Bruk av p-piller og risiko for kreft

Originalartikkel
    ()

    sporsmal_grey_rgb
    Abstract
    Bakgrunn.

    Bakgrunn.

    Bruk av p-piller og risiko for kreft er fremdeles et aktuelt tema.

    Materiale og metode.

    Materiale og metode.

    Kohortstudien Kvinner og kreft ble startet for å studere bruk av p-piller og kreftrisiko hos norske kvinner. Inklusjonen av i alt 102 443 kvinner i alderen 30 – 70 år foregikk via postale spørreskjemaer i perioden 1991 – 97. Våre analyser med oppfølgingsdata ut 1999 inkluderte 96 355 kvinner, hvorav 851 fikk brystkreft, 171 fikk ovarialcancer, 118 fikk cervixcancer, 110 fikk endometriecancer og 219 fikk kolorektalcancer.

    Resultater.

    Resultater.

    Risikoen for brystkreft økte med økende varighet av p-pillebruken (p for trend p < 0,01), mens risikoen for ovarialcancer og endometriecancer sank med økende varighet (p for trend p < 0,001 for ovarialcancer og p = 0,03 for endometriecancer). For de tre krefttypene samlet fant vi ingen forskjell mellom kvinner som noen gang hadde brukt, var brukere på daværende tidspunkt eller hadde brukt p-piller tidligere og kvinner som aldri hadde brukt p-piller.

    Fortolkning.

    Fortolkning.

    Bruk av p-piller endrer sannsynligvis ikke risikoen for de nevnte kreftformene samlet. Den forhøyede risikoen for brystkreft som følger av bruk av p-piller, veies opp ved at p-piller beskytter mot kreft i ovarier og endometrium.

    Abstract

    Background.

    Use of oral contraceptives and the risk of cancer continues to be an issue.

    Material and methods.

    The Norwegian Women and Cancer Cohort Study was initiated in order to study the use of oral contraceptives and risk of cancer. A total of 102 443 women aged 31 – 70 were included from 1991 to 1997. In the follow-up analysis through 1999, 851 of the 96 355 eligible women had developed breast cancer, 171 ovarian cancer, 118 cervical cancer, 110 endometrial cancer and 219 colorectal cancer.

    Results.

    The risk of breast cancer increased with the duration of oral contraceptive use (p for trend p = 0.002), while risk of ovarian and endometrial cancer decreased (p for trend p = 0.03 for endometrial cancer and p < 0.0001 for ovarian cancer). No significant association between the use of oral contraceptives and the combined risk of breast/endometrial/ovarian cancer was revealed.

    Interpretation.

    Use of oral contraceptives does not seem to change the overall risk of cancer. The increased risk of breast cancer is compensated by the protective effect in relation to endometrial and ovarian cancer.

    Artikkel
    Innledning

    P-pillen kom på markedet i 1960-årene og gav kvinner en unik kontroll over egen fertilitet. I dag er det ca. 90 millioner p-pillebrukere (1). Brukerne er potensielt friske, og dette setter store krav til sikkerheten. Det er skrevet oversiktsartikler der enten de totale konsekvensene av p-pillebruk (2) eller risikoen for grupper av lidelser som hjerte- og karsykdommer (3, 4) eller kreft (1, 5) har vært vurdert. I 2002 publiserte Bjørge & Engeland en artikkel i Tidsskriftet hvor bruk av p-piller og risiko for noen krefttyper ble gjennomgått (6). Konklusjonen deres var at samlet kreftrisiko trolig er redusert som følge av p-pillebruk.

    Formålet med vår analyse var å studere bruk av p-piller og risiko for noen kreftformer blant norske kvinner i alderen 30 – 70 år.

    Materiale og metode

    Materiale og metode

    Statistisk sentralbyrå trakk i perioden 1991 – 97 ut i alt 179 388 norske kvinner i alderen 30 – 70 år (født 1927 – 65), tilfeldig blant alle kvinner i de respektive aldersgruppene, og inviterte dem til å delta i undersøkelsen Kvinner og kreft. Datatilsynet og etisk komité godkjente studien, og Datatilsynet gav tillatelse til kobling mot Kreftregisteret og Dødsårsaksregisteret.

    Sammen med invitasjonsbrevet fulgte et spørreskjema og en brosjyre med bilder av nesten alle p-pillemerkene som hadde vært solgt på det norske markedet. De fleste kvinnene fikk tilsendt et fire siders spørreskjema. I alt returnerte 102 443 (57 %) et utfylt skjema. Skjemaene inneholdt spørsmål omkring fertilitet og reproduksjon – det gjaldt alder ved første menstruasjon, alder ved første fødsel, antall barn, barnas fødselsår, amming, bruk av prevensjon med spesiell vekt på bruksmønster for p-piller, alder ved menopause etc. Det ble også stilt spørsmål om livsstilsfaktorer som fysisk aktivitet i fritiden, røyking, alkoholkonsum og kosthold. I tillegg ble det spurt om sosioøkonomisk situasjon, dvs. utdanning, arbeidssituasjon og familieinntekt.

    Kvinnene ble spurt inngående om bruk av p-piller. Dette var generelle spørsmål av typen «Har du noen gang brukt p-piller, minipiller inkludert?», «Hvor lenge har du brukt p-piller i alt?» og «Hvor gammel var du første gang du brukte p-piller?». I tillegg inneholdt spørreskjemaene en tabell der kvinnene for hver periode med sammenhengende p-pillebruk fylte inn alder ved start, antall år og måneder med sammenhengende bruk, samt navnet på merket de brukte i den aktuelle perioden. Det var mulig å oppgi i alt åtte ulike perioder med bruk.

    Med utgangspunkt i de generelle spørsmålene og informasjon fra tabellen ble ulike bruksmønstre av p-piller bestemt som: noensinnebrukere, nåværende brukere, tidligere brukere og aldribrukere. I tillegg ble det konstruert kategorier for total varighet av p-pillebruk. Kvinnene ble regnet som nåværende brukere av p-piller hvis de oppgav å bruke p-piller eller det fremgikk av tabellen at de var p-pillebrukere ett år tidligere eller i løpet av siste år. Det ble korrigert for overlappende perioder og ulogiske kombinasjoner av bruk. Mange skjemaer er blitt sjekket manuelt for å klarlegge punchefeil eller ulogiske kombinasjoner. Skjemaene til kvinner over 50 år som oppgav at de var p-pillebrukere ble kontrollert.

    Av de 102 443 kvinnene som svarte på spørreskjemaet, bad sju senere om å bli slettet fra oppfølgingen, derfor inneholdt analysefilen i utgangspunket 102 436 kvinner. Vi ekskluderte én kvinne med ukjent kreftopplysning, ti kvinner som hadde emigrert og 12 kvinner som var døde før oppfølgingen startet. I tillegg ble 3 128 kvinner som var registrert med en kreftdiagnose før oppfølgingen startet, fjernet (prevalente krefttilfeller). Ovarialcancer ble begrenset til histologisk verifisert epitelial ovarialcancer, og sju kvinner med ikke-epitelial ovarialcancer ble ekskludert. For 2 923 kvinner manglet det informasjon om p-pillebruk, og disse ble ekskludert. Til analysene gjenstod da 96 355 kvinner i alderen 30 – 70 år, av disse var 73 % under 50 år.

    I analysene av ovarialcancer er det ekskludert 439 kvinner som hadde fjernet eggstokkene, og i analysene av endometriecancer 3 316 kvinner som hadde operert bort livmoren.

    Den norske betegnelsen p-piller inkluderer kombinasjonspiller og rene gestagenpreparater. Vi har valgt å behandle disse under ett og har heller ikke delt preparatene etter hormoninnhold.

    Starten på oppfølgingen ble definert som tre måneder etter at spørreskjemaene ble sendt ut (e-tab 1). Oppfølgingen for analysene som presenteres her endte 31.12. 1999, eller ved emigrasjon, død eller primærdiagnose av kreft, enten i form av alle krefttyper eller spesifiserte kreftformer som brystkreft, cervixcancer, ovarialcancer, endometriecancer og kolorektalcancer.

    Tabell 1

    Årstall for utsendelse av spørreskjema, antall som svarte og alder ved start for kvinnene som inngår i analysene i Kvinner og kreft-studien

    År for utsendelse

    Alder (fødselsår)

    Antall som svarte

    1991

    34 – 48 (1943 – 57)

    33 059

    1992

    35 – 49 (1943 – 57)

    22 642

    1996

    31 – 69 (1927 – 65)

    24 933

    1997

    41 – 70 (1927 – 56)

    15 721

    1991 – 97

    31 – 70 (1927 – 65)

    96 355

    Alder ved start (år)

    Antall

    (%)

    31 – 39

    25 922

    (26,9)

    40 – 49

    44 899

    (46,6)

    50 – 59

    15 487

    (16,1)

    60 – 69

    10 047

    (10,4)

    31 – 70

    96 355

    (100)

    Statistiske analyser

    Statistiske analyser

    Cox’ regresjonsmodell ble brukt for å kalkulere relative hazardrater (7), med krefttype som avhengig variabel og p-pillebruk som uavhengig variabel. Vi tolket relative hazardrater som estimater for relativ risiko (RR). Relativ risiko er oppgitt med 95 % konfidensintervall (KI). Hvis ikke annet er spesifisert, ble kvinner som aldri hadde brukt p-piller betraktet som referansegruppe. I den multivariate modellen inngikk følgende kovariater: Alder (år) ved start av oppfølging (31) – 34, 35 – 39, 40 – 44, 45 – 49, 50 – 54, 55 – 59, 60 – 64, 65 – 70), hormonsubstitusjonsbehandling i overgangsalder (ja/nei), antall barn (0, 1, 2, 3 +), alder ved første fødsel (<= 20, 21 – 24, 25 +), brystkreft hos mor (ja/nei), kroppsmasseindeks (BMI; kg/m), menopausestatus ved start oppfølging (pre-/postmenopausal), alder ved menarke (<= 12, 13 – 14, 15 +) og alkoholkonsum (kontinuerlig variabel). Menopausen endrer betydningen av kroppsmasseindeks for brystkreft ((8). Før menopause gir høy kroppsmasseindeks redusert risiko for brystkreft, mens etter menopause gir høy kroppsmasseindeks økt risiko. Det ble laget en variabel som ivaretok dette fenomenet (et interaksjonsledd for kroppsmasseindeks og menopausestatus). Menopausealder ble satt til 50 år hvis ikke kvinnen oppgav å være postmenopausal ved start. Kvinner som fylte 50 år i løpet av oppfølgingstiden, ble regnet som premenopausale til fylte 50 år og deretter som postmenopausale.

    I 1995 ble det igangsatt et prøveprosjekt med mammografi for kvinner i alderen 50 – 69 år i Akershus, Oslo, Rogaland og Hordaland. I 1999/2000 ble dette utvidet til med Troms og Finnmark, Agder og Telemark. Oppstart av mammografiscreening fører til økt insidens av brystkreft i de berørte områdene (9). For å løse dette problemet ble det laget en dikotom variabel (mammografiscreening ja/nei) som tok hensyn til hvor og når mammografi ble innført for de aktuelle aldersgruppene.

    Resultater

    Resultater

    Kvinnene i studiepopulasjonen var i gjennomsnitt 45,9 år ved starten av studien og ble gjennomsnittlig fulgt i 6,2 år etter at de ble inkludert i studien (spredning 0,04 – 8,6 år) (e-tab 1, e-tab 2). I gjennomsnitt hadde de 2,2 barn. Nesten 10 % var barnløse. Gjennomsnittsalder ved første fødsel var 23,8 år. Knapt en tredel av kvinnene regnet seg som postmenopausale, og 14 % av alle i analysefilen hadde fått hormonsubstitusjonsbehandling. Gjennomsnittlig BMI var 23,7. Kvinnene som fikk kreft, tenderte til å være eldre, ha lavere paritet og ha litt høyere alder ved første fødsel enn studiepopulasjonen som helhet.

    Tabell 2

    Noen karakteristika for kvinnene i utvalget i Kvinner og kreft-studien

    Studieutvalg¹

    Karakteristika

    Antall

    (%)

    Kroppsmasseindeks (BMI, kg/m²)

     Undervekt

    < 18,5

    2 563

    (2,7)

     Normalvekt

    18,5 – 24,0

    64 719

    (68,5)

     Overvekt

    25,0 – 29,0

    21 325

    (22,6)

     Fedme

    30,0

    5 813

    (6,2)

    Alder ved menarke (år)

    <= 12

    26 252

    (27,7)

    13 – 14

    50 984

    (53,8)

    15 eller mer

    17 601

    (18,5)

    Postmenopausal ved start av oppfølging

    30 081

    (31,2)

    Postmenopausal hormonsubstitusjonsbehandling²

    13 479

    (14,0)

    Brystkreft hos mor

    4 425

    (4,6)

    Antall barn

    Ingen

    9 025

    (9,4)

    Ett barn

    11 470

    (11,9)

    To barn

    39 400

    (40,9)

    Tre eller flere

    36 459

    (37,8)

    Alder ved første fødsel (år)

    <= 20 år

    20 334

    (23,3)

    21 – 24 år

    34 065

    (39,0)

    25 eller mer

    32 892

    (37,7)

    [i]

    [i] 1  Summen av kvinner som har svart på de ulike spørsmålene varierer

    2  Andel av alle kvinnene i utvalget

    Bruksmønsteret av p-piller (tab 3) avspeiler at de eldste kvinnene i kohorten var 40 år i 1967, da p-pillene kom på markedet som prevensjonsmiddel i Norge. Totalt hadde 55 % av kvinnene brukt p-piller noen gang, andelen sank med økende alder. Knapt 7 % av kvinnene var nåværende brukere av p-piller ved studiestart. Andelen som hadde vært korttidsbrukere (brukt p-piller totalt i mindre enn fem år) var relativ lik i de ulike aldersgruppene. Andelen som hadde brukt p-piller i 5 – 9 år, sank med økende alder, mens andelen langtidsbrukere (total bruk av p-piller i ti år eller mer) synes å være litt høyere blant de eldre enn blant de yngre kvinnene.

    Tabell 3

    Fordelingen av p-pillebruk i utvalget fra Kvinner og kreft-studien angitt i forhold til alder ved starten av oppfølgingen

    Har aldri brukt p-piller

    Har brukt p-piller noen gang1 (noensinnegruppen)

    Nåværende brukere av p-piller

    Varighet av p-pillebruk

    < 5 år

    5 – 9 år

    >=  10  år   

    Alder ved start (år)

    Antall

    (%)

    Antall

    (%)

    Antall

    (%)

    Antall

    (%)

    Antall

    (%)

    Antall

    (%)

    30 – 39

    6 699

    (25,8)

    19 223

    (74,2)

    2 596

    (13,6)

    9 579

    (53,3)

    5 153

    (28,7)

    3 233

    (18,0)

    40 – 49

    18 467

    (41,1)

    26 432

    (58,9)

    927

    (3,5)

    14 568

    (60,0)

    5 626

    (23,2)

    4 072

    (16,8)

    50 – 59

    9 170

    (59,2)

    6 317

    (40,8)

    29

    (0,5)

    3 314

    (57,9)

    1 176

    (20,5)

    1 235

    (21,6)

    60 – 70

    8 691

    (86,5)

    1 356

    (13,5)

    1

    (0,08)

    654

    (56,5)

    204

    (17,6)

    300

    (25,9)

    Alle

    43 027

    (44,7)

    53 328

    (55,3)

    3 553

    (6,7)

    28 115

    (57,2)

    12 159

    (24,8)

    8 840

    (18,0)

    [i]

    [i] 1  Noensinnegruppen inneholdt en kombinasjon av nåværende brukere og tidligere brukere. Kvinnene ble regnet som nåværende brukere av p-piller hvis de oppgav at de brukte p-piller eller det fremgikk av tabellen at de var p-pillebrukere ett år tidligere eller etter det. Som tidligere brukere inkluderte vi de kvinnene som sa de hadde brukt p-piller, men hadde sluttet mer enn ett år før de ble med i studien

    Det ble diagnostisert 2 240 nye tilfeller av kreft (ICD-7-kode 140 – 204) i oppfølgingsperioden, fordelt på 851 brystkrefttilfeller, 118 tilfeller av cervixcancer, 110 tilfeller av endometriecancer, 171 tilfeller av epitelial ovarialcancer, 219 tilfeller av kolorektalcancer og 771 med andre kreftformer (e-tab 4).

    Tabell 4

    Antall kvinner i studieutvalget og fordelingen av antall krefttilfeller i analysefilen

    Kreftdiagnose og kode for kreftdiagnose med ICD-7-nummer

    Studieutvalg¹

    Brystkreft (ICD-7-170)

    Cervixcancer (ICD-7-171)

    Endometriecancer (ICD-7-172)

    Ovarialcancer (ICD-7-175)

    Kolorektalcancer (ICD-7-153/154)

    All kreft(ICD-7-140 – 204)

    Antall

    Antall insidente krefttilfeller i Kvinner og kreft-studien²

    Aldri brukt p-piller

    43 027

    334

    47

    72

    100

    114

    1 029

    P-pillebruk³

    Noen gang

    53 328

    517

    71

    38

    71

    105

    1 211

    Brukte tidligere

    49 404

    478

    65

    35

    64

    101

    1 128

    Bruker p-piller

    3 553

    31

    6

    3

    5

    2

    67

    Varighet av p-pillebruk

    < 5 år

    28 115

    280

    36

    23

    40

    51

    660

    5 – 10 år

    12 159

    111

    19

    8

    13

    26

    261

    10+ år

    8 840

    91

    11

    5

    5

    17

    193

    Sum

    96 355

    851

    118

    110

    171

    219

    2 240

    [i]

    [i] 1  Studieutvalget er litt mindre i analysene av livmorkreft og eggstokkreft fordi kvinner som har fjernet livmoren, ikke er med i analysene av livmorkreft og kvinner som har fjernet ovariene, ikke er med i analysene av ovarialcancer

    2  Antall krefttilfeller som inngår i de multivariate analysene vil være litt mindre enn antallet i studieutvalget fordi alle ikke har svart på alle spørsmålene og derfor faller ut av analysene

    3  Summen av nåværende brukere av p-piller og tidligere brukere er mindre enn antallet som oppgav noen gang å ha brukt p-piller, fordi ikke alle har fylt ut tabellen over p-pillebruk

    Kvinnene som noen gang hadde brukt p-piller, hadde økt risiko for brystkreft (RR = 1,29; KI 1,10 – 1,50), redusert risiko for endometriecancer (RR = 0,59; KI 0,38 – 0,92) og redusert risiko for ovarialcancer (RR = 0,59; KI 0,42 – 0,82) i forhold til kvinnene som aldri hadde brukt p-piller (tab 5). Kvinnene som brukte p-piller på undersøkelsestidspunktet hadde høyere risiko for brystkreft enn kvinnene som aldri hadde brukt p-piller (RR = 1,50; KI 1,01 – 2,21). Men disse brukerne hadde ikke endret risiko for de andre kreftformene. Det å ha brukt p-piller tidligere var assosiert med forhøyet risiko for brystkreft (RR = 1,27; KI 1,09 – 1,48) og redusert risiko for endometrie- og ovarialcancer (RR = 0,57; KI 0,36 – 0,90 og RR = 0,57; KI 0,41 – 0,80). Økende varighet av p-pillebruk gav økende risiko for brystkreft og minkende risiko for kreft i endometrium og ovarier, (trendtest p < 0,01 for brystkreft, p = 0,03 for endometriecancer og p < 0,001 for ovarialcancer).

    Tabell 5

    Relativ risiko for ulike kreftformer hos kvinner som noen gang hadde brukt, brukte eller hadde brukt p-piller. Relativ risiko for de samme kreftformene etter total varighet av p-pillebruk er også vist. Kvinner som aldri hadde brukt p-piller, ble betraktet som referansegruppe. Kvinner og kreft-studien

    Kreftdiagnose (kode for kreftdiagnose med ICD-7-nummer)

    Brystkreft (ICD-7-170)

    Cervixcancer (ICD-7-171)

    Endometriecancer (ICD-7-172)

    Ovarialcancer (ICD-7-175)

    Kolorektalcancer (ICD-7-153/154)

    RR¹ (95 % KI)²

    RR¹ (95 % KI)²

    RR¹ (95 % KI)²

    RR¹ (95 % KI)²

    RR¹ (95 % KI)²

    P-pillebruk

     Aldri

    Referanse

    Referanse

    Referanse

    Referanse

    Referanse

     Noensinne³

    1,29 (1,10 – 1,50)

    0,84 (0,57 – 1,25)

    0,59 (0,38 – 0,92)

    0,59 (0,42 – 0,82)

    1,27 (0,93 – 1,75)

     Nåværende

    1,50 (1,01 – 2,21)

    1,17 (0,49 – 2,83)

    1,27 (0,38 – 4,21)

    0,77 (0,30 – 1,96)

    0,57 (0,14 – 2,36)

     Tidligere

    1,27 (1,09 – 1,48)

    0,82 (0,55 – 1,23)

    0,57 (0,36 – 0,90)

    0,57 (0,41 – 0,80)

    1,29 (0,94 – 1,77)

    Total varighet av p-pillebruk

     < 5år

    1,29 (1,08 – 1,53)

    0,80 (0,50 – 1,27)

    0,66 (0,39 – 1,10)

    0,63 (0,43 – 0,94)

    1,16 (0,80 – 1,70)

     5 – 10 år

    1,24 (0,98 – 1,56)

    1,07 (0,61 – 1,88)

    0,65 (0,31 – 1,39)

    0,44 (0,23 – 0,83)

    1,39 (0,86 – 2,26)

     > 10

    1,46 (1,14 – 1,86)

    0,75 (0,36 – 1,55)

    0,41 (0,15 – 1,13)

    0,27 (0,11 – 0,66)

    1,36 (0,79 – 2,33)

    Trendtest⁴

    p = 0,002

    p = 0,6

    p = 0,03

    p < 0,0001

    p = 0,1

    [i]

    [i] 1  RR = Relativ risiko, KI = Konfidensintervall

    2  Det ble justert for kjente forstyrrende variabler som: Alder ved start av oppfølging (31 – 35, 35 – 39, 40 – 44, 45 – 49, 50 – 54, 55 – 59, 60 – 64, 65 – 70), bruk av hormoner i overgangsalder (ja/nei), mammografiscreening (ikke tilbud om/tilbud om mammografiscreening og årstall for innføring av mammografiscreening), antall barn (0, 1, 2, 3+), alder ved første fødsel (<= 20 år, 21 – 24 år, 25+ år), brystkreft hos mor (ja/nei), BMI (kg/m), menopausestatus ved start av oppfølging (pre-/postmenopausal), interaksjonsledd for effekten av BMI før og etter menopause, alkoholkonsum (kontinuerlig variabel), alder ved menarke (<= 12, 13 – 14, 15+).

    3  Noensinnegruppen inneholdt en kombinasjon av kvinner som var nåværende brukere og kvinner som hadde sluttet å bruke p-piller

    4  Vi testet for lineær trend ved å tilordne ordenstall til hver kategori for total varighet av p-pillebruk, der aldribrukere var laveste kategori

    Verken det å ha brukt p-piller noen gang (noensinnebrukerne) eller varigheten av p-pillebruken synes å påvirke risikoen for cervixcancer eller kolorektalcancer.

    Den samlede risiko for kreft hos kvinnene som noen gang hadde brukt p-piller, var nåværende brukere eller hadde brukt p-piller tidligere var ikke forskjellig fra aldribrukernes (tab 6). Varigheten av p-pillebruken påvirket ikke risikoen for kreft hos brukerne i forhold til aldribrukerne.

    Tabell 6

    Relativ risiko for summen av ulike kreftformer hos kvinner som noen gang hadde brukt, brukte eller hadde brukt p-piller. Relativ risiko for summen av de samme kreftformene etter total varighet av p-pillebruk er også vist. Kvinner som aldri hadde brukt p-piller, ble betraktet som referansegruppe. Kvinner og kreft-studien

    Kreftdiagnose og ICD-7-kode for kreftdiagnose

    Bryst-, ovarial- eller endometriecancer (ICD-7-kode 170, 172, 175)

    Bryst-, ovarial-, cervix-, endometrie- eller kolorektalcancer (ICD-7-kode 170, 171, 172, 175, 153/154)

    En av alle kreftdiagnoser (ICD-7-kode 140 – 204)

    RR¹ (95 % KI)²

    RR¹ (95 % KI)²

    RR¹ (95 % KI)²

    P-pillebruk

     Aldri

    Referanse

    Referanse

    Referanse

     Noensinne³

    1,06 (0,93 – 1,20)

    1,06 (0,95 – 1,19)

    1,07 (0,98 – 1,18)

     Nåværende

    1,30 (0,92 – 1,84)

    1,23 (0,90 – 1,68)

    1,13 (0,87 – 1,47)

     Tidligere

    1,04 (0,91 – 1,19)

    1,05 (0,94 – 1,18)

    1,07 (0,97 – 1,18)

    Varighet av p-pillebruk

     < 5år

    1,08 (0,93 – 1,25)

    1,06 (0,93 – 1,21)

    1,09 (0,97 – 1,21)

     5 – 10 år

    1,00 (0,82 – 1,23)

    1,06 (0,88 – 1,26)

    1,05 (0,90 – 1,22)

      10 år

    1,08 (0,86 – 1,35)

    1,08 (0,88 – 1,32)

    1,09 (0,93 – 1,29)

    Trendtest⁴

    p = 0,6

    p = 0,4

    p = 0,2

    [i]

    [i] 1  RR = Relativ risiko, KI = Konfidensintervall

    2  Det ble justert for kjente forstyrrende variabler som: Alder ved start av oppfølging (31 – 35, 35 – 39, 40 – 44, 45 – 49, 50 – 54, 55 – 59, 60 – 64, 65 – 70), bruk av hormoner i overgangsalder (ja/nei), mammografiscreening (ikke tilbud om/tilbud om mammografiscreening og årstall for innføring av mammografiscreening), antall barn (0, 1, 2, 3+), alder ved første fødsel (<= 20 år, 21 – 24 år, 25+ år), brystkreft hos mor (ja/nei), BMI (kg/m), menopausestatus ved start oppfølging (pre-/postmenopausal), interaksjonsledd for effekten av BMI før og etter menopause, alkoholkonsum (kontinuerlig variabel), alder ved menarke (<= 12, 13 – 14, 15+)

    3  Brukt p-piller noensinne inneholdt en kombinasjon av kvinner som var nåværende brukere og kvinner som hadde sluttet å bruke p-piller

    4  Vi testet for lineær trend ved å tilordne ordenstall til hver kategori for total varighet av p-pillebruk, der aldribrukere var laveste kategori

    Diskusjon

    Diskusjon

    På bakgrunn av våre funn er det ikke grunn til å tro at bruk av p-piller endrer den samlede risikoen for bryst-, endometrie- og ovarialcancer i befolkningen.

    Kvinner og kreft-studien er en populasjonsbasert prospektiv kohortstudie, designet for blant annet å studere bruk av eksogene hormoner og risiko for kreft. Studien har litt lav svarprosent, dette øker risikoen for seleksjonsskjevhet. Dette oppstår hvis relasjonen mellom eksposisjon og sykdom er forskjellig i den gruppen som deltar og den gruppen som er teoretisk valgbar for studien (alle inviterte), inkludert dem som ikke svarer. For å vurdere seleksjonsskjevhet ble det foretatt analyser i et delutvalg av 1991/92-utsendingen (ikke publisert). Kvinnene som svarte, hadde i gjennomsnitt litt høyere utdanning. Det var flere kvinner uten barn og med bare ett barn blant dem som svarte enn i utgangspopulasjonen, men det forelå ikke alvorlige skjevheter som vil kunne påvirke den eksterne validiteten. For året 1999 ble aldersspesifikke insidensrater for kreft fra Kreftregisteret sammenliknet med aldersspesifikke insidensrater for kreft i Kvinner og kreft-studien. Insidensratene for kreft i studien samsvarte med landsdekkende statistikk. Dette indikerer at den eksterne validiteten er tilfredstillende, dvs. at vårt materiale er representativt for bakgrunnspopulasjonen.

    Spørreskjemaopplysningene var fra det første skjemaet kvinnene fikk i perioden 1991 – 97, og er ikke oppdatert senere. Antakelig har de fleste av kvinnene over 40 år som var brukere av p-piller da de svarte, sluttet i løpet av oppfølgingstiden. Dette kan gi en ikke differensiell misklassifikasjon av p-pillevariabelen. Denne feilklassifikasjonen er uavhengig av sykdomsstatus hos kvinnene og vil derfor kunne svekke en ekte assosiasjon (10, 11), men ikke overestimere den. Vi antar at denne feilregistreringen ikke kan være betydningsfull, fordi kun 7 % av kvinnene var p-pillebrukere da studien startet.

    For å ta hensyn til eventuelle forstyrrende variabler justerte vi for kjente risikofaktorer i regresjonsanalysene. Estimatene for relativ risiko i den aldersjusterte modellen var nesten identisk med estimatene i den multivariate modellen. Dette tyder på at de andre forklaringsvariablene ikke fungerte som forstyrrende variabler i assosiasjonen mellom p-piller og kreft.

    Kjønnshormoner og hormonrelatert kreft

    Kjønnshormoner og hormonrelatert kreft

    Man antar at nivået av og samspillet mellom de kvinnelige kjønnshormonene er av betydning for utviklingen av bryst-, ovarial- og endometriecancer (12). I motsetning til for eksempel kolorektalcancer viser insidensstigningen for bryst-, endometrie- og ovarialcancer en avflatning etter menopause. Dette kan illustreres ved å plotte de aldersjusterte insidensratene i et logaritmisk diagram med logaritmen (log) til insidensraten på y-aksen og logaritmen til alderen på x-aksen (13).

    Hos kvinner som avgir positiv test for humant papillomavirus (HPV) er det sannsynlig at de kvinnelige kjønnshormonene fungerer som medvirkende faktorer i utvikling av cervixcancer (14).

    I 1999 evaluerte WHOs kreftforskningssenter, International Agency for Research on Cancer (IARC), bruk av eksogene kjønnshormoner og kreftrisiko, basert på all tilgjengelig informasjon (1). Deres konklusjon var: «There is sufficient evidence in humans for the carcinogenicity of combined oral contraceptives». Dette er grunngitt i funn av hepatocellulært karsinom hos hepatittnegative brukere av høydose p-piller. Videre konkluderte de med at det er gode holdepunkter for at bruk av kombinasjons-p-piller beskytter mot endometrie- og ovarialcancer. The National Toxicology Program i USA har nylig inkludert østrogen i listen over humane karsinogener (15). I tillegg er det sannsynlig at østrogen og progesteron kan virke som promotorer i utviklingen av brystkreft, dvs. at p-piller medvirker til å fremskynde utviklingen av denne kreftformen (16).

    Brystkreft

    Brystkreft

    Vi fant en liten økning i risiko for brystkreft både hos kvinner som noen gang hadde brukt p-piller og hos kvinner som brukte p-piller på undersøkelsestidspunktet. Våre risikoestimater er høyere enn, men antakelig forenlige med funnene som ble publiserte av The Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer i 1996 (17, 18). Deres arbeid var en reanalyse av eksisterende data om p-piller og brystkreft og inkluderte i alt 54 studier, hvorav 11 kohortstudier. Hovedkonklusjonen i reanalysen var at p-piller gav en liten økning i brystkreftrisiko under bruk, men at effekten forsvant i løpet av ca. ti år etter seponering. Samme konklusjon kom også IARC frem til tre år senere, etter å ha vurdert tilgjengelig litteratur på området. Det kan være vanskelig å sammenlikne disse studiene med våre resultater, bl.a. fordi tidligere studier ofte inneholdt færre brystkrefttilfeller og færre kvinner som noen gang hadde brukt p-piller. I Nurses’ Health Study fant man i en analyse av p-piller og brystkreft, publisert i 1989 (19), økt risiko for brystkreft blant p-pillebrukere (nåværende bruk) i samme størrelsesorden som den vi fant. En senere analyse av det samme materialet med lengre oppfølgingstid, publisert i 1997, viste derimot ingen sammenheng mellom bruk av p-piller og brystkreft (20).

    I sine analyser av p-piller og brystkreft fant The Collaborative Group at p-pillebrukere oftere hadde en klinisk mer begrenset sykdom enn kvinnene som aldri hadde brukt p-piller (18). Om dette skyldtes tidligere diagnosesetting hos p-pillebrukere, kunne ikke avgjøres ut fra deres studie (diagnostisk skjevhet). Vi kan heller ikke utelukke at våre p-pillebrukere fikk stilt brystkreftdiagnosen tidligere enn ikke-brukerne. Med noe lengre oppfølgingstid kan vi analysere bruk av p-piller og mortalitet i kohorten, både i form av totalmortalitet og årsaksspesifikk mortalitet. Vi vil da kunne unngå diagnostisk skjevhet som feilkilde.

    Ovarialcancer

    Ovarialcancer

    Våre funn av en beskyttende effekt av p-piller er i overensstemmelse med tidligere epidemiologiske undersøkelser (1, 21). Funnene er konsistente både i studier med pasient-kontroll-design og i kohortstudier. Ovarialcancer er en sykdom som ofte diagnostiseres i et sent stadium (22), og total femårsoverlevelse har endret seg lite de siste 20 årene (23). Den synkende insidensen av ovarialcancer i de nordiske landene har vært satt i sammenheng med økende bruk av p-piller (24).

    Endometriecancer

    Endometriecancer

    I overensstemmelse med litteraturen (1, 25) fant vi at bruk av p-piller reduserer risiko for endometriecancer og at gevinsten øker med økende varighet av bruk. Insidensen av endometriecancer ser ut til å ha stabilisert seg med rundt 13 tilfeller per 100 000 kvinner per år i Norge (9). En tilsvarende tendens er sett i en del andre land, og bruk av p-piller antas å ha medvirket til denne utviklingen (26).

    Cervixcancer

    Cervixcancer

    Infeksjon med humant papillomavirus (HPV) ansees for å være en nødvendig, men ikke tilstrekkelig faktor for utvikling av cervixcancer (27). Da vi ikke har informasjon om smittestatus, er vår studie uegnet til å si noe om p-piller og risiko for kreft i livmorhalsen. I en nylig publisert studie med data fra åtte pasient-kontroll-studier av HPV-positive kvinner fant Moreno og medarbeidere en økende risiko for cervixcancer hos langtidsbrukere av p-piller ved bruk i seks år eller mer (14).

    Kolorektalcancer

    Kolorektalcancer

    Den aldersjusterte insidensen av kolorektalcancer er noe høyere for menn enn for kvinner (28, 29). Noen studier av risikofaktorer for kolorektalcancer har vist at bruk av hormonsubstitusjonsbehandling og i mindre grad p-piller virker beskyttende (1, 8, 30), men resultatene er ikke entydige. Det er mulig at inkonsistensen skyldes at østrogen beskytter mot en undergruppe av svulster (31). Vi fant ingen sammenheng mellom bruk av p-piller og risiko for kolorektalkreft.

    Konklusjon

    Konklusjon

    Kvinnene i vår studie har i overveiende grad brukt p-pillemerker av en noe eldre dato. Førstegenerasjons-p-piller med 50 mikrogram eller mer østrogen utgjorde drøyt 45 % av den totale brukstiden. Yngre kvinner bruker nyere merker, og disse kan ha en noe annen risikoprofil. Om bruk av p-piller vil påvirke den fremtidige kreftrisikoen og eventuelt i hvilken retning, kan vi ikke uttale oss om på bakgrunn av de analysene vi har gjort til nå.

    I det foreliggende materialet endres ikke den totale kreftrisikoen, dvs. summen av bryst-, ovarie- og endometriecancer som følge av p-pillebruk.

    e-tab 1, e-tab 2 og e-tab 4 finnes i artikkelen på www.tidsskriftet.no

    PDF
    Skriv ut

    Anbefalte artikler

    Laget av Ramsalt med Ramsalt Media