glutenfri diett kan redusere risikoen. Fleire studiar tyder på at personar med langvarig, udiagnostisert og symptomgivande cøliaki er mest utsett.

Takk til Olav Sandstad, Gastromedisinsk avdeling, Ullevål universitetssykehus for råd og gjennomlesing av manus.

Anbefalte artikler