Diskusjon
Malign hypertermi er et alvorlig hypermetabolsk syndrom grunnet patologisk muskelkontraktilitet. Muskelcellenes kontraksjon og relaksasjon styres av konsentrasjonen av kalsiumioner i cytoplasma. Utstrømning av kalsiumioner fra sarkoplasmatisk retikulum til myoplasma gir kontraksjon, tilbakestrømning av ioner gir relaksasjon. Reguleringen av kalsiumkonsentrasjonen styres av ryanodinreseptor 1 (RYR1) i sarkoplasmatisk retikulum og dihydropyridinreseptorkomplekset i muskelcellemembranen (fig 1). Mekanismen bak malign hypertermi synes å være endringer i disse reseptorene. Hos malign hypertermi-følsomme individer kan RYR1 være forlenget åpen. Dette gir en ukontrollert utstrømming av kalsiumioner til cellenes cytoplasma – og dermed en forlenget kontraksjon av den tverrstripede skjelettmuskulatur (10).
Kalsiumpumpene vil i sitt forsøk på å skape relaksasjon forbruke store mengder adenosintrifosfat (ATP). Forbruk av ATP i kalsiumpumpen fører til en hypermetabol tilstand. Cellene tømmes for energi og forbruker store mengder oksygen. CO₂, laktat og varme dannes i store mengder – muskelcellene antar en anaerob tilstand og går til slutt til grunne. Ved muskelcellenekrosen frigjøres store mengder kalium og myoglobin. Dette kan føre til arytmier og nyresvikt. Det bør bemerkes at hjertemuskulatur ikke påvirkes direkte ved malign hypertermi, da hjertemuskulaturens kalsiumionekanal består av RYR2-reseptorer og ikke RYR1 som i skjelettmuskulatur.
Dantrolen er den eneste spesifikke farmakologiske behandlingen for malign hypertermi og er meget effektivt. Kalsiumutslipp fra sarkoplasmatisk retikulum i skjelettmuskulatur blokkeres og derved relakserer muskulaturen. Bindingsstedet for dantrolen er foreløpig ukjent. Dantrolen gis initialt som intravenøs bolusdose, 2,5 mg/kg. Dosen skal gjentas hvert femte minutt inntil symptomene forsvinner. Deretter skal pasienten behandles minst 24 timer med dantroleninfusjon, 10 mg/kg/døgn (11). Dette døgnet bør pasienten holdes på intensivavdeling, i tilfelle tilbakevendende symptomer skulle oppstå. Hos de fleste pasienter gir denne behandlingen, sammen med symptomatisk behandling, et tilfredsstillende resultat. Adekvate mengder dantrolen til å behandle en voksen pasient (10 mg/kg) må være tilgjengelig ved enhver institusjon som utfører anestesi (11).
Kombinasjonen av bedre kunnskap om malign hypertermi, moderne anestesibehandling og bruk av dantrolen samt redusert bruk av de stoffene som kan utløse tilstanden, har redusert antallet pasienter med fullt utviklet malign hypertermi. Alle pasienter med mistenkt malign hypertermi skal imidlertid utredes med in vitro kontrakturtest (IVCT) (12). Testen måler kontraktur av muskulatur eksponert for koffein og halotan. Undersøkelsen gjøres på muskelbiopsimateriale fra lårmuskulatur, utført i generell anestesi eller under femoral nerveblokkade. Testen må utføres innen fem timer etter at biopsien er hentet ut. Lokalanestesi er kontraindisert, da det kan ødelegge det levende muskelvevet som er nødvendig for testen. Barn under fem år bør ikke testes med in vitro kontrakturtest på grunn av mengden muskelvev som behøves. I Norge utføres denne testen ved Anestesiavdelingen, Ullevål universitetssykehus.
Molekylærgenetiske studier har identifisert over 40 mutasjoner i RYR1-genet. Mange av dem er også assosiert med central core disease (13). Mutasjoner i andre gener kan imidlertid også disponere for malign hypertermi. I dihydropyridinreseptoren er det identifisert mutasjoner i familier med tilstanden, og det er sannsynligvis flere uidentifiserte gener (14). Dersom man gjennomfører genetiske studier uten å identifisere en mutasjon, betyr det derfor ikke at man kan utelukke malign hypertermi-følsomhet. Identifiserer man derimot en mutasjon i et individ, kan man undersøke andre familiemedlemmer for denne mutasjonen og slik unngå en invasiv og kostbar utredning med in vitro kontrakturtest (15). Genetisk utredning av asymptomatiske individer må utføres i henhold til de spesielle reglene i bioteknologiloven (16).
Mutasjonen som er identifisert i den presenterte familien er ikke tidligere beskrevet, men er av flere grunner sannsynlig årsak til malign hypertermi-følsomhet og central core disease. Treonin i posisjon 4853 i RYR1-proteinet er bevart hos alle kjente vertebrater. Aminosyreendringen er lokalisert i transmembrandelen av ionekanalen, og mutasjonen innebærer en forandring fra en hydrofil til en hydrofob aminosyre. Dette vil sannsynligvis forårsake funksjonsendringer av proteinet. Endelig er andre mutasjoner i denne delen av proteinet tidligere funnet assosiert med begge sykdommene (17).
Malign hypertermi-følsomhet er av interesse også for andre leger enn anestesiologer. Hos enkelte pasienter med heteslag, uttalt rabdomyolyse utløst av ulike årsaker og i noen familier med krybbedød er det påvist positiv kontrakturtest (1). Malignt nevroleptikasyndrom er en sjelden bivirkning ved bruk av antipsykotiske legemidler. Syndromet har klinisk svært mange likhetstrekk med malign hypertermi og kan behandles med dantrolen. Det er gjort få genetiske studier av malignt nevroleptikasyndrom, men patologisk kontrakturtest er påvist hos enkelte individer (18). Dette tyder på at flere forhold kan utløse ulike, men liknende, kliniske sykdomsbilder. Hvorvidt disse individene også deler den samme genetiske disposisjonen er foreløpig uklart og kan bare besvares ved genetiske studier av disse pasientene.
Et annet klinisk sykdomsbilde som har klare likhetstrekk med malign hypertermi er ecstasyutløst hypertermi. Ecstasy (3,4-metylendioksymetamfetamin, MDMA) kan forårsake et akutt sykdomsbilde karakterisert av muskelrigiditet, metabolsk acidose og hypertermi. Letal utgang av slik intoksikasjon er beskrevet, også fra Skandinavia (19). Dantrolen er forsøkt i behandlingen av ecstasyassosiert hypertermi, og ecstasy kan utløse malign hypertermi hos disponerte svin (20). Dette tyder på en mulig sammenheng mellom de to tilstandene, og det er foreslått å utrede pasienter med ecstasyutløst hypertermi med kontrakturtest. Flere studier er imidlertid nødvendige for å avklare disse forholdene.
Malign hypertermi er en svært alvorlig komplikasjon til anestesi. Ved mistanke om tilstanden skal pasienten henvises til utredning. I tilfeller der diagnosen bekreftes, vil utredning av familiemedlemmer være aktuelt. Sammen med god kunnskap og korrekt behandling kan dette redusere antallet dødsfall av denne fryktede tilstanden.