D-vitaminets fotobiologi – ny aktualitet

Johan Moan, Alina Carmen Porojnicu Om forfatterne
Artikkel

D-vitaminet finnes i nesten hele plante- og dyreriket. Man vet ikke når det oppstod, men det fantes i tidlige fytoplankton og diatomiske livsformer for mer enn 750 millioner år siden. Det absorberer stråling i samme bølgelengdeområde som proteiner og DNA, og kan ha fungert som en slags solbeskyttelse. I planter lages vitamin D₂ av ergosterol, mens i dyr lages vitamin D₃ når ultrafiolett stråling i bølgelengdeområdet under 300 nm (UV-B) absorberes av 7-dehydrokolesterol i huden. Dyr med pels skiller faktisk ut denne forløperen for kolesterol i svetten. Solstråling omdanner den til vitamin D₃, som dyrene får i seg når de slikker seg. Av dette aner vi hvor viktig D-vitaminet er.

I menneskenes utvikling har D-vitaminet vært av stor betydning. Mange mener, som Loomis, at den hvite huden utviklet seg for at menneskene skulle få nok D-vitamin når de beveget seg fra sin solrike vugge i Afrika nordover til kjøligere strøk med mindre sol (1). Det kan også ha vært en aktør da neanderthalerne for 70 000 – 35 000 år siden måtte vike plassen for våre forfedre Cro Magnon-menneskene. Dette var i en periode med kaldt og dårlig vær mot slutten av siste istid, og neanderthalerne spiste lite fisk med D-vitamin i. Røntgendifraksjonstider av beina deres og studier av tenner og kranium antyder rakitt hos mange (2).

Urbaniseringen og den industrielle revolusjon førte til at rakitt ble et stort helseproblem i årene fra ca. 1600 og ut i det 20. århundret både i Europa og i Nord-Amerika. I enkelte byer (Leiden, Boston) kunne opp mot 85 % av barna ha rakitt, eller «den engelske syke», som ofte var betegnelsen (3). Polakken Sniadecki (4) oppdaget i 1820-årene at sol kunne helbrede rakitt. Men medisinerne hadde, den gangen som nå, problemer med å akseptere biofysiske funn. Verden måtte vente til etter den første verdenskrig, da Huldschinsky viste at strålingen fra en kvikksølvlampe kunne helbrede rakitt (5). Omtrent på samme tid, i 1919, fant Mellanby at rakitt hos hunder kunne helbredes med tran (6). Etter 1920 begynte man å anrike matvarer med vitamin D₂ ved å utsette dem for ultrafiolett stråling (7). Mange underlige forsøk ble gjort: Blant annet ble det funnet at bestråling av rottebur (uten rotter i) hindret rottene fra å få rakitt når de ble oppstallet i dem. Antakelig skyldtes dette at vitamin D₂ ble dannet i matrester eller ekskrementrester i burene, og at rottene fikk vitaminet i seg når de slikket pelsen sin.

Gjennom en fin kombinasjon av grunnforskning, klinisk forskning og folkeopplysning ble rakitt og osteoporose nesten utryddet i løpet av et par årtier. Dessverre ser det ut til at disse beinsykdommene er på fremmarsj igjen (8). Innvandring til Europa og Nord-Amerika av personer med mørk hudtype og Sydens klesvaner kan forklare noe. Men også i enkelte grupper hvite mennesker, særlig blant ungdom og eldre, er det D-vitaminmangel. Skyldes dette kostvaner, eller har advarslene mot overdreven soling nådd feil befolkningsgrupper: engstelige personer i stedet for sol- og solariumdyrkere?

I løpet av de senere årene har D-vitaminet blitt viet oppmerksomhet også av andre grunner: Vi og andre har vist at det antakelig bedrer prognosen av flere kreftformer. Gunstig virkning på en rekke andre sykdommer er også klart dokumentert.

Siden Sniadeckis observasjon av solstrålingens virkning, har vi lært mye om D-vitaminets fotobiofysikk. Dette er hovedtemaet for denne artikkelen, der vi også skal se litt på hvor mye D-vitamin en bestemt sol- eller solariumdose gir. Vi skal sammenlikne disse D-vitaminmengdene med dem oralt inntak gir. Spørsmål som angår hvilke D-vitaminmetabolitter som virker mot rakitt og kreft, og om de samme dosene bør anbefales for alle formål, vil også bli berørt. Virkningsmekanismene vil bli oppsummert på slutten av artikkelen.

Fotosyntesen av D-vitamin i huden

7-dehydrokolesterol (en metabolitt i kolesterolbiosyntesen) lages i betydelige mengder i huden på de fleste virveldyr. Hos mennesket finnes det omtrent 0,1 – 0,2 mg/cm² i dermis, 0,1 – 1 mg/cm² i basallaget og 0,7 – 1,5 mg/cm² i epidermis (9). Ettersom hudtykkelsen avtar med alderen, avtar også mengden 7-dehydrokolesterol, fra 1,7 mg/cm² i 25-årsalderen til ca. 0,3 – 0,8 mg/cm² i 80-årsalderen. Men fotobiosyntesen av D-vitamin avtar ennå raskere enn dette, med omtrent en faktor fire fra 20 – 30-årsalderen til 60 – 80-årsalderen (10). 7-dehydrokolesterol absorberer ultrafiolett stråling og blir til previtamin D₃ (fig 1). På grunn av at strålingen avtar raskt i intensitet nedover i huden, kan bare 2 % omdannes i dermis, mot 20 – 30 % i epidermis. Hudfarge spiller en stor rolle. Svarte afrikanere trenger 6 ganger mer stråling for å produsere en viss mengde D-vitamin enn hvite europeere trenger (11). Solarier, særlig UV-B-solarier, er effektive D-vitaminprodusenter, mens solkremer med høy beskyttelsesfaktor blokkerer produksjonen helt (12).

Hovedkilden til vitamin D er i solbestrålt hud. Utgangsstoffet er 7-dehydrokolesterol som solstrålingen omdanner til vitamin D via previtamin D som vist på figuren. Både previtamin D og vitamin D kan degraderes av solstråling

Aksjonsspekteret for danning av previtamin D₃ er nær likt absorpsjonsspekteret for 7-dehydrokolesterol og har en topp ved ca. 295 nm (13). Previtaminet er selv fotolabilt og danner de inaktive produktene lumisterol og tachysterol under bestråling (fig 1). Bestrålingsbølgelengden bestemmer hvor mye som dannes av de enkelte produktene. Ved 295 nm får man en likevektsblanding med 60 – 70 % previtamin D₃, mens solstråling gir maksimalt 15 – 20 % previtamin D₃, uansett hvor lenge man er i solen (13). Allerede etter 10 – 15 minutters ekvatorsol er maksimalnivået nådd. Deretter dannes bare lumisterol (11). Lumisterol produseres helt til det meste av 7-dehydrokolesterollageret er brukt opp. Sol er altså ikke den beste strålingskilden. Et solarium med spektrum rundt 295 nm ville ha gjort bedre nytte med henblikk på optimal D-vitaminproduksjon.

7-dehydrokolesterol ligger inneklemt mellom polare hoder av langkjedede fettsyrer i alle membraner i huden (14). Først dannes 5,6-cis,cis-isomeren av previtamin D₃. Denne er meget ustabil i løsning og går umiddelbart over i 6-trans,cis-isomeren, som ikke kan danne D-vitamin. Men, takket være den romlige restriksjonen i cellemembranene, er 5,6-cis,cis-isomeren stabil i huden inntil den danner D-vitamin i en termisk reaksjon.

Hastigheten av den termiske reaksjonen som gir D-vitamin, øker raskt med temperaturen. Den er halvferdig etter 2 – 3 dager ved 25 °C og etter ca. 12 timer ved 37 °C (15). Siden reaksjonen foregår nederst i epidermis, nær vaskulaturen, påvirkes den lite av omgivelsestemperaturen. Men for vekselvarme dyr går det sakte når det er kaldt! D-vitaminet er også fotolabilt. Mens det er i huden brytes det ned av stråling i samme bølgelengdeområde som aksjonsspektret for danning av previtamin D₃. Da dannes produktene 5,6-trans-vitamin D₃ og suprasterol I og II, som antas å være virksomme i psoriasisbehandling.

Loomis (1) foreslo at det høye melanininnholdet i epidermis hos afrikanerne fungerte som en beskyttelse mot D-vitaminforgiftning som kunne følge av sterk sol. Men ingen har sett noen slik «solforgiftning» og det er rimelig å tro at fotolabiliteten av previtamin D₃ og vitamin D₃ forhindrer det (16). D-vitaminet fraktes i sikkerhet inn i mørket i kroppen bundet til et protein i blodet (D-bindende protein, et gruppespesifikt alfaglobulin) og går til leveren (15). Jo nærmere kapillærene D-vitaminet dannes, desto raskere kommer det i sikkerhet.

D-vitaminets biokjemi

I leveren hydrolyseres D-vitaminet til kalsidiol (fig 2). Normalt er det 30 – 100 nmol/l kalsidiol i serum. Denne metabolitten regnes som en pålitelig indikator på D-vitaminstatus, og måles i de fleste undersøkelser. Den går videre med blodet til nyrene, der den ved hjelp av et cytokrom P-450-enzym får ennå en hydroksylgruppe og blir til kalsitriol. Det kan dannes to isomere former av det i leveren: 24,25-dihydroksyvitamin D₃ og 1,25-dihydroksyvitamin D₃. Ved lave D-vitaminnivåer produseres bare det sistnevnte, som hittil er regnet som det aktive hormonet både ved beinmetabolisme og andre funksjoner. Ved tilfredsstillende D-vitaminnivåer stimulerer 1,25-isomeren produksjon av 24,25-isomeren. Det er uenighet om den biologiske virkningen av denne (17).

Vitamin D blir hydroksylert i leveren til kalsidiol og i nyrene videre til kalsitriol og 24,25 dihydroksyvitamin D

En rekke organer og celletyper har reseptorer for kalsidiol og kan produsere kalsitriol (18). Nyrene regnes imidlertid som viktigst. Aktiviteten til hydroksylasen som produserer kalsitriol, stimuleres positivt av hydrogen-, fosfat- og kalsiumioner samt av parathyreoidahormon, østrogen, prolaktin, insulin, kalsitonin, veksthormon og glukokortikoider, og negativt av kalsitriol selv. Kalsium og kalsitriol har negative reguleringsfunksjoner på parathyreoidahormonet. Både kalsidiol og kalsitriol påvirker en rekke celletyper (3).

D-vitaminets virkning på celledifferensiering og tumorprogrediering er grundig dokumentert (17, 19). Hittil har kasidiol blitt regnet som lite viktig i forhold til kalsitriol, «det aktive hormonet». Nyere forskning viser at dette kan være galt, eller i alle fall ikke generelt gyldig. Våre egne funn viser at progresjon av en rekke tumortyper er best når kalsidiolnivået er høyt (20 – 22). Det er funnet at den molare effektiviteten av kalsitriol i noen tilfeller er 125 – 400 ganger større enn effektiviteten av kalsidiol (23), og ikke alltid 2 000 ganger høyere som før trodd (24). Med et molart forhold på 500 – 1 000 mellom kalsidiol og kalsitriol i serum (18) ville kalsidiol bidra med 15 – 30 % av den biologiske virkningen om effektivitetsforholdet var 2 000, og hele 70 – 90 % ved et effektivitetsforhold på 125 – 400. I tråd med dette har man nylig funnet en klar korrelasjon mellom kalsidiolkonsentrasjonen i serum hos mennesker og kalsiumopptaket, men ingen slik korrelasjon mellom kalsitriolkonsentrasjonen og kalsiumopptaket (25 – 28). Endelig er det funnet at hyppigheten av en rekke D-vitaminrelaterte sykdommer varierer med årstiden, og variasjonen er invers av den kalsidiolvariasjonen vi og andre har funnet (våre upubliserte data, 29 – 32). På grunn av den strenge reguleringsmekanismen i kroppen varierer ikke kalsitriolnivået med årstiden.

Hva er optimal D-vitaminstatus?

Alder, kjønn og fysiologiske forhold, som graviditet, amming, overvekt og abnormaliteter i kalsiummetabolismen, avgjør hva som er optimal D-vitaminstatus hos den enkelte. Videre er det rimelig å tro at denne vil være forskjellig om man betrakter kalsiummetabolisme eller en av de sykdommene der vi vet D-vitaminet er involvert (kreft, multippel sklerose, leddgikt, diabetes, hjerte- og karsykdommer m.fl.).

I nesten all tilgjengelig litteratur angis kalsidiolnivåer i serum, mens det er fokusert på kalsitriolets betydning for rakitt, osteoporose og generell kalsiummetabolisme. De fleste forskere mener et kalsidiolnivå på 70 – 80 nmol/l vil kunne forebygge beinskjørhet (33). I en stor oversiktsartikkel angir Zittermann (18) (tab 1) relevante kalsidiolnivåer, med referanse til beinsykdommer og myopati.

Tabell 1  Kalsidiolnivåer relatert til helsestatus

Kalsidiolkonsentrasjon i serum (nmol/l)

Status

Under 12,5

Alvorlig mangel

12,5 – 50

Utilstrekkelig

50 – 100

Lavere enn ønskelig

100 – 250

Optimalt område

Over 250

Toksiske virkninger, hyperkalsimi

Dersom disse verdiene er riktige, har vi D-vitaminmangel i store befolkningsgrupper i Vesten. Dette er åpenbart hvis man ser på verdiene vist på figur 3, alle fra vestlige land (29 – 32, 34 – 38). Særlig er vinterverdiene lave. Hos eldre mennesker i flere land er skremme lave nivåer målt, ca. 18 nmol/l i Sveits og under 10 nmol/l i Frankrike. For barn i Brasil (8° S) er sommer- og vinterverdiene like, rundt 105 nmol/l. Hos slørbærende kvinner i solrike Tyrkia finner man også under 10 nmol/l (18). I Norge ligger gjennomsnittsverdiene rundt 50 nmol/l. Det synes å være en nord-sør-gradient av kalsidiolverdiene hos friske personer. Verdiene ved 50 – 70° N ligger rundt 40 – 50 nmol/l, mens sør for 30° N ligger de over 70 nmol/l (A. Zittermann, personlig meddelelse). Andre primater synes å ha høyere verdier enn mennesker. Eksempelvis er det over 450 nmol/l kalsidiol i serum hos rhesusaper (39).

Sommer- (s) og vinterverdier (d) av kalsidiol ved forskjellige breddegrader

Vi vet lite om hvilke kalsidiolnivåer som virker positivt ved kreft. Siden gjennomsnittsverdiene er rundt 50 nmol/l om vinteren og 70 nmol/l om sommeren, og siden dette gir utslag i kreftprognose, kan vi anta at optimale verdier ligger over 50 nmol/l, i samsvar med tabell 1.

Tilførsel av D-vitamin fra sol og kost

På våre breddegrader gir sol nesten ikke UVB-stråling om vinteren. Det produseres neglisjerbare mengder D-vitamin i månedene fra november til tidlig i april (16). En rekke kalsidiolundersøkelser er gjort i forskjellige land, og 30 – 200 % høyere sommerverdier enn vinterverdier er funnet (fig 3). Vi finner nå omtrent det samme som ble funnet i en tidlig publikasjon fra Tromsø (32). Fotosyntesen gir rundt 30 % høyere D-vitaminproduksjon i Sør-Norge enn i Nord-Norge (21). Inntaket av D-vitamin er omtrent 20 % større i nordre handelsdistrikt enn i de andre (40). D–vitamininntaket kompenserer altså for manglende sol i nord (21). Betraktninger som dette kan være nyttige når sol skal sammenliknes med kost. Mer spesifikke undersøkelser er imidlertid utført.

For å se hvor stor økning i kalsidiolnivået et gitt inntak gir, kan vitamin D₂ nyttes, siden det normale nivået av D₂-kalsidiol er nær null. Et daglig tilskudd på 1,3 – 1,4 µg D₂ per kg kroppsvekt (barn, 22 kg) gav et D₂-kalsidiolnivå på 71 nmol/l om vinteren (når D₃-kalsidiolnivået var 25 nmol/l) og 43 nmol/l om sommeren når D₃-kalsidiolnivået var 62,5 nmol/l (41). Altså er det i denne undersøkelsen ikke linearitet; jo høyere det opprinnelige kalsidiolnivået er, desto mindre tilskudd får man av å spise en gitt mengde D-vitamin. Vi bør ta med i betraktningen at vitamin D₃ synes å være 70 % mer effektiv enn vitamin D₂ (41). Det er samsvar mellom denne undersøkelsen og en annen (42). Ett µg D₃ per dag i ca. to måneder gav en kalsidioløkning på 0,7 nmol/l, og økningen var her lineær. Daglige kosttilskudd på 25, 125 og 250 µg vitamin D₃ gav kalsidioløkninger (over startverdien på ca. 70 nmol/l) på henholdsvis 18, 82 og 135 nmol/l hos friske menn. For å opprettholde sommerverdiene gjennom vinteren trengte man et kosttilskudd på 13,5 mg per dag. I andre undersøkelser finner man liknende resultater (43). For personer med D-vitaminmangel (kalsidiolnivå rundt 20 nmol/l) gir et daglig tilskudd på 10 µg en større kalsidioløkning, opp mot 40 nmol/l i løpet av tre måneder (44). Et tilsvarende D-vitamintilskudd til unge, friske menn gav en kalsidioløkning på bare 11 nmol/l (45). I denne undersøkelsen fant man en lineær kalsidioløkning helt opp til et daglig tilskudd på 1 250 µg D-vitamin. Etter åtte uker gav dette tilskuddet, tilsvarende 600 g tran, 643 nmol/l kalsidiol i serum. D-vitamin lagres i fettvev, og overvektige personer trenger et høyere inntak enn andre for å oppnå et forsvarlig kalsidiolnivå. Overvektige har ofte D-vitaminmangel (46).

Hvor lenge man trenger å være i solen for å få nok D-vitamin, avhenger av en rekke faktorer: hudtype, eksponert kroppsflate, tid på dagen og året og skylag. Ozonlaget kan variere, men slike variasjoner påvirker UV-strålingen mye mindre enn skylaget. Snødekke, derimot, er viktig, siden snø nesten fordobler UV-intensiteten. For å forenkle alt dette kan vi angi soldoser i minimum erytemdoser. Disse avhenger av hudtypen. Minimum erytemdose i middagssol, midtsommers i Norge strekker seg fra få minutter for hudtype I til flere timer for hudtype VI. Alle bør vite omtrent hvor mye de tåler, kjenne sin egen minimum erytemdose. Denne er viktig også når det gjelder solarier. En bør merke seg at det er den samme delen av solspekteret som gir solbrenthet, hudkreft, pigmentering og D-vitamin. Suberytemale doser gir rikelig med D-vitamin dersom store kroppsarealer eksponeres. Eldre personer, eksponert på hender og ansikt, fikk etter daglige UV-doser tilsvarende 15 minutter middags sommersol (47). Videre eksponering i sju måneder til dobbelt så store daglige doser gav et kalsidiolnivå på 36 nmol/l. Den totale soldosen dette tilsvarer, er mindre enn den en person med innendørs yrke får i løpet av et år i England (48).

En liknende undersøkelse utført i Nederland (44), også blant eldre personer, viste i løpet av tre måneder en kalsidioløkning fra 18 til 60 nmol/l. Her var eksponeringsarealet større (30 x 30 cm på ryggen) men ukedosen var mindre enn i den engelske undersøkelsen (ca. 1 time middagssol mot 2,5 timer middagssol). Den nederlandske undersøkelsen viste at 1,5 minimum erytemdose per uke gitt til 1 000 cm² gav like mye kalsidiol som et daglig kostinntak på 10 µg per dag, eller omtrent 5 g tran. Tre minimum erytemdoser (en times middagssol per uke) gitt som helkroppsbestråling over åtte uker til psoriasispasienter gav en kalsidioløkning fra ca. 50 til ca. 200 nmol/l (49). 0,7 minimum erytemdose gitt til hele kroppen tre ganger per uke (ukedose tilsvarende i underkant av en time) i seks uker, økte kalsidiolnivået fra 55 til 150 nmol/l (14). Tre minimum erytemdoser gitt som engangsbestråling til hele kroppen gav etter en uke ca. 25 nmol/l kalsidiol. En minimum erytemdose gitt som engangsbestråling til hele kroppen tilsvarte et kostinntak på omtrent 400 µg vitamin D₂ (50). Regner vi litt på disse dataene, finner vi at en times middagssol midtsommers gitt til hele kroppen og fordelt over en uke, gir et kalsidiolnivå mellom 70 og 150 nmol/l over nivået i skyggen. Dette tilsvarer et daglig kosttilskudd på 100 – 200 µg per dag, altså hele 50 – 100 g tran! Eldre, mørkhudede og overvektige personer får en mindre kalsidioløkning enn andre av en gitt tid i sol eller solarium.

Solarier

Solarier er meget effektive D-vitaminprodusenter. Forskjellige bølgelengder virker med forskjellig effektivitet. Det går fint an, som nevnt ovenfor, å lage et solarium med et  som gir en mye mer effektiv produksjon av D-vitamin fra 7-dehydrokolesterol enn solen gir. UV-A-solarier kan gi en viss brunhet, men er trolig lite effektive D-vitaminprodusenter (51). Siden UV-A kan være knyttet til melanominduksjon, burde antakelig UV-B-solarier foretrekkes. Nylig fant vi at UV-B-behandling for psoriasis, så vel som bruk av ordinære solarier med doser godt under erytemgrensen gav betydelig økning av kalsidiolnivået (upubliserte data).

Solkremer

De fleste solkremer absorberer eller tilbakesprer UV-B, og det er vist at de så godt som eliminerer D-vitaminproduksjonen under soleksponering (12).

Sol, D-vitamin og kreft

Det finnes en rekke holdepunkter fra celleeksperimenter, dyreforsøk og epidemiologi som viser at D-vitamin beskytter mot, eller i alle fall forbedrer prognosen av, en rekke kreftformer. Eksempelvis er det nord-sør-gradienter av både insidens og dødsrate ved prostata-, bryst- og colonkreft (52 – 56). Det er en sammenheng mellom risiko for prostatakreft og liten soleksponering tidligere i livet (57). Personer som er blitt solbrente som barn, har mindre risiko for å få både Hodgkins og non-Hodgkins lymfom (58). Til og med prognosen av kutant, malignt melanom er best for personer som har en solbrenthetshistorie bak seg eller som har klare solskader i huden rundt melanomene (59). Dette står i sterk kontrast til induksjon av melanomer, siden solbrenthet i barndommen ser ut til å være en risikofaktor for melanom.

Vi har funnet at det er en klar årstidsvariasjon i prognosen av de nevnte kreftformene (20 – 22). Treårsoverlevelsen er 15 – 30 % bedre for sommer/høst-diagnoser enn for vinter/vår-diagnoser. Dette er i samsvar med de solgenererte D-vitaminnivåene. Bruk av UV-B-solarier har sannsynligvis en liknende beskyttende virkning. D-vitaminets celledifferensierende effekt kan være den viktigste virkningsmekanismen.

Andre sykdommer

Rakitt og beinskjørhet er klart knyttet til D-vitaminmangel. Det ser ut til at beinskjørhet og muskelsvinn er på fremmarsj i flere befolkningsgrupper (eldre, innvandrere). En rekke nyere undersøkelser viser med betydelig tyngde at solstråling, sannsynligvis via D-vitaminsyntese i hud, har følgende positive helsevirkninger:

  1. Reduksjon av høyt blodtrykk og insidens av hjerte- og karsykdommer (51, 60)

  2. Forbedring av symptomene ved multippel sklerose (61, 62)

  3. Reduksjon av insidensen av diabetes (63)

  4. Forbedring av symptomene ved leddgikt (64)

Flere av disse sykdommene er av autoimmun karakter, og man regner med at sol virker via D-vitaminets kjente immunregulerende effekter (65).

Konklusjon

Solstråling er vår viktigste D-vitaminkilde, også ved nordlige breddegrader som her i Norge. En tilstrekkelig D-vitamintilførsel er gunstig både for lav forekomst, god prognose og reduserte symptomer av en rekke sykdommer, deriblant kreft. Optimale D-vitamindoser gjennom mat og sol er trolig mye høyere enn hittil antatt. En spiseskje tran per dag eller noen minutters sol til ansikt og hender er for lite. Vår restriktive holdning til sol og solarier bør revurderes.

Anbefalte artikler