Tarm-hjerne-aksen
Både sult og metthet projiseres ofte til magen, og at gastrointestinaltrakten bidrar til fødeinntaksreguleringen har vært kjent lenge. Hvor omfattende og komplisert dette bidraget er, har man begynt å ane konturene av først i den senere tid. Mage-tarm-kanalen innehar et velutviklet nervenett – det enteriske nervesystem (ENS) – med omtrent like mange nerveceller som ryggmargen (19). Denne «second brain» (20) signaliserer i større grad til hjernen enn omvendt, eksemplifisert ved at hele 80 – 90 % av fibrene i vagusnerven er afferente. Et utall enteroendokrine celler sikrer dessuten at hjernen også informeres om forholdene i tarmen via blodbanen, og utgjør derved en humoral tarm-hjerne-akse.
Allerede i 1912 foreslo Cannon og Washburn at sult skyldes spesielt sterke sammentrekninger av den tomme magesekkens vegg – sultkontraksjoner (21). Cannon hadde merket seg at det rumlet i magen når han var sulten, og satte ned en ballong i ventrikkelen til sin assistent Washburn for å belyse denne sammenhengen nærmere. I mange år var teorien om sultkontraksjonene nærmest enerådende som periferfysiologisk forklaringsmodell for fødeinntaksreguleringen. Med mer moderne metoder har man også funnet en sammenheng mellom sultfølelse og fastemotorikk i tarmkanalen (22), men som hovedforklaring på sult er teorien i dag utdatert. Mennesker som har fått fjernet sin ventrikkel, blir også sultne.
Fylling av magesekken som årsak til metthet er velkjent. Ventrikkelens evne til å signalisere metthet har vært knyttet til fundusdelens akkommodasjonsmekanisme. Når veggen relakseres under oppfylling, vil slimhinnefoldene (rugae gastricae) brette seg ut og blottlegge tidligere skjulte reseptorelementer, som derved blir aktivert (23). Mennesker med svekket ventrikkelakkommodasjon, eksempelvis pasienter med funksjonell dyspepsi, kjennetegnes imidlertid ved nettopp tidlig metthet, stinnhet og oppfylthet ved inntak av mat, ofte ledsaget av en utvidelse av magesekkens antrum (24). Kanskje er det slik at fylling av fundusdelen gir en behagelig metthetsfølelse, mens fylling av antrumdelen gir en ubehagelig metthetsfølelse?
Gastrointestinale metthetshormoner har vært i søkelyset helt siden Smith & Gibbs i 1973 tilla kolecystokinin (CCK) hemmende effekt på fødeinntaket hos rotter (25). Kolecystokinin anses i dag som arketypen for en lang liste av foreslåtte metthetspeptider, inkludert polypeptid YY (PYY), glukagonliknende peptid-1 og -2 (GLP-1 og GLP-2), oxyntomodulin (OXM), gastrisk inhibitorisk peptid (GIP), somatostatin, enterostatin, nevrotensin og bombesinliknende peptider fra tarmen samt pankreatisk polypeptid (PP), amylin og glukagon fra bukspyttkjertelen (26). Metthetspeptidene deltar først og fremst i den kortsiktige reguleringen av fødeinntaket, men enkelte av dem har nok også langsiktige virkninger. Hormonenes rolle i medikamentell behandling av overvekt er under utforskning (27).
Mage-tarm-kanalens hovedoppgave – nedbrytning av mat og absorpsjon av næring – avhenger av at viktige støttefunksjoner, som sekresjon, motilitet og sirkulasjon, koordineres nøyaktig i tid og rom. Det kan synes som om den gastrointestinale reguleringen av fødeinntaket primært er utviklet for å ivareta slike hensyn. Således er det logisk at de fleste signalene fra tarmen har karakter av negative tilbakemeldingssløyfer (gir metthetsfølelse). Ghrelin representerer et interessant unntak («ghre» betyr vekst og «relin» betyr frisettelse): Oppdagelsen av at dette veksthormonstimulerende peptidet fra magesekken gir sultfølelse, har vakt berettiget oppsikt (28). Ghrelin og leptin virker mot hverandre på flere nivåer i signalveiene, og samspillet mellom dem er blitt sammenliknet med dansen tango (29). Ghrelinnivået er lavt ved vanlige fedmetilstander og inverst korrelert med kroppsmasseindeks. Dette mønsteret ses riktignok ikke ved Prader-Willis syndrom – en genetisk betinget tilstand kjennetegnet ved svær appetitt og fedme – der meget høye nivåer av ghrelin er rapportert (30). Blokkering eller stimulering av ghrelinsignalet er interessant for fremtidig farmakoterapi, også for andre sykdommer enn lidelser i kroppsvektreguleringen, som hjertesvikt og osteoporose (31).
Bariatrisk kirurgi (operativ behandling av sykelig overvekt) er nylig omtalt i et temanummer av Tidsskriftet (nr. 1/2007). Inngrepene er basert på innførsel av mekanisk restriksjon og malabsorpsjon, men har etter hvert også vist seg å indusere vesentlige endringer i den gastrointestinale hormonsekresjonen. Eksempelvis fører biliopankreatisk avledning med duodenal omkobling til fall i ghrelinkonsentrasjonen (fordi store deler av ventrikkelen, der ghrelin syntetiseres, skjæres vekk) og økning av nivåene av polypeptid YY og glukagonliknende peptid-1 (fordi malabsorbert føde kommer i kontakt med endokrine celler i distale ileum). Dette kan tenkes å bidra til den gunstige vektreduserende og antidiabetiske effekten ved slike inngrep (32). Det er likevel ikke avklart hvor stabile disse humorale endringene er (33).