Aktivering av T-celler ved multippel sklerose

Doktoravhandlinger
    ()

    sporsmal_grey_rgb
    Artikkel

    Multippel sklerose er sannsynligvis mediert av aktiverte T-hjelpeceller som krysser blod-hjerne-barrieren og forårsaker betennelse i sentralnervesystemet. Det er imidlertid ikke kjent hvilke antigener som aktiverer T-hjelpecellene. En fremherskende teori har vært at mikroorganismer aktiverer T-hjelpeceller som gjenkjenner proteiner i nervecellenes myelinskjede.

    Avhandlingen bygger i hovedsak på analyse av spesifisiteten til T-hjelpeceller i spinalvæske, ettersom disse sannsynligvis er mer relevante enn T-celler fra blod. Den første delen av avhandlingen består av studier av T-cellerespons mot Epstein-Barr-virus (EBV). Serologiske studier har vist at nesten alle pasienter med multippel sklerose har vært smittet med EBV, men lite er kjent vedrørende cellulær immunrespons mot EBV ved denne sykdommen. Avhandlingen viser at pasientene har T-hjelpeceller i spinalvæsken som gjenkjenner autologe B-celler infisert med EBV. Hos en enkelt pasient ble det påvist at enkelte T-hjelpeceller fra spinalvæsken var i stand til å gjenkjenne både et peptid fra EBV og et peptid fra myelinbasisk protein.

    Avhandlingens hoveddel utgjøres av undersøkelser av samvirket mellom T-hjelpeceller og immunglobuliner i spinalvæsken. De aller fleste pasienter med multippel sklerose har produksjon av oligoklonalt IgG uten kjent spesifisitet i sentralnervesystemet. Eksperimentelle studier på dyr har vist at IgG kan stimulere T-celler, sannsynligvis fordi T-cellene oppfatter sekvenser av IgG som har gjennomgått somatiske mutasjoner under affinitetsmodning, som nye og fremmede. I avhandlingen påvises det at flertallet av disse pasientene, i motsetning til kontrollpasienter, har T-hjelpeceller i blod som aktiveres av IgG som ble renset fra autolog spinalvæske. For å undersøke T-celleresponsen mot IgG fra spinalvæsken nærmere var det nødvendig å fremstille større mengder rent og ensartet IgG. B-celler fra spinalvæsken ble derfor infisert med EBV, og fra to pasienter med multippel sklerose ble det etablert EBV-transformerte B-cellekloner fra spinalvæske som produserte monoklonalt IgG. Dette gjorde det mulig å klone genene som koder for de variable delene av IgG, og studere T-celleresponsen mot IgG i detalj. T-celler fra spinalvæsken gjenkjente monoklonalt antistoff fra egen spinalvæske, men ikke den andre pasientens spinalvæske. På molekylært og klonalt nivå ble det påvist at T-cellene gjenkjente sekvenser på IgG som hadde gjennomgått somatiske mutasjoner med substitusjon av aminosyrer. T-cellene som gjenkjente autologt IgG produserte gammainterferon, som kan forårsake skade av oligodendrocytter.

    Disse funnene kan tyde på at virusinfeksjoner kan bidra til å initiere immunresponsen, mens samvirke mellom B-celler og T-celler er av betydning for å opprettholde betennelsesprosessen ved multippel sklerose. T-hjelpeceller som gjenkjenner fragmenter av IgG-molekyler kan tenkes å stimulere B-cellekloner til å produsere mer IgG. T-hjelpecellekloner som deltar i slik T-B-interaksjon kan produsere cytokiner som igjen aktiverer makrofager, cytotoksiske T-celler og andre effektorceller. Dette kan skade oligodendrocytter og nevroner.

    Avhandlingens tittel

    Avhandlingens tittel

    Intrathecal T cell responses in multiple sclerosis

    Utgår fra

    Utgår fra

    Immunologisk institutt

    Fakultetsdivisjon Rikshospitalet

    Disputas 23.8. 2004

    Disputas 23.8. 2004

    Universitetet i Oslo

    PDF
    Skriv ut

    Anbefalte artikler

    Laget av Ramsalt med Ramsalt Media