Epitelial-mesenkymal transisjon
Et kjennetegn ved karsinomer er at cellene har ervervet en evne til å infiltrere omliggende vev, migrere og danne metastaser på et nytt sted. Mange forskere er i dag opptatt av hva som utløser denne endrede fenotypien hos karsinomceller. Man har funnet at flere av de molekylærbiologiske endringene som disse cellene har gjennomgått, er forbløffende lik de endringene som skjer når mesoderm dannes mellom ektoderm og endoderm under embryogenesen, en prosess som danner den grunnleggende organiseringen av embryo (5). Denne prosessen er karakterisert ved at celler nær midtlinjen i epiblast, det senere ektoderm, får motile egenskaper og vandrer inn mot sentrum i embryoet for å danne mesoderm, som etter hvert gir opphav til mesenkym. Ofte omtales denne fenotypiske endringen som «epitelial-mesenkymal transisjon» (6).
Spesielt kan de molekylærbiologiske endringene under epitelial-mesenkymal transisjon karakteriseres ved at koblingene mellom epitelcellene svekkes slik at cellene mister sin polaritet (ramme 1). Den polariserte fordelingen av cytoskjelett og organeller endres også, samt at cellene erverver seg en migrerende fenotype (7, 8). I prostatakarsinom ses ofte molekylære endringer som innebærer redusert uttrykk av epiteliale markører, til fordel for et sett av mesenkymale karakteristika. For eksempel viser mange karsinomer redusert mengde av celle-til- celle-adhesjonsmolekylet epitelialt cadherin (E-cadherin), mens de heller uttrykker ikke-epitelialt, nevralt cadherin (N-cadherin), som er typisk for celler i stroma (9). På den cytoplasmatiske siden i cellen er E-cadherin forbundet til cytoskjelettet via en gruppe proteiner som kalles cateniner. Man ser ofte at også disse molekylene er nedregulert i prostatakarsinomer.
Vanligvis klassifiseres cateninene i tre grupper: α-, β- og γ-cateniner. Deres hovedfunksjon i cellen er å forankre cadherindimerer til aktinfilamentene i cellens cytoskjelett, men nyere forskning har vist at disse molekylene også deltar i signalprosesser som regulerer cellers vekst og differensiering (10). Spesielt er β-catenins rolle i utviklingen av adenomatøs polypose blitt godt kartlagt. Ved denne tilstanden er β-cateninet vist å påvirke transkripsjonsfaktorer som regulerer celleproliferasjon og differensiering i tarmepitelet (11). Plakoglobin (γ-catenin) er et cytoplasmisk protein som interagerer med desmosomale cadheriner. Dysfunksjonalitet i disse adhesjonskompleksene kan føre til at γ-catenin frigjøres, og kan delta i de samme signalprosessene som β-cateniner gjør, ofte omtalt som Wnt/ β-cateninsignalveien. Likevel synes de to ovennevnte cateninene å delta i disse prosessene på litt forskjellige måter. Det er holdepunkter for at γ-catenin stimulerer Wnt/β-catenin-signalveien indirekte ved å motvirke degradering av β-catenin.
Ramme 1
Karakteristika ved epitelial-mesenkymal transisjon. Markørene som undertrykkes er typiske for epiteliale celler, mens markørene som induseres kjennetegner mesenkymale celler
Andre endringer som ses under karsinomutviklingen, er at den epiteliale cytoskjelettkomponenten cytokeratin forsvinner til fordel for vimentin, som er en markør for motile celler. Infiltrerende karsinomceller kan dessuten syntetisere fibronektin, noe som ellers er typisk for stromaceller (12). Bortfall av adhesjonsmolekylet c-CAM har vist seg å være en spesifikk markør for overgangen fra høyt til lavt differensiert prostatakarsinom (13).