Legemidler mot alkoholmisbruk

Ikke-medikamentell behandling

Det er dokumentert at en rekke ikke-medikamentelle tilnærmingsmåter har gunstig effekt ved alle de tre viktigste alkoholrelaterte tilstandene. Effektstørrelsen og varigheten synes imidlertid å variere (3). Kortvarig intervensjon rettet mot risikofylt storkonsum har i mange undersøkelser vist gode resultater. Dette er ofte rådgivning som gis en eller flere ganger med hensyn til alkoholens skadevirkninger, og den kan være ledsaget av forskjellige former for tilbakemeldinger. Det kan gjøres i primærhelsetjenesten med det mål å redusere alkoholinntaket og derved risikoen for en rekke alkoholrelaterte problemer. I en svensk undersøkelse har man kunnet måle en signifikant gunstig effekt i mange år etter kortvarig intervensjon (4).

Det er viktig å være klar over betydningen av alle ikke-medikamentelle tiltak når virkningen av medikamenter i behandlingen skal evalueres, slik det gjøres nedenfor. Ved én alkoholrelatert tilstand, akutt livstruende abstinens (delirium tremens), er imidlertid den medikamentelle behandlingen helt sentral. Dette er en spesialistoppgave som ikke vil bli nærmere gjennomgått her.

Legemidler ved alkoholproblem

Det store flertall av kontrollerte kliniske undersøkelser har vurdert virkningen ved diagnostisert alkoholavhengighet, dvs. den alvorligste alkoholrelaterte tilstanden. Det vanligste opplegget for studiene er at pasientene først blir «tørrlagt», eventuelt reduserer konsumet betydelig, hvoretter de behandles med ikke-medikamentelle metoder og/eller medikamenter. Effektmål som antall alkoholfrie dager, dager før første «sprekk», antall dager med storkonsum, antall alkoholenheter inntatt per dag når det drikkes og totalkonsum over en gitt periode, er de som vanligvis benyttes.

Vår viten om medikamentell behandling er først og fremst knyttet til behandlingen av alkoholavhengige personer. Behandling med legemidler ved lettere former for alkoholproblem er derimot i liten grad studert i kontrollerte undersøkelser. Det er ikke gitt at medikamenter som har vist gunstig effekt med hensyn til redusert konsum hos alkoholavhengige, også vil gjøre dette hos personer der problemene er lettere.

Legemidler ved alkoholavhengighet

Disulfiram (Antabus) er det eldste medikamentet som har vært benyttet på nevnte indikasjon. Det virker gjennom omdanningsprodukter som inaktiverer enzymet aldehyddehydrogenase. Normalt omdannes acetaldehyd, som er dannet fra etanol, til acetat ved hjelp av dette enzymet. Er enzymet inaktivert av disulfiram, vil acetaldehyd hopes opp når alkohol inntas. Acetaldehydkonsentrasjonen i blodet vil øke, noe som bl.a. leder til at mastceller blir aktivert og dermed frigir histamin. Alkohol-antabus-reaksjonen er karakterisert av hjertebank, rødme, blodtrykksfall, kvalme, brekninger og respirasjonsproblemer. I sjeldne tilfeller forekommer mer alvorlige reaksjoner som hjertesvikt, hjerteinfarkt og i verste fall død.

Tanken bak disulfirambehandling er ikke å påvirke sentralnervesystemet direkte farmakologisk, men at frykten for ubehagsreaksjonen skal avholde pasienten fra å innta alkohol.

Det er få gode kontrollerte studier som har evaluert disulfirams kliniske effekt. Én metaanalyse av de foretatte undersøkelsene konkluderte med at det ikke foreligger noen klinisk signifikant virkning (5). Derimot konkluderte Berglund og medarbeidere i en noe mer detaljert analyse at gunstig virkning ble oppnådd så sant disulfiram ble gitt under supervisjon (3). Effekten har først og fremst gitt seg til kjenne som færre drikkedager etter at pasientene hadde «sprukket» og opplevd alkohol-disulfiram-reaksjonen (6).

De disulfirampreparatene som har vært tilgjengelig for implantasjon, har så langt overhodet ikke vist noen farmakologisk eller klinisk effekt i kontrollerte undersøkelser (7).

Acamprosat (Campral) har en noe mer uklar virkningsmekanisme. Nyere undersøkelser har konkludert med at stoffet virker som en funksjonell antagonist for effekter som medieres via en eksitatorisk reseptor i hjernen (NMDA-reseptoren). Ved langvarig gjentatt alkoholkonsum skjer det en økning av glutamatfrigjøringen i de mesolimbiske strukturene i hjernen. Det skjer også en oppregulering av visse NMDA-reseptorer, for en oversikt se Heilig & Egli (8). Denne hyperfunksjonen i de mesolimbiske NMDA-systemer er satt i forbindelse med økt ønske om alkoholinntak i gitte situasjoner (craving). Acamprosat har også vært tillagt visse agonistegenskaper vis-à-vis en sederende reseptor (GABA-reseptoren).

Ved en systematisk gjennomgang av litteraturen og metaanalyse av 15 placebokontrollerte undersøkelser som omfattet ca. 4 000 pasienter, ble det funnet en signifikant effekt med hensyn til alkoholabstinens i behandlingsgruppen (3). En annen metaanalyse publisert i 2004 omfattet et litt større pasientmateriale og viste at 36 % av de behandlede var abstinente etter seks måneders behandling, mot 23 % i placebogruppen (9). I en kontrollert undersøkelse av Mason og medarbeidere som gikk over seks måneder, fant man at 52 % av dagene for placebogruppen var uten alkoholkonsum, mens det samme gjaldt for 58 % og 63 % av dagene i de to acamprosatgruppene (10). Hos personer som var godt motivert for totalavholdenhet, ble forskjellen i positiv favør av acamprosatbehandling større.

To nylig publiserte arbeider har imidlertid sådd tvil om nytten av acamprosat i behandling av alkoholavhengighet. Namkoong og medarbeidere fant ingen positiv effekt av medikamentet hos alkoholavhengige koreanere (11). I en annen undersøkelse fra USA ble det heller ikke påvist noen effekt av acamprosat når legemidlet ble gitt alene eller som tillegg til naltrekson eller atferdsterapi (12). Man har så langt ingen god forklaring på den manglende kliniske responsen i disse to undersøkelsene.

Naltrekson (Revia) er en opiatreseptorantagonist for alle de tre viktigste opiatreseptorene. My-opiatreseptoren (MOR) anses viktigst i forbindelse med utvikling av avhengighet. Alkohol er knyttet til opiatsystemet på minst to forskjellige måter. Ved inntak av alkohol vil det for det første kunne frigjøres enkefaliner. Via my-opiatreseptoren i det mesolimbiske system kan dette lede til dopaminfrigjøring som kan være delvis ansvarlig for det som oppfattes som belønnende og motiverende ved alkoholinntak. For det andre vil det hos personer med utviklet alkoholavhengighet kunne inntre langvarige nevrobiologiske endringer i det mesolimbiske-striokortikale system. Hos alkoholavhengige personer kan f.eks. det å se bilder av alkoholholdige drikkevarer (cues) sette i gang mekanismer som bl.a. frigjør endogene opioider i nervebaner, som igjen kan lede til opplevelse av økt trang til alkoholinntak. Naltrekson skulle således både kunne redusere euforien knyttet til alkoholinntak og dempe den stimulusutløste drikketrangen.

I metaanalysen til Berglund og medarbeidere fant man at opiatantagonister sammen med atferdsterapi eller liknende opplegg ga bedre resultater enn atferdsterapi alene (3). To nyere metaanalyser av et større antall kontrollerte undersøkelser har også konkludert med at naltrekson reduserer risikoen for «sprekk» hos avvente alkoholavhengige (13, 14). Det er videre diskutert om naltrekson kan utøve sin gunstige effekt uavhengig av samtidig atferdsterapi, siden det har vært hevdet at sistnevnte først og fremst virker ved å opprettholde villigheten til å bruke naltrekson (8). Garbutt og medarbeidere har vist gunstig klinisk effekt av et injiserbart naltreksondepotpreparat (15). I en ny undersøkelse fant man god effekt av naltrekson enten gitt alene eller sammen med atferdsterapi (12).

Langtidsbruk av naltrekson har vært knyttet til visse bivirkninger med levertoksisitet som den mest alvorlige. Her er det etter alt å dømme en viss doseavhengighet, slik at risikoen ved aktuelle doser (25 – 100 mg/døgn) neppe er høy. I Norge er alkoholavhengighet så langt ikke godkjent som indikasjon for bruk av naltrekson (Revia).

Acamprosat og naltrekson har forskjellig virkningsmekanisme. På et teoretisk grunnlag kunne derfor en kombinasjonsbehandling av disse stoffene virke som et interessant alternativ. Nyere resultater har likevel ikke gitt støtte for noen gevinst av en slik behandling (12).

Avslutning

Faglitteraturen gir ganske gode holdepunkter for at acamprosat og naltrekson kan være til nytte hos helt eller delvis tørrlagte alkoholavhengige i å hindre «sprekk», dvs. tilbakefall til storkonsum av alkohol. Men det gjelder likevel ikke alle. Om den samme kunnskapen kan brukes som grunnlag for å benytte de samme legemidlene til pasienter med mindre uttalte alkoholproblemer, dvs. de som ikke fyller kravene til en avhengighetsdiagnose, synes mer usikkert. Derimot kan de samme legemidlene antakelig forsøkes som profylakse hos personer der periodisk sterk drikketrang preger konsummønsteret.

Nye medikamenter er under utprøvning i behandlingen av alkoholavhengighet. Blant de mer lovende er ondansetron (serotinreseptor-3-antagonist) og baklofen. Kliniske utprøvninger har gitt positive resultater for begge, men foreløpig er de ikke godkjent for noen alkoholrelatert indikasjon. I tillegg finnes det en hel rekke nye stoff på forskjellige trinn i utprøvningsprosessen. Man begynner å se konturene av et bilde der økt forståelse av det nevrobiologiske grunnlag for storkonsum, alkoholmisbruk og avhengighet kanskje kan bidra til utvikling av nye behandlingstilbud og -strategier for pasienter med alkoholproblem.