Genetikk ved Parkinsons sykdom

Oversiktsartikkel
    ()

    sporsmal_grey_rgb
    Abstract
    Bakgrunn.

    Bakgrunn.

    Parkinsons sykdom er den nest hyppigst forekommende nevrodegenerative sykdom. Arvelighet ble lenge ansett for ikke å være en medvirkende årsak til Parkinsons sykdom. Nye genetiske studier har imidlertid identifisert flere gener assosiert med sykdommen.

    Materiale og metode.

    Materiale og metode.

    Artikkelen er basert på gjennomgang av relevant litteratur og egne studier av pasienter fra Midt-Norge.

    Resultater.

    Resultater.

    Ni områder på det humane genom er de senere år knyttet til Parkinsons sykdom. Mutasjoner i genene alfa-synuklein, parkin, DJ-1 og, mer kontroversielt, UCH-L1 er funnet i familiære former av sykdommen. Nylig ble et område på kromosom 1 knyttet til sporadisk sent debuterende Parkinsons sykdom i den islandske befolkning. Islendingene nedstammer i stor grad fra Norge. Et sykdomsdisponerende gen i dette området kan ha stor betydning for norske pasienter med sykdommen.

    Fortolkning.

    Fortolkning.

    Forståelsen av de patogenetiske forhold ved Parkinsons sykdom er økt betydelig med funnet av genetiske årsaker til sykdommen. Denne kunnskapen kan bidra til å utvikle medikamenter som ikke bare har symptomatisk effekt, men som stopper eller reduserer sykdomsutviklingen.

    Abstract

    Background.

    Parkinson’s disease, PD, is the second most common neurodegenerative disorder. A genetic component in Parkinson’s disease was long thought to be unlikely, but recent genetic studies have identified several genes associated with the disease.

    Material and methods.

    A review of the literature and personal experiences from genetic studies in central Norway are presented.

    Results.

    Nine loci on the human genome have been linked to Parkinson’s disease. Mutations in the alfa-synuclein, parkin, DJ-1, and arguably UCH-L1 genes are identified for familial PD. Recently a locus on chromosome 1 was linked to common late-onset PD in the Icelandic population. Iceland’s population is primarily of Norse descent. This locus may be of significant importance to Norwegian PD patients.

    Interpretation.

    The genes and loci identified have improved our understanding of the pathogenesis in PD significantly. This knowledge may help to create new treatment strategies for PD.

    Artikkel

    Parkifnsons sykdom rammer ca. 1 % av befolkningen over 50 år og kjennetegnes av hviletremor, rigiditet og bradykinesi. Gjennomsnittlig debutalder er ca. 60 år. Nevropatologisk kjennetegnes sykdommen av celletap i pars compacta i substantia nigra og patognomonisk er forekomsten av såkalte lewylegemer. Disse eosinofile intracytoplasmatiske inklusjonslegemer består av ulike proteinaggregater.

    Parkinsons sykdom anses å være en multifaktoriell sykdom. I tillegg til den viktigste risikofaktoren alder, er listen av foreslåtte miljøfaktorer lang. Nyere genetisk forskning tyder imidlertid på at genetiske årsaker med sikkerhet ligger til grunn for sykdommen hos i det minste en del av pasientene. Vi gir her en oversikt over den nye kunnskapen genetikken har gitt om sykdommen.

    Denne artikkelen baseres på egne studier samt litteraturgjennomgang av relevante oversiktsartikler og søk på Medline.

    Er Parkinsons sykdom arvelig?

    Er Parkinsons sykdom arvelig?

    På Jean-Martin Charcots tid, henimot slutten av 1800-tallet, ble Parkinsons sykdom ansett å være arvelig. To av Charcots medarbeidere ved Hôpital de la Salpêtrière i Paris, Leroux og Lhirondel, publiserte sine avhandlinger om Parkinsons sykdom i henholdsvis 1880 og 1883. Begge rapporterte at sykdommen var arvelig. Leroux gikk så langt at han skrev at «arvelighet er en sann årsak til paralysis agitans, kanskje den eneste sanne årsak». En rekke artikler i første halvdel av 1900-tallet beskrev arvelighet ved Parkinsons sykdom fra ulike europeiske land. Mjönes gjennomførte en stor klinisk og genetisk studie av pasienter fra Midt-Sverige (1) og fant at sykdommen er autosomalt dominant arvelig med redusert penetrans. Til tross for dette har den ledende oppfatning de siste 50 årene vært at Parkinsons sykdom ikke er en arvelig sykdom.

    Nyere studier av arvelighet har gitt motstridende resultater. En stor tvillingstudie viste at en genetisk årsak til sykdommen kun forelå hos pasienter med sykdomsdebut før 50 år. Dersom sykdommen debuterte etter 50 års alder, fant man ingen statistiske holdepunkter for at arvemessige forhold spilte en rolle (2). Men selv store og veldesignede tvillingstudier har imidlertid ikke tilstrekkelig styrke til å påvise inkomplett penetrante mutasjoner, selv om disse ville øke risikoen for Parkinsons sykdom betydelig hos det enkelte individ og være en stor epidemiologisk faktor. En annen tvillingstudie som brukte positronemisjonstomografi (PET) til å undersøke deltakerne uten symptomer viste sykdomskonkordans hos tvillinger, uavhengig av alder (3).

    En epidemiologisk undersøkelse fra Island har påvist familiær opphopning av Parkinsons sykdom ved å kombinere data om sykdomsstatus med en database om slektsforhold (4). Denne inneholder alle data om den islandske befolkningen flere hundreår bakover i tid. Man påviste at pasientene med Parkinsons sykdom er mer i slekt med hverandre enn det man skulle forvente og at dette strekker seg utover kjernefamilien. Størstedelen av den islandske befolkningen stammer fra Skandinavia og særlig fra Norge. Vi kan derfor anta at det er familiær opphopning av Parkinsons sykdom også i Norge.

    Ulike arvelighetsmodeller har vært foreslått, fra autosomalt dominant arvegang med variabel penetrans til mitokondriell arvegang. Nyere studier indikerer en kompleks multifaktoriell arvegang, hvor flere gener interagerer med ulike miljøfaktorer. Det er allikevel utvilsomt en rekke familier hvor Parkinsons sykdom nedarves ved klassisk mendelsk arvegang. Siden 1997 er ni områder på det humane genom knyttet til Parkinsons sykdom. Hver av disse har fått betegnelsen park og kan grupperes som park 1 – 3, park 5 – 8 og park 10 – 11 (tab 1). I fire områder er det sykdomsutløsende genet beskrevet. I tillegg finnes det tre andre, kjente genetiske sykdommer der noen av pasientene presenterer symptomer som ved Parkinsons sykdom. Disse sykdommene er derfor tatt med i tabell 2 (5) – (7).

    Tabell 1

    Rapporterte områder på genomet ved familiær parkinsonisme

    Navn

    Gen

    Kromosom

    Sykdomsbilde

    Levodopaeffekt

    Tilleggssymptomer

    Autosomalt dominant

    Park 1

    alfa-synuklein

    4q21

    Parkinsons sykdom og lewylegemedemens

    God

    Tidlig debuterende demens, hypotensjon, hypoventilasjon

    Park 3

    Ukjent

    2p13

    Parkinsons sykdom

    God

    Likner idiopatisk sykdom

    Park 5

    UCH-L1

    4p14-15

    Parkinsons sykdom

    God

    Park 8

    Ukjent

    12p11-q13

    Parkinsons sykdom

    God

    Park 10

    Ukjent

    1p32

    Parkinsons sykdom

    God

    Likner idiopatisk sykdom

    Park 11

    Ukjent

    2q36-37

    Parkinsons sykdom

    God

    Likner idiopatisk sykdom

    Autosomalt recessiv

    Park 2

    Parkin

    6q25-27

    Parkinsons sykdom, dystoni

    God

    Fotdystoni, søvneffekt, langsom progrediering

    Park 6

    Ukjent

    1p35-36

    Parkinsons sykdom

    God

    Langsom progrediering

    Park 7

    DJ-1

    1p36

    Parkinsons sykdom

    God

    Psykiatrisk sykdom

    Tabell 2

    Genetiske sykdommer med parkinsonisme som del av det kliniske bildet

    Navn

    Gen

    Kromosom

    Sykdomsbilde

    Levodopaeffekt

    Tilleggssymptomer

    SCA2

    Ataxin-2

    12q23-24

    Ataksi, parkinsonisme

    Middels

    Perifer nevropati, øyemotilitetsforstyrrelser

    SCA3

    Ataxin-3

    14q32.1

    Ataksi, parkinsonisme

    God

    FTD

    Tau

    17q21-22

    Frontotemporal demens, parkinsonisme

    Dårlig

    Alfa-synuklein (park 1)

    Alfa-synuklein (park 1)

    Det første området som ble vist at er knyttet til Parkinsons sykdom var park 1 på den lange armen av kromosom 4. To ulike punktmutasjoner (A30P og A53T) i alfa-synukleingenet er vist å forårsake autosomalt dominant Parkinsons sykdom (8, 9). Man kjenner ikke funksjonen til alfa-synuklein, men det er grunn til å anta at det er av betydning for normal synaptisk funksjon. Sammen med ubiquitin utgjør alfa-synuklein også en hovedbestanddel i lewylegemene (10). Mutasjoner i park 1 er sjeldent og er kun funnet i et fåtall slekter. De kliniske symptomene skiller seg noe fra sporadisk Parkinsons sykdom med tidligere sykdomsdebut, mindre tremor og raskere progrediering. Demens, myoklonus og sentral hypoventilasjon forekommer. En heterozygot triplikasjon av hele alfa-synukleingenet er nylig funnet i en stor amerikansk familie med parkinsonisme, rask sykdomsprogrediering og demensutvikling (11). Flere familier med triplikasjon og duplikasjon av hele genet er identifisert nylig (M. Farrer, Mayo Clinic Jacksonville, personlig meddelelse).

    In vitro-eksperimenter antyder at de kjente mutasjonene i genet forårsaker raskere danning av fibriller som gir opphav til lewylegemer (12). Ved en triplikasjon i genet uttrykker pasientene dobbelt mengde protein. Disse pasientene har uttalt celletap i substantia nigra og massiv forekomst av lewylegemer i store deler av hjernen (13). Selv om antallet pasienter med multiplikasjon av genet foreløpig er lite, virker det å være en sammenheng mellom antallet kopier av alfa-synukleingenet, nivået av mRNA og protein, sykdomsdebut, alvorligheten av sykdomsforløpet og demensutvikling.

    Parkin (park 2)

    Parkin (park 2)

    Mutasjoner i parkin-genet på kromosom 6 ble først beskrevet i japanske familier med juvenil autosomalt recessiv Parkinsons sykdom (14). En lang rekke punktmutasjoner og delesjoner er senere beskrevet i studier fra mange land. Parkin-mutasjoner er ansvarlig for nær halvparten av familiær Parkinsons sykdom med tidlig sykdomsdebut og rundt en femdel av Parkinsons sykdom med debut før fylte 45 år (15). Foreløpige resultater fra våre studier blant ikke-selekterte pasienter i Trøndelag viser at tre av 214 pasienter har sykdom sannsynligvis forårsaket av parkin-mutasjoner. I tillegg er 13 pasienter bærere av én mutasjon.

    Pasienter med Parkinsons sykdom med parkin-mutasjoner har vanligvis sykdomsdebut før 40-årsalderen, men det kliniske forløp skiller seg ikke nevneverdig fra annen idiopatisk Parkinsons sykdom. Langsom sykdomsprogrediering med god effekt av levodopabehandling, utvikling av hyperkinesier og dystonier er vanlig (16). Patologisk-anatomiske studier har vist selektivt nevrontap i substantia nigra og locus coeruleus. Overraskende nok finner man ikke lewylegemer ved park 2 (17).

    Delvis eller fullstendig tap av funksjon av parkinproteinet synes å være årsaken til sykdommen hos denne gruppen. Proteinet er en E3-ubiquitin-ligase og deltar i nedbrytningen av ulike proteiner i nevronale proteasomer.

    Ubiquitin karboksyterminal hydrolase (park 5)

    Ubiquitin karboksyterminal hydrolase (park 5)

    En mutasjon (I93M) i ubiquitin karboksyterminal hydrolase (UCH-L1) er beskrevet hos et søskenpar i en familie med tilsynelatende autosomalt dominant Parkinsons sykdom (18). Proteinet er et enzym delaktig i den ubiquitinavhengige proteolysen og er en bestanddel av lewylegemer. Mutasjoner i UCH-L1 fører til redusert enzymaktivitet in vitro og kan derfor være en årsak til at ulike proteiner aggregerer. Det er imidlertid ikke funnet mutasjoner i genet hos andre kohorter med Parkinson-pasienter. Hvorvidt mutasjoner i dette genet kan forårsake sykdommen eller er et tilfeldig funn, er derfor fortsatt uklart.

    DJ-1 (park 7)

    DJ-1 (park 7)

    I to familier med autosomalt recessiv Parkinsons sykdom fra henholdsvis Nederland og Italia er det nylig beskrevet mutasjoner i DJ-1-genet (19). Pasientene i den nederlandske familien har en homozygot delesjon, mens de italienske pasientene har en punktmutasjon. DJ-1-mutasjoner virker å være en sjelden årsak til Parkinsons sykdom og forårsaker anslagsvis 1 % av alle tilfeller med sykdomsdebut før 40 års alder (20).

    Klinisk opptrer sykdommen som idiopatisk Parkinsons sykdom, bortsett fra at det er observert psykiatrisk komorbiditet. Proteinets funksjon er ukjent, men har muligens en rolle i cellens respons på oksidativt stress. Det muterte proteinet kan derfor muligens ha nedsatt evne til å begrense oksidativ skade.

    Genområder knyttet til Parkinsons sykdom

    Genområder knyttet til Parkinsons sykdom

    Park 3, park 6 og park 8 er områder på det humane genom som er knyttet til Parkinsons sykdom i enkelte familier ved bindingsanalyser (21) – (23). Inntil funnene er reprodusert i andre familier eller populasjoner, eller et sykdomsforårsakende gen er beskrevet, må disse områdene tolkes som usikre.

    På Island har man funnet et område på kromosom 1 (park 10) som er knyttet til vanlig sendebuterende Parkinsons sykdom i et populasjonsbasert materiale bestående av 117 pasienter og 168 kontrollpersoner fra 51 familier (24). 84 % av pasientene i studien har sykdomsdebut etter fylte 50 år. Området er det første som kan knyttes til tilsynelatende sporadisk Parkinsons sykdom. Studier fra vårt midtnorske materiale viser den samme tendens.

    Park 11 er et område på kromosom 2 som er funnet ved studier av søskenpar med Parkinsons sykdom (25).

    Andre arvelige sykdommer med liknende symptomer

    Andre arvelige sykdommer med liknende symptomer

    Det er velkjent at ulike mutasjoner i flere gener kan gi samme sykdomsbilde og at et klinisk sykdomsbilde svært likt eller helt likt Parkinsons sykdom kan forekomme ved andre arvelige sykdommer. Disse tilfellene viser at en mutasjon i ett gen kan gi seg uttrykk i svært ulike sykdomsbilder. Familier med spinocerebellar ataksi type 2 (SCA2) og type 3 (Machado-Josephs sykdom) er beskrevet med parkinsonisme som hovedsymptomer (6, 7). Det samme gjelder for frontotemporal demens med parkinsonisme (5).

    Genetisk testing

    Genetisk testing

    Ingen tester av mutasjoner i de beskrevne gener som forårsaker Parkinsons sykdom er tilgjengelige for rutinediagnostikk i Norge, og genetisk testing anbefales ikke i klinisk praksis. I dag gjøres slike undersøkelser kun som en del av forskningsprosjekter. Genetiske tester av SCA2 og SCA3 er tilgjengelige for rutinediagnostikk og bør vurderes i familier med autosomal dominant parkinsonisme og/eller ataksi.

    Konklusjon

    Konklusjon

    På tross av all ny kunnskap om genetikk ved Parkinsons sykdom er årsaken til sykdommen hos de fleste pasienter fremdeles ukjent. Gener som øker risikoen for vanlig sporadisk sendebuterende Parkinsons sykdom, slik som apolipoprotein E ved Alzheimers sykdom (26), er ikke kjent. Park 10 kan imidlertid vise seg å være en slik mer allmenn risikofaktor. Polymorfier i tallrike kandidatgener har vært mistenkt å spille en rolle i patogenesen til Parkinsons sykdom. Få har vist seg å være assosiert med sykdommen i flere studier. Dette er et generelt problem for assosiasjonsstudier av kandidatgener ved alle sykdommer. Studiene er dessuten ofte preget av få inkluderte pasienter og kontrollpersoner, ulike diagnostiske kriterier, de kommer fra ulike populasjoner og kontrollgruppene er sammensatt ulikt.

    Mutasjoner i alfa-synuklein, parkin, DJ-1 og UCH-L1 kan kun forklare en liten andel av alle pasienter med Parkinsons sykdom. Funnet av genene har imidlertid økt forståelsen av mekanismene for nevrodegenerasjon og danning av lewylegemer betydelig. Det er sannsynlig at flere gener vil bli lokalisert de nærmeste årene. Dette vil føre til mer presis diagnostikk av pasienter med parkinsonisme. Forhåpentligvis kan det utvikles medikamenter som ikke bare har symptomatisk effekt, men som stopper eller reduserer nevrodegenerasjon.

    Oppgitte interessekonflikter: Ingen

    PDF
    Skriv ut

    Anbefalte artikler

    Laget av Ramsalt med Ramsalt Media