Epitelial-mesenkymal transisjon og prostatakreft

Haakon Skogseth, Helena Bertilsson, Jostein Halgunset Om forfatterne
Artikkel

Prostatakreft er den vanligste kreftformen blant menn i Norge, over 3 600 nye tilfeller i 2005, og representerer en stor medisinsk utfordring (1). Prostatakreft utgjør 11 % av all kreft blant menn i Europa, og 27 % i Norge (2). En stor andel av kreftforandringene i prostatakjertelen vil imidlertid ikke utvikle seg til klinisk erkjennbar sykdom (3). Ut ifra dagens insidensrater (2004) og dødelighetsrater (2003) har man en 12 % livstidsrisiko for å bli diagnostisert for prostatakreft og 1,7 % livstidsrisiko for å dø av denne sykdommen (4). Tumorstadium, svulstens vekstmønster (Gleason-skåre) og serumnivå av prostataspesifikt antigen (PSA) er de mest anvendte prognostiske indikatorene. De mikroskopiske vevsforandringene ved prostatakreft er ofte multifokale og heterogene. Vekstmønsteret i biopsiene vil derfor ha begrenset prognostisk verdi. Hos den enkelte pasient vil sykdomsutviklingen være uforutsigbar, alt fra langsom utvikling til et svært aggressivt klinisk forløp.

Histologisk består prostatakjertelen av kjertelepitel og et stroma bestående av bindevev med myofibroblaster. Epitelet danner et organisert lag, der cellene nærmest lumen er sekretoriske og skiller ut et basisk sekret som er en hovedbestanddel i sædvæsken. Epitelcellene har tydelig polarisering med forankring til basalmembranen via basalflaten, og til andre epitelceller via lateralflaten. Epitelcellenes orientering henger sammen med en asymmetrisk fordeling av ulike festemolekyler (adhesjonsmolekyler). Disse molekylene binder cellene sammen og forankrer dem til den underliggende basalmembranen. Best kjent er såkalte tette celleforbindelser (tight junctions) og desmosomer, men det finnes også en rekke andre typer adhesjonsmolekyler som bidrar til at cellene beholder sin orientering. Festemolekylene holder epitelcellene sammen, og gjør at de er lite bevegelige.

Målsettingen med denne artikkelen er å vise at det finnes likhetstrekk mellom normale prosesser i fosterutviklingen og utviklingen av karsinomer.

Materiale og metode

Artikkelen er basert på litteratursøk i PubMed. Det er ikke gjennomført en fullstendig, systematisk gjennomgang av all tilgjengelig litteratur. Et skjønnsmessig utvalg av artikler ligger til grunn for dette arbeidet. Følgende søkeord ble brukt: «EMT», «EMT AND prostate cancer» og «TWIST». Utvelgelse av artikler er gjort på grunnlag av at studiene er publisert i anerkjente tidsskrifter, og at de ikke er basert på enkeltstående funn. Det er lagt vekt på oversiktsartikler som løfter frem epitelial-mesenkymal transisjon som forklaringsmodell for malign atferd. Erfaringer fra egen forskning farger i noen grad fremstillingen.

Epitelial-mesenkymal transisjon

Et kjennetegn ved karsinomer er at cellene har ervervet en evne til å infiltrere omliggende vev, migrere og danne metastaser på et nytt sted. Mange forskere er i dag opptatt av hva som utløser denne endrede fenotypien hos karsinomceller. Man har funnet at flere av de molekylærbiologiske endringene som disse cellene har gjennomgått, er forbløffende lik de endringene som skjer når mesoderm dannes mellom ektoderm og endoderm under embryogenesen, en prosess som danner den grunnleggende organiseringen av embryo (5). Denne prosessen er karakterisert ved at celler nær midtlinjen i epiblast, det senere ektoderm, får motile egenskaper og vandrer inn mot sentrum i embryoet for å danne mesoderm, som etter hvert gir opphav til mesenkym. Ofte omtales denne fenotypiske endringen som «epitelial-mesenkymal transisjon» (6).

Spesielt kan de molekylærbiologiske endringene under epitelial-mesenkymal transisjon karakteriseres ved at koblingene mellom epitelcellene svekkes slik at cellene mister sin polaritet (ramme 1). Den polariserte fordelingen av cytoskjelett og organeller endres også, samt at cellene erverver seg en migrerende fenotype (7, 8). I prostatakarsinom ses ofte molekylære endringer som innebærer redusert uttrykk av epiteliale markører, til fordel for et sett av mesenkymale karakteristika. For eksempel viser mange karsinomer redusert mengde av celle-til- celle-adhesjonsmolekylet epitelialt cadherin (E-cadherin), mens de heller uttrykker ikke-epitelialt, nevralt cadherin (N-cadherin), som er typisk for celler i stroma (9). På den cytoplasmatiske siden i cellen er E-cadherin forbundet til cytoskjelettet via en gruppe proteiner som kalles cateniner. Man ser ofte at også disse molekylene er nedregulert i prostatakarsinomer.

Vanligvis klassifiseres cateninene i tre grupper: α-, β- og γ-cateniner. Deres hovedfunksjon i cellen er å forankre cadherindimerer til aktinfilamentene i cellens cytoskjelett, men nyere forskning har vist at disse molekylene også deltar i signalprosesser som regulerer cellers vekst og differensiering (10). Spesielt er β-catenins rolle i utviklingen av adenomatøs polypose blitt godt kartlagt. Ved denne tilstanden er β-cateninet vist å påvirke transkripsjonsfaktorer som regulerer celleproliferasjon og differensiering i tarmepitelet (11). Plakoglobin (γ-catenin) er et cytoplasmisk protein som interagerer med desmosomale cadheriner. Dysfunksjonalitet i disse adhesjonskompleksene kan føre til at γ-catenin frigjøres, og kan delta i de samme signalprosessene som β-cateniner gjør, ofte omtalt som Wnt/ β-cateninsignalveien. Likevel synes de to ovennevnte cateninene å delta i disse prosessene på litt forskjellige måter. Det er holdepunkter for at γ-catenin stimulerer Wnt/β-catenin-signalveien indirekte ved å motvirke degradering av β-catenin.

Ramme 1

Karakteristika ved epitelial-mesenkymal transisjon. Markørene som undertrykkes er typiske for epiteliale celler, mens markørene som induseres kjennetegner mesenkymale celler

  • Markører som undertrykkes

    1. E-cadherin

    2. Cytokeratin

    3. γ-catenin

    4. Endringer i β-catenin

  • Markører som induseres

    1. Vimentin

    2. Fibronektin

    3. N-cadherin

    4. Proteaser

Andre endringer som ses under karsinomutviklingen, er at den epiteliale cytoskjelettkomponenten cytokeratin forsvinner til fordel for vimentin, som er en markør for motile celler. Infiltrerende karsinomceller kan dessuten syntetisere fibronektin, noe som ellers er typisk for stromaceller (12). Bortfall av adhesjonsmolekylet c-CAM har vist seg å være en spesifikk markør for overgangen fra høyt til lavt differensiert prostatakarsinom (13).

Faktorer som påvirker epitelial-mesenkymal transisjon

En rekke transkripsjonelle og translasjonelle endringer kan spille viktige roller i den epitelial-mesenkymale transisjonen, men hvilke mekanismer som igangsetter disse endringene er uklart (14). Oppmerksomheten har vært rettet mot flere transkripsjonsfaktorer, spesielt repressorer av E-cadherinekspresjon. Twist er en slik transkripsjonell repressor som er funnet å være mye uttrykt i kreftceller som overuttrykker bl.a epidermal vekstfaktorreseptor (15). Twist er en basisk heliks-løkke-heliks (helix-loop-helix) transkripsjonsfaktor som spiller en viktig rolle i cellulær kommunikasjon og translokasjon under embryonal utvikling. Også andre repressorer av E-cadherinproduksjonen som Slug og Snail kan spille roller i epitelial-mesenkymal transisjon (16). Det har også vært diskutert hvorvidt endringer i epitelcellens polaritet kan påvirkes av kronisk inflammasjon. Særlig er dette satt i sammenheng med høygradige preneoplastiske intraepiteliale forandringer, som oppfattes som histologiske mellomtrinn i utviklingen av prostatakreft.

Ofte ses inflammatoriske områder i tilknytning til slike lesjoner. Det kan derfor tenkes at kjemotaktiske stoffer som cytokiner kan påvirke epitelcellenes orientering og migrasjonsevne. To nylig oppdagede cellepolaritetskomplekser kan gi forskere ny innsikt i hvordan epitelceller opprettholder sin polarisering (17). Det er også holdepunkter for at substanser produsert av stroma kan påvirke epitelet til å endre fenotype i mesenkymal retning. Spesielt har vekstfaktoren TGF-β vist seg å kunne påvirke epitelcellens fenotype (18). Særlig interessant, og av potensielt stor terapeutisk interesse, er nylig publiserte observasjoner som tyder på at epitelial-mesenkymal transisjon også kan reverseres, sannsynligvis ved påvirkning av komponenter i cellenes mikromiljø (19). Disse funnene er på mange måter forenlig med «seed and soil»-hypotesen, først fremsatt av Steven Paget. Pagets modell sammenlikner kreftcellene med frø, og miljøet de vokser i med jordsmonnet. «Frøene» spirer såfremt det er et positivt samvirke mellom kreftcellene og vevet på metastasestedet. Et resultat av slikt samvirke kan også være at epitelceller med mesenkymale egenskaper endrer fenotype tilbake i epitelial retning ved etableringen av metastase. Signaler som påvirker epitelceller til å endre epitelial-mesenkymal transisjonsstatus kan tenkes å være godt egnede angrepspunkter for medikamenter med antiinvasivt potensial.

Anbefalte artikler