Oversiktsartikkel

Mammografisk tetthet som indikator for brystkreftrisiko

Kvinnehelse
    Giske Ursin
    Se alle artikler
    Giske Ursin
    Orcid

    Email: giske.ursin@basalmed.uio.no

    Institutt for ernæringsforskning

    Universitetet i Oslo

    Postboks 1046 Blindern

    0316 Oslo

    ()

    sporsmal_grey_rgb
    Abstract
    Bakgrunn.

    Bakgrunn.

    Ved hjelp av vanlig mammografi kan man identifisere brystkreft i et tidlig stadium. Men mammogrammer kan også gi oss informasjon om mammografisk tetthet, en mulig biologisk markør for brystkreft. Dette brukes i stadig økende grad som surrogatmarkør for brystkreft i kliniske studier.

    Materiale og metode.

    Materiale og metode.

    Det vitenskapelige grunnlaget for å bruke mammografisk tetthet som indikator for brystkreft oppsummeres i denne artikkelen.

    Resultater.

    Resultater.

    Høy mammografisk tetthet er en klar risikofaktor for brystkreft. I tillegg er det resultater som tyder på at tettheten kan modifiseres av faktorer vi vet har innvirkning på forekomsten av brystkreft. Tettheten kan avleses på vanlige screeningmammogrammer ved hjelp av dataassisterte metoder.

    Fortolkning.

    Fortolkning.

    Det uavklarte spørsmålet om hvorvidt forandringer i mammografisk tetthet innebærer forandringer i risikoen for brystkreft, burde kunne besvares ut fra det nasjonale mammografiprogrammet dersom de nødvendige opplysningene ble innhentet.

    Abstract

    Background.

    Mammograms are useful in identifying early breast cancers before they become palpable, but they can also give us information about mammographic density, a strong risk factor for breast cancer. Mammographic density has been suggested as a biomarker for breast cancer risk and is currently being used as a surrogate endpoint for breast cancer in several cancer prevention trials.

    Material and methods.

    This article summarises the rationale for using mammographic density as a surrogate endpoint for breast cancer, with an emphasis on the results that have been published over the last decade.

    Results.

    Mammographic density not only represents a strong risk factor for breast cancer, it is also modifiable. Mammograms are non-invasive and mammographic density is readily assessed using computer-assisted methods.

    Interpretation.

    The ultimate question that remains to be answered is whether a change in mammographic density translates to a change in breast cancer risk. This question could easily be addressed in the Norwegian Breast Cancer Screening Programme if participants were asked the necessary questions when attending the screening programme.

    Artikkel

    Kliniske randomiserte undersøkelser av intervensjoner som kan påvirke risikoen for sykdommer som brystkreft er svært kostbare. Women’s Health Initiative (WHI)-studien (1), som ble publisert i 2002, er et godt eksempel. I denne undersøkelsen ble ca. 16 000 kvinner randomisert til å få østrogen og progestogen eller placebo. De ble fulgt i gjennomsnittlig 5,2 år før undersøkelsen ble stoppet og man konkluderte med at risikoen for brystkreft økte med ca. 5 % per år hormonene var brukt. Det diskuteres nå i fagkretser om andre østrogener og progestogener, forskjellige administreringsformer og lavere doser ville ha gitt andre resultater. Betyr dette at vi må bruke flere hundre millioner kroner til på en ny femårig klinisk undersøkelse for å se om et annet medikament vil ha mindre effekt på forekomsten av brystkreft? For oss i Skandinavia, som forskriver andre hormoner enn de som blir brukt i USA, er det lite sannsynlig at vi ville kunne skaffe økonomiske midler til en slik dyr undersøkelse. Vi trenger derfor en brukbar biomarkør som kan brukes som surrogat for brystkreft, slik at vi i stedet for å følge titusener av kvinner over flere år, kunne undersøke noen få hundre kvinner over en mye kortere periode, kanskje ett år.

    Krav til en biomarkør (biologisk markør)

    Krav til en biomarkør (biologisk markør)

    Kanadiske forskere (2) har tidligere satt opp en del krav som må tilfredsstilles dersom mammografisk tetthet skal kunne brukes som surrogat for brystkreft i intervensjonsstudier. Mammografisk tetthet bør være:

    • En sterk risikofaktor for brystkreft

    • Vanlig hos dem som utvikler brystkreft

    • Modifiserbar

    • Ikke-invasiv og lett tilgjengelig

    • Ha en biologisk betydning

    I det følgende diskuteres hvorvidt mammografisk tetthet tilfredsstiller disse kravene.

    Definisjon av mammografisk tetthet og målemetoder

    Definisjon av mammografisk tetthet og målemetoder

    Hvordan mammogrammet ser ut, avhenger av mengden radiotett vev (epitelvev, bindevev) og fettvev i brystet. Mammografisk tetthet ble opprinnelig ofte klassifisert i parenkymmønstre. Flere slike er beskrevet (3, 4). Den mest kjente klassifikasjonen ble utviklet av radiologen John Wolfe (3). Ifølge dette systemet representerer N1-mønsteret et mammogram med nesten bare fettvev, mens P1- og P2-mønstrene inneholder økende duktal prominens, og DY-mønsteret diffuse og uttalte nodulære tettheter. Mønstrene P2 og DY har vist seg å være forbundet med risiko for brystkreft (5). Men klassifisering var vanskelig og metoden forbundet med stor interobservatørvariasjon.

    De fleste forskere har etter hvert gått over til prosent mammografisk tetthet (5). Noen har brukt en grov subjektiv klassifiseringsmetode, hvor en radiolog klassifiserer hvert mammogram etter én av fire predefinerte kategorier av prosent mammografisk tetthet. Metoder som gir et kontinuerlig mål på tetthet brukes imidlertid mer. Wolfe og medarbeidere beskrev en enkel metode (6), som senere er blitt avløst av dataassisterte målinger. Disse metodene er ikke automatiske, men dataassisterte, og krever en øvet avleser som er grundig testet. En vanlig brukt metode ble utviklet i Canada (7). Vi har ved University of Southern California utviklet en liknende metode (Madena) (8) (fig 1).

    Figur 1a Måling av mammografisk tetthet med dataprogrammet Madena. Operatøren tegner omrisset rundt brystet. Programmet…
    Figur 1a Måling av mammografisk tetthet med dataprogrammet Madena. Operatøren tegner omrisset rundt brystet. Programmet regner ut arealet
    Figur 1b Operatøren tegner et rødt omriss som inneholder lyse områder med mammografisk tetthet. Dette omrisset inneholder…
    Figur 1b Operatøren tegner et rødt omriss som inneholder lyse områder med mammografisk tetthet. Dette omrisset inneholder minst mulig andre lyse artefakter
    Figur 1c Operatøren fargelegger gult de lyse områdene som representerer mammografisk tetthet. Programmet regner ut…
    Figur 1c Operatøren fargelegger gult de lyse områdene som representerer mammografisk tetthet. Programmet regner ut størrelsen på det gule arealet innenfor det røde omrisset. Dette representerer arealet med mammografisk tetthet. Prosent tetthet er dette arealet delt på brystarealet

    Kraniokaudale mammogrammer skannes på en minimum 8-bit (256 gråtoner) skanner. Bildet importeres til dataprogrammet Madena. Operatøren tegner omrisset rundt brystet på skjermen og programmet måler arealet (fig 1a). Tettheten måles ved at operatøren først tegner et omriss rundt områdene med tett mammavev (fig 1b), man ekskluderer på denne måten lyse artefakter som vener, ligamenter og eventuelt m. pectoralis. Deretter fargelegger operatøren lyse områder innenfor omrisset som hun/han mener representerer mammografisk tetthet (fig 1c). Programmet beregner størrelsen på det fargelagte arealet, og man kan regne ut prosent tetthet ved å dele dette arealet med brystarealet.

    Mammografisk tetthet og brystkreftrisiko

    Mammografisk tetthet og brystkreftrisiko

    En rekke undersøkelser har vist at høy mammografisk tetthet er en sterk uavhengig risikofaktor for brystkreft (2, 5, 7, 9, 10). Sammenliknet med kvinner som har svært lav eller ingen mammografisk tetthet, har kvinner med høy tetthet 4 – 6 ganger så høy risiko for å utvikle brystkreft (tab 1). Prosent mammografisk tetthet gir sterkere risikoestimater for brystkreft enn Wolfes parenkymmønstre (9). Bortsett fra alder og visse genetiske mutasjoner er mammografisk tetthet den sterkeste kjente risikofaktoren for brystkreft.

    Tabell 1  

    Prosentandel av krefttilfeller med høy mammografisk tetthet og relativ risiko (95 % konfidensintervall) for brystkreft hos kvinner med høy tetthet sammenliknet med 0 % mammografisk tetthet i tre store undersøkelser

    Prosentandel av krefttilfellene som oppstod i bryst med høy mammografisk tetthet

    Relativ risiko (95 % konfidensintervall) forbundet med tetthet på

    Forfatter

    Alder (år)

    Brystkrefttilfeller/kontrollpersoner

    >= 50 % mammografisk tetthet

    >= 75 % mammografisk tetthet

    50 – 74 %

    75 % og høyere

    Byrne (9)

    Ca. 40 – over 60

    1 880/2 152

    53 %

    10 %

    2,8 (2,1 – 3,6)

    4,4 (3,1 – 6,1)

    Boyd (7)

    40 – 59

    354/354

    44 %

    19 %

    3,4

    4,0 – 6,1¹

    Ursin (10)

    35 – 64

    622/443

    31 %²

    3 %

    3,2 (1,7 – 6,3)

    5,2 (1,7 – 16,1)
    [i]

    [i] ¹  Avhengig av om estimatet var dataassistert eller subjektive kategorier

    ²  Metoden brukt i denne studien gir generelt lavere verdier for tetthet enn de to andre

    10 – 30 % av brystkrefttilfellene oppstår hos kvinner med høy mammografisk tetthet. Det er et kontinuerlig dose-respons-forhold mellom tetthet og brystkreftrisiko. For hver 10 % økning i tetthet øker risikoen for brystkreft med 15 – 20 % (7, 10).

    Mammografisk tetthet kan modifiseres

    Mammografisk tetthet kan modifiseres

    Tettheten er til en viss grad arvelig (11), men kan også modifiseres (tab 2) (8, 12) – (15). Den forandrer seg med alderen, og reduseres med ca. 5 % etter menopause (12). En reduksjon i det endogene hormonnivået reduserer mammografisk tetthet. I en randomisert placebokontrollert undersøkelse viste vi at et hormonelt regime som reduserer østrogen-, progesteron- og testosteronnivået gir en betydelig reduksjon (6 %) i mammografisk tetthet etter ett år (8, 13, 16).

    Tabell 2  

    Endringer i mammografisk tetthet i ulike situasjoner

    Situasjon eller intervensjon

    Menopausalgruppe

    Absolutt endring i prosent mammografisk tetthet

    Menopause (12)

    Pre- og postmenopausale¹

    –3

    Gonadotropinfrigjørende hormonagonist (8, 13, 14)

    Premenopausale

     –6,5

    Tamoksifen (15)

    Pre- og postmenopausale

     –5,8

    Premenopausale

     –8,5

    Postmenopausale

     –2,2

    Kombinert østrogen og progestin (18)

    Postmenopausale

    +4 – 5²
    [i]

    [i] ¹  Sammenlikning av de samme kvinnene før og etter gjennomgått menopause

    ²  Ulike regimer gav noe ulik effekt

    Hos noen kvinner ses små forandringer i tettheten i løpet av en menstruasjonssyklus (17). Kliniske undersøkelser av mammografitetthet hos premenopausale kvinner må derfor standardiseres i forhold til menstruasjonssyklusen.

    I en pilotundersøkelse fant vi at tamoksifen reduserer mammografisk tetthet (18), og dette er senere bekreftet av Brisson og medarbeidere (15), som fant at tettheten var 6 % lavere hos kvinner som var randomisert til 20 mg tamoksifen daglig i ett år sammenliknet med dem som fikk placebo.

    Mammografisk tetthet øker hos mange postmenopausale kvinner som begynner med østrogen og progestogen. Økningen finner sted i løpet av ett år. I Postmenopausal Estrogen and Progestin Intervention (PEPI)-undersøkelsen fant vi at tettheten økte med gjennomsnittlig 5 % i gruppen randomisert til det vanligste amerikanske østrogenet (ekvint østrogen) kombinert med enten medroksyprogesteronacetat eller mikronisert progestogen, mens det var en ikke-signifikant økning på kun 1 % hos kvinner som fikk østrogen alene (19). Økningen i mammografisk tetthet ved kombinert bruk av østrogen og progestogen er altså i størrelsesorden med reduksjonen i tetthet observert for tamoksifen.

    Mammografisk tetthet – biologisk forklaring

    Mammografisk tetthet – biologisk forklaring

    Histopatologiske undersøkelser indikerer at høy tetthet først og fremst er forbundet med fibrose (2). Vekstfaktorer i stroma har betydning for celledelingen i brystepitelet. Kvinner med høy tetthet har høyere nivå av vekstfaktorer i bryststromaet (20). Premenopausale kvinner med høy mammografisk tetthet har høyere nivå av insulinvekstfaktor (21). Tettheten kan også være et mål på økt celledeling i epitelvevet i brystet (13). Kvinner som har høy tetthet har mer celleatypi og høyere risiko for å utvikle atypisk hyperplasi eller carcinoma in situ enn kvinner med liten tetthet (22).

    Vil forandringer i mammografisk tetthet medføre forandringer i risiko?

    Vil forandringer i mammografisk tetthet medføre forandringer i risiko?

    Dersom vi vil være sikre på at mammografisk tetthet er en solid biomarkør som kan brukes som surrogat for brystkreft, bør vi undersøke om kvinner som får en reduksjon i tetthet når de begynner med f.eks. tamoksifen, er beskyttet mot brystkreft, og om kvinner som får økt tetthet ved oppstart av hormonbehandling, er de som utvikler brystkreft. Spørsmålet ville enkelt kunne besvares dersom de nødvendige opplysningene ble samlet inn i det landsomfattende mammografiscreeningprosjektet i Norge. Hittil har deltakerne kun fått et enkelt spørreskjema første gang de kommer til screeningen. Der er de blant annet blitt spurt om de har brukt hormonpreparater. Dette er utilstrekkelig for å besvare disse spørsmålene. Det offentlige mammografiprogrammet med en sentral database gir en unik mulighet til å drive forskning omkring mammografisk tetthet. Men dette krever at kvinnene ved hver screening systematisk blir spurt om hva de bruker av hormoner, samt at noe tilleggsinformasjon samles inn, blant annet om hva de har brukt før. I tillegg må tettheten avleses.

    Diskusjon

    Diskusjon

    Mammografisk tetthet er en sterk, uavhengig risikofaktor for brystkreft, den er modifiserbar, og den er antakelig forbundet med celledeling i brystet. Fordi tettheten kan bestemmes ut fra et vanlig screeningmammogram, er den også relativt tilgjengelig. For radiologer er det sannsynligvis enklest å bestemme mammografisk tetthet ved å benytte en subjektiv kategorisering idet de leser mammogrammene. Dette er imidlertidig en insensitiv metode, som ikke vil fange opp små forandringer. En slik kategorisering vil heller ikke kunne sammenliknes med det vi vet om endringer som inntreffer ved behandling med tamoksifen, østrogen og progestogen, og ved menopause. For å finne mindre forandringer må mammogrammene skannes og tettheten avleses med en dataassistert metode av en erfaren avleser.

    Mammografisk tetthet har allerede vært brukt som surrogat for brystkreft i undersøkelser av tamoksifen (15), raloksifen (14), tibolon (14) og aromatasehemmere (23). Med de forbehold som er diskutert, tyder resultatene på at dette er fornuftig. Mammografisk tetthet forandres raskt, og bruken av denne indikatoren bør utvides dersom vi vil ha raske svar på om nye behandlinger virker.

    Det er imidlertid verdt å minne om at den «endelige» testen fremdeles gjenstår, nemlig om forandringer i tetthet medfører endret risiko. Det spørsmålet bør kunne besvares i Norge dersom de nødvendige data blir samlet inn som ledd i det nasjonale programmet for mammografiscreening.

    Interessekonflikter: Ingen

    Kommentarer  ( 0 )
    Dette kommentarfeltet modereres, men kommentarer blir ikke redaksjonelt behandlet ut over å sikre at de følger retningslinjer for vårt kommentarfelt.
    Denne artikkelen ble publisert for mer enn 12 måneder siden, og vi har derfor stengt for nye kommentarer.
    Publisert: 4. desember 2003
    Utgave 23,  4. desember 2003
    Tidsskr Nor Lægeforen 4. desember 2003
    123
    : 
    3373-6
    Publisert: 4. desember 2003
    Utgave 23, 4. desember 2003
    Tidsskr Nor Lægeforen 2003
    123
    : 
    3373-6
    PDF
    Skriv ut

    Anbefalte artikler

    Nyeste ledige stillinger fra legejobber.no

    Se alle stillinger

    Motta vårt nyhetsbrev! Hold deg oppdatert om ny forskning og medisinske nyheter.

    Meld deg på