()

    sporsmal_grey_rgb
    Abstract
    Bakgrunn.

    Bakgrunn.

    Glysin er en essensiell byggestein i sentrale biologiske molekyler, en nøkkelsubstans i en rekke metabolske reaksjoner, fungerer som den viktigste inhibitoriske nevrotransmitter i ryggmarg og hjernestamme og har antiinflammatoriske, cytoprotektive og immunmodulerende egenskaper.

    Materiale og metode.

    Materiale og metode.

    I denne oversikten går vi gjennom enkelte viktige sider ved glysin slik de fremkommer i litteraturen. Vi refererer også kort til våre egne studier på dette feltet.

    Resultater.

    Resultater.

    Tyngdepunktet for glysinforskningen har tradisjonelt vært konsentrert om rollen som nevrotransmitter i sentralnervesystemet. De siste årene har interessen for å studere virkninger også på andre organer og vev vært økende. Glysinstyrte klorkanaler er påvist på inhibitoriske nerveceller, de fleste typer leukocytter og flere andre celletyper. Dette har bidratt til å forklare hvordan glysin kan påvirke så ulike biologiske prosesser som overføring av nervesignaler og aktivering av immunsystemet.

    Fortolkning.

    Fortolkning.

    Glysin er lett tilgjengelig og har få og relativt ufarlige bivirkninger. Trass i at nyere forskning har avslørt interessante sider ved virkningsmekanisme, biologisk aktivitet og terapeutisk potensial, har anvendelsen i klinisk arbeid vært beskjeden.

    Abstract

    Background.

    Glycine is an essential component of important biological molecules, a key substance in many metabolic reactions, the major inhibitory neurotransmitter in the spinal cord and brain stem, and has anti-inflammatory, cytoprotective, and immunomodulatory qualities.

    Material and methods.

    Based on available literature we discuss some important biological properties of glycine and give a short account of our own studies in this field.

    Results.

    The main area of glycine research has traditionally been associated with its role as a neurotransmitter in the central nervous system. During the last few years there has been a mounting interest in effects on other organs and tissues as well. Glycine-gated chloride channels, originally demonstrated on neurons in the central nervous system, have been found on most leukocytes and a number of other cell types. This has provided a unifying mechanism of action that explains how glycine may influence such important and diverse biological processes as transmission of nerve signals and initiation of the immune response.

    Interpretation.

    Glycine is a simple, easily available and inexpensive substance with few and innocuous side effects. Despite the recent unveiling of tantalizing aspects regarding its mechanism of action, biological activities and therapeutic potential, clinical use has remained scant.

    Artikkel

    Glysin er en ikke-essensiell aminosyre og en nøkkelsubstans i metabolismen av ettkarbonfragmenter, proteiner, peptider, nukleotider, porfyriner og gallesalter. Den opptrer i de fleste vev og syntetiseres av dyr, mikroorganismer og planter. Denne oversikten omhandler først og fremst de omfattende egeneffektene, men glysin inngår også som en essensiell del i flere biologisk viktige makromolekyler, for eksempel kollagen. Mutasjoner der glysinet skiftes ut med andre aminosyrer, fører til alvorlige arvelige bindevevssykdommer som Ehlers-Danlos’ syndrom, osteogenesis imperfecta og epidermolysis bullosa pruriginosa.

    Glysin som nevrotransmitter

    Glysin som nevrotransmitter

    Aprison & Werman viste tidlig at glysin ble frisatt fra små internevroner i den lumbosakrale grå substans i ryggmargen (2). De høyeste konsentrasjonene finnes i medulla oblongata og i medulla spinalis, et uttrykk for at glysinerge inhibitoriske reseptorer dominerer i disse områdene. I sentrale deler av hjernen er gammaaminobutyrat (GABA) den viktigste inhibitoriske transmitteren, men inhibitoriske glysinreseptorer forekommer i små mengder også her. Relasjonen mellom GABA og glysin understrekes ved at begge benytter samme vesikkeltransportør og dermed kan være kolokalisert i samme nerveterminal (3).

    Strykninsensitive glysinreseptorer i sentralnervesystemet

    Strykninsensitive glysinreseptorer i sentralnervesystemet

    Den klassiske glysinreseptoren er en ligandstyrt inhibitorisk ionekanal med glysin som primær agonist (4). I tillegg kan den binde et begrenset antall beslektede aminosyrer som taurin og betaalanin, selv om bindingen da er mindre effektiv (5). Reseptoren består av tre ulike polypeptider. Konduktansen er størst for klorioner (Cl- > Br- > NO₃- > I- > SCN- > F-), og glysinreseptorene omtales derfor gjerne som glysinstyrte klorkanaler. Ved ligandbinding åpnes ionekanalen, og en kortvarig og sterk innadrettet strøm av negativt ladde ioner registreres. Den intracellulære konsentrasjonen av anioner stiger forbigående, spenningsforskjellen over membranen øker, og cellene blir vanskeligere å eksitere.

    Den sjeldne og dominant arvelige sykdommen hyperekpleksi oppstår ved at arginin erstattes med glutamin eller leucin i det ene polypeptidet på glysinreseptoren. Dermed minsker sensitiviteten for glysin dramatisk (230 – 410 ganger), samtidig som konduktansen i ionekanalen reduseres. De kliniske symptomene er karakteristiske: plutselig uventet støy eller berøring kan utløse svær muskelrigiditet slik at pasienten faller ukontrollert om (6).

    Plantealkaloidet stryknin er en selektiv kompetitiv antagonist til glysin på reseptorene i hjernestammen og ryggmargen. Reseptorene betegnes derfor ofte som strykninsensitive. De initiale symptomene ved strykninforgiftning omfatter uro, rastløshet, angst og forvirring, men går raskt over til generell rigiditet og spasme i alle muskler. Det ikke-kortikale utgangspunktet understrekes ved at offeret som regel er fullt bevisst (7).

    De inhibitoriske glysinreseptorene blir forsterket av en rekke generelle anestesimidler og alkoholer (8). Alminnelig brukte inhalasjonsanestetika og intravenøse midler som propofol interagerer alle spesifikt med glysinreseptorene. Flere av de kliniske effektene kan forklares ut fra denne egenskapen. Enkelte av etanolens virkninger skyldes påvirkning av samme reseptor.

    Stryknininsensitive reseptorer i sentralnervesystemet

    Stryknininsensitive reseptorer i sentralnervesystemet

    Glysin har også et spesifikt bindingssete på NMDA-reseptorene, vanligvis betegnet som stryknininsensitivt, for å skille det fra den inhibitoriske glysinreseptoren i ryggmarg og hjernestamme (9). For å aktivere NMDA-reseptoren må både glutamat og glysin være bundet til sine respektive bindingsseter. Det har vært antatt at glysin, i motsetning til glutamat, er til stede i synapsene i relativt overskudd. Men ettersom tilførsel av glysin har vist seg å kunne øke NMDA-funksjonen, stemmer dette sannsynligvis ikke under alle omstendigheter. Nedsatt funksjon i NMDA-reseptorene kan være en mulig årsak til psykiske lidelser som schizofreni, og den eksitatoriske effekten av glysin på disse reseptorene er den teoretiske bakgrunnen for den sporadiske bruken ved slike tilstander (9). Analogt er det vist at antagonister til glysin på NMDA-reseptoren kan minske infarktstørrelsen etter iskemisk hjerneskade (10). Den kliniske nytten av slik behandling er usikker.

    Cellebeskyttende egenskaper

    Cellebeskyttende egenskaper

    De siste årene er det dokumentert at glysin også kan beskytte organer og vev ved generelle inflammatoriske tilstander (11, 12). De molekylære mekanismene er ikke klarlagt, men binding til spesifikke reseptorer på celleoverflaten til immunkompetente celler dominerer sannsynligvis. Glysinreseptorer er påvist på monocytter, makrofager og kupfferceller, men finnes sannsynligvis på de fleste typer leukocytter (13, 14). Analogt med det som skjer i nevroner, ser det ut til at glysin hemmer aktivering av leukocyttene ved å hyperpolarisere cellemembranen. Dette reduserer syntesen av inflammatoriske mediatorer og effektorsubstanser som TNF-gamma og frie oksygenradikaler (fig 2). Liknende mekanismer og virkninger er funnet hos endotelceller, hepatocytter og tubulusceller i nyrene.

    Andre virkninger

    Andre virkninger

    Levende celler må ha en robust evne til å utlikne virkningen av osmotisk stress. I tillegg til å aktivere ionetransportsystemer i cellemembranen, kan cellene regulere volumet ved å akkumulere eller frisette organiske forbindelser (osmolytter) av typen polyoler (inositol, sorbitol), metylaminer (betain, alfaglyserofosfokolin) og aminosyrer (taurin, glysin) (15). Særlig er dette utviklet hos celler i omgivelser med sterkt svingende osmolalitet (eksempelvis i nyremargen). Akkumulering av osmolytter ser også ut til å være en viktig forutsetning for at flere typer urinveispatogene bakterier kan overleve og vokse i hyperton urin.

    Klinisk bruk

    Klinisk bruk

    Som farmakologisk aktiv substans har glysin vært relativt lite brukt klinisk, selv om litteraturen antyder flere mulige indikasjoner. Derimot er anvendelsen som passivt gjennomskyllingsmiddel ved endoskopiske prosedyrer relativt utbredt. Løsningen er ufysiologisk og mangler elektrolytter, og utilsiktet absorpsjon av skyllevæske kan derfor gi alvorlige kliniske symptomer (TUR-syndrom) (16). Lave natriumverdier og hypoosmolalitet blir vanligvis sett på som årsak til det kliniske bildet, men det kan ikke helt utelukkes at glysin i seg selv kan være toksisk i høye konsentrasjoner.

    Synet på glysin som en inaktiv og biologisk nøytral substans er nok en viktig årsak til den beskjedne plassen i klinisk medisin. Også innen forskning blir de omfattende egeneffektene ofte oversett, eksempelvis når glysin benyttes for å lage isonitrogene kontrolløsninger ved studier av aminosyrer eller peptider (17).

    Systemisk inflammatorisk responssyndrom

    Systemisk inflammatorisk responssyndrom

    Celler i det ikke-spesifikke immunforsvaret er sentrale for å utvikle systemisk inflammatorisk responssyndrom. Etter aktivering frigjør de en rekke toksiske stoffer som kan gi omfattende skader på vitale biologiske molekyler og strukturer. Det er sannsynliggjort at glysin påvirker signalveiene i alle celler som har glysinreseptorer. I teorien skulle dette i neste omgang beskytte mot overdreven aktivering av immunforsvaret (18, 19). Ved Forsvarets forskningsinstitutt har vi gjennomført dyreeksperimenter og in vitro-studier for å undersøke glysinets evne til å påvirke den inflammatoriske responsen etter traume eller endotoksin (20). Foreløpige resultater tyder på en moderat hemmende effekt både på produksjonen av proinflammatoriske cytokiner som TNF-alfa og effektorsubstanser av typen frie oksygenradikaler

    Andre mulige bruksområder

    Andre mulige bruksområder

    Med sin generelt hemmende virkning på leukocyttaktivering og syntese av frie oksygenradikaler er det ikke overraskende at behandling med glysin kan ha positive virkninger ved tilstander der disse stoffene antas å spille en rolle i sykdomsutviklingen. Dette gjelder blant annet leverfibrose, artritt og cancer. I et pågående prosjekt ved Forsvarets forskningsinstitutt har vi funnet at glysin gitt i drikkevannet til rotter signifikant hemmer utviklingen av periodontitt.

    Oppgitte interessekonflikter: Ingen

    PDF
    Skriv ut

    Anbefalte artikler

    Laget av Ramsalt med Ramsalt Media