Vurdering av ALLHAT-studien
Både før og etter at ALLHAT-resultatene ble kjent, har undertegnede argumentert for at tiazider bør være førstevalg i blodtrykksbehandlingen (5). Kritikerne er stort sett personer som har gått inn for kalsiumblokkere, ACE-hemmere og alfablokkere som førstehåndsmedikamenter (6). Dette er en mulig interessekonflikt som kan påvirke synspunktene til debattantene, på samme måte som sterke bindinger til legemiddelindustrien kan det.
Dersom vanlige kvalitetskriterier for randomiserte kontrollerte undersøkelser legges til grunn, kommer ALLHAT-studien særdeles godt ut. Randomiseringsprosedyren var tilnærmet vanntett (med liten fare for manipulering), verken pasienter eller leger ble informert om hvilket legemiddel som ble gitt (dobbeltblinding), og det samme gjaldt legene som vurderte hvordan det hadde gått med pasientene (endepunktsevaluering). I den forstand er ALLHAT-studien et svært godt eksempel på hvordan en slik studie bør gjennomføres. Likevel kan det naturligvis settes spørsmålstegn ved enkelte sider av den. Kritikerne betviler at tiazidliknende diuretikum kom best ut som det beste medikamentet, og har fremmet en rekke alternative forklaringer på hvorfor resultatene ble som de ble. Lesernes oppgave blir å vurdere om hypotesene deres virker rimelige, eller ei.
Noen av deltakerne i ALLHAT-studien ble ikke fulgt gjennom hele undersøkelsesperioden. Det er derfor hevdet at dette bør svekke tilliten til resultatene. Forsvarerne av studien har påpekt at pasientene er fulgt gjennom 99 % av alle mulige personår, og at uansett hvordan det gikk med den resterende prosenten, ville resultatene blitt de samme (sensitivitetsanalyse) (7).
ALLHAT-studien er også blitt kritisert for at bare 10 % av endepunktene ble evaluert av en uavhengig komité. I mange andre studier har man oppnevnt en egen gruppe for å vurdere dokumentasjonen bak hver eneste diagnose av hjerteinfarkt, slag, hjertesvikt osv. I ALLHAT-studien valgte man i hovedsak å basere seg på diagnoser som ble stilt av behandlende lege, ikke minst fordi det ville vært svært ressurskrevende å dobbeltsjekke alle diagnoser i en studie av denne størrelsen. Legene som deltok i studien ble gitt klare kriterier for diagnosene som skulle rapporteres, og de visste ikke hvilke medikamenter pasientene deres fikk. Det er antakelig viktig at en ekstern komité gjennomgår alle diagnoser når pasienter og/eller leger ikke er blindet for medikamentene som blir gitt, men er det rimelig å hevde det samme når alle er blindet – slik som i ALLHAT-studien?
En del kritikere har påpekt at kalsiumkanalblokkere ofte gir et ufarlig ankelødem, og at dette kan ha blitt feilklassifisert som hjertesvikt av legene som var med i ALLHAT-studien. Følgende momenter taler imot at dette var et problem (8): For å stille diagnosen hjertesvikt skulle pasientene fremvise klare symptomer eller tegn på venstre eller høyre ventrikkelsvikt som ikke kunne tilskrives andre årsaker. Legene innrapporterte diagnosene ved å fylle ut et endepunktsskjema hvor det ble krysset av for oppfylte diagnosekriterier. For hjertesvikt innebar det at minst ett av fire symptomer (anfallsvis nattdyspné, hviledyspné, NYHA-funksjonsklasse III eller ortopné) og minst ett av sju tegn måtte være til stede (knatrelyder, ankelødem grad 2 eller høyere, takykardi i hvile osv.). Hjertesviktdiagnosen ble i 81 % av tilfellene stilt i forbindelse med sykehusinnleggelse eller dødsfall, og det var like store forskjeller mellom medikamentgruppene dersom man kun inkluderte disse hjertesvikttilfellene – som neppe var forårsaket av ufarlige ødemer utløst av kalsiumblokkerbehandling. Dødeligheten var dessuten høy blant pasienter med hjertesviktdiagnose (20 % over to år).
Mange av deltakerne var under behandling med blodtrykksmedisiner da de ble med i ALLHAT-studien. Det optimale ville vært å bare la personer med ubehandlet hypertensjon delta, men da ville det blitt praktisk talt umulig å rekruttere det nødvendige antall pasienter innen rimelig tid. Pasientene seponerte gammel medisin dagen før de startet med studiemedikasjonen. Kritikere mener at dette «kan ha maskert latent hjertesvikt» hos de av deltakerne som brukte et diuretikum for sin hypertensjon (2). Én måte å vurdere den hypotesen på, er å ta deltakerne som brukte blodtrykksmedisin ved studiestart, ut av analysen og se om det endrer resultatene. I ALLHAT-studien fant man en 38 % høyere forekomst av hjertesvikt i kalsiumblokkergruppen sammenliknet med dem som fikk tiazidliknende diuretikum. Etter eksklusjon av alle deltakerne som hadde brukt blodtrykksmedisiner tidligere, var forskjellen praktisk talt den samme: 35 % flere hjertesvikttilfeller blant pasientene som fikk kalsiumblokker (Curt D. Furberg, personlig meddelelse).
Det er også hevdet at «mange av dem som ble randomisert til regimene uten diuretika …. ville få problemer med væskeretensjon og hjertsvikt» (2). Det vises også til at det kun tok noen uker før man kunne se en økt forekomst av hjertesvikt blant pasienter som ikke var i tiazidgruppen. En rekke mothypoteser har vært foreslått som forklaringer til denne observasjonen – for eksempel at en del pasienter seponerte kalsiumblokker 6 – 12 måneder etter studiestart og dermed reduserte risikoen for å utvikle hjertesvikt. Eller at mange pasienter etter et halvt års tid begynte med tilleggsmedisin, ofte betablokker, som beskytter mot hjertesvikt.
I ALLHAT-studien var det lagt opp til at deltakerne ikke skulle kombinere preparater fra de konkurrerende legemiddelklassene for å unngå at eventuelle effektforskjeller ble vannet ut. Det ville blitt vanskelig å vise at tiazider er bedre eller dårligere enn andre medikamenter dersom praktisk talt alle pasientene brukte et tiazid. Kritikere mener at dette gjør at funnene fra ALLHAT er «lite egnet for norske forhold» (2). Det er åpenbart riktig at kombinasjonene som ble benyttet i ALLHAT-studien er noe annerledes enn det som er vanlig – av nevnte grunner. Men svekker det studiens relevans? Påstanden om at tiazider for all del må unngås som førstemedikament, men samtidig er «utmerket tilleggsmedikasjon», virker litt inkonsistent.
Det er også påpekt at «i ALLHAT-studien var systolisk blodtrykk 1 – 3 mm Hg lavere i diuretikagruppen enn i de andre behandlingsgruppene» (2), og at dette burde vært korrigert for ved hjelp av statistiske metoder. Med andre ord: Fordi tiazidliknende medisin var mest effektiv til å senke blodtrykket, og fordi det i seg selv kan være medvirkende til at det gikk bedre med pasientene, må vi justere for det. Dette er et høyst diskutabelt resonnement. Det kan like gjerne hevdes at tiazider bør foretrekkes nettopp fordi de senker blodtrykket mer effektivt enn andre legemidler (9). Det hører med å nevne at det diastoliske trykket i diuretikagruppen var likt eller høyere enn i de andre behandlingsgruppene, og at den observerte forskjellen i blodtrykksnivå ikke kan forklare forskjellene i forekomst av hjertesvikt, som er det viktigste funnet i ALLHAT-studien.
Enkelte har gjort et nummer av at hjertesvikt ikke var et såkalt primært endepunkt, og har hevdet at ALLHAT-forfatterne fravek sin egen studieprotokoll da de vektla et sekundært endepunkt i sine konklusjoner. Dette er feil. I tillegg til blodtrykksstudien bestod ALLHAT-studien også av en ublindet undersøkelse av kolesterolsenkende medisin, og det var sekundære endepunkter fra denne delen av studien som ikke skulle tillegges vekt (10).