COX-2-hemmere og effekt på nyrer og blodtrykk

Ingrid Os Om forfatteren

Cyklooksygenase (COX, prostaglandinsyntase) katalyserer omdanningen av arakidonsyre til prostaglandiner. Det finnes to former av enzymet, COX-1 og COX-2, og disse skiller seg i hovedsak fra hverandre i utbredelse og mengde. COX-1 finnes i varierende mengde i nesten alle organer, og har en viktig rolle i normale fysiologiske prosesser. COX-2 kommer stort sett til uttrykk ved betennelsestilstander, selv om det også normalt kan være til stede i lave konsentrasjoner, særlig i nyrene. Tradisjonelle ikke-steroide antiinflammatoriske medikamenter (NSAID) og de mer selektive COX-2-hemmere (tab 1) gir alle en hemming av COX-2 på 70 – 90 %, mens hemmingen av COX-1 er svært forskjellig, fra 6 % for rofecoxib til 90 % for naproxen (1). Den betennelsesdempende effekten av både ikke-steroide antiinflammatoriske midler og COX-2-hemmere skyldes effekten på COX-2.

Tabell 1  Vanlige ikke-steroide antiinflammatoriske medikamenter (NSAID)

Ikke-selektive

Selektive COX-2-hemmere

Indometacin

Celecoxib

Sulindak

Rofecoxib

Diklofenak

Parecoxib

Ketorolak

Aceklofenak

Piroksikam

Meloxikam

Ibuprofen

Naproksen

Ketoprofen

Tolfenamsyre

På bakgrunn av den utbredte bruk både av ikke-steroide antiinflammatoriske midler og COX-2-hemmere i klinisk praksis, er det viktig å kjenne virkningen av disse legemidlene på nyrene. Artikkelen bygger på gjennomgang av litteratur etter søk i Medline.

Prostaglandiner og nyrefysiologi

Prostaglandiner syntetiseres flere steder i nyrene: i glomerulus, i nyrekarsengen for øvrig, i nyremargen, i interstitiet og i mindre grad i samlerørene (2 – 5). Prostaglandiner kan ha både vaskulære og tubulære effekter i nyrene, og reseptorer er påvist flere steder (2 – 5).

De fleste prostaglandiner er vasodilaterende, men de spiller under normale forhold liten rolle for reguleringen av nyregjennomblødningen. Derimot er prostaglandiner viktige for regional blodgjennomstrømning ved tilstander karakterisert av økt aktivitet av vasokonstriktorer. Prostaglandinsyntesen i glomeruli stimuleres blant annet av angiotensin II, noradrenalin og antidiuretisk hormon (vasopressin), og den vasokonstringerende effekten av disse pressorsystemene vil dermed motvirkes av en økt syntese av prostaglandiner. I en situasjon med økt vasokonstriktoraktivitet er derfor prostaglandiner viktige for å opprettholde nyregjennomblødningen og glomerulusfiltrasjonen. Dette innebærer at hemming av prostaglandinsyntesen ved tilstander med aktivert renin-angiotensin-system eller økt noradrenalinfrigjøring vil kunne medvirke til redusert glomerulusfiltrasjon (2 – 5).

Det er påvist COX-2-aktivitet i macula densa, som er de spesialiserte cellene i Henles sløyfe som regulerer reninfrigjøring og glomerulær gjennomblødning (6 – 9). COX-2-aktiviteten i macula densa øker med alderen, noe som kan tenkes å øke risikoen for nyrepåvirkning ved bruk av COX-2-hemmere hos eldre pasienter (9).

I nyremargen stimulerer COX-2-utskilling av vann og natrium (2, 4, 5). Prostaglandiner hemmer Na+-reabsorpsjon både i Henles sløyfe og i samlerør. Vannutskillingen øker muligens også fordi prostaglandiner har en hemmende effekt på antidiuretisk hormon. Ikke-steroide antiinflammatoriske midler forårsaker derfor saltretensjon (10). COX-2-aktiviteten øker ved høyt salt- og vanninntak (2), og dette bidrar til økt salt- og vannutskilling. Imidlertid oppreguleres COX-2-aktiviteten også ved saltrestriksjon (2, 11). Dette forklares ved at gjennomblødningen i nyrebarken må bevares under slike forhold.

Akutt nyresvikt forårsaket av endringer i hemodynamikk

Ved væsketap og tilstander med nedsatt effektivt blodvolum (som hjertesvikt) er aktiviteten i renin-angiotensin-systemet og det sympatiske nervesystemet økt. Salt og vann reabsorberes. Prostaglandiner motvirker den vasokonstringerende effekten av disse pressorsystemene, og bidrar til å opprettholde nyregjennomblødningen og glomerulusfiltrasjonen. Dette skjer først og fremst ved dilatasjon av den tilførende arteriole, mens angiotensin II i hovedsak virker på den fraførende arteriole. Under slike omstendigheter er opprettholdt nyrefunksjon (glomerulusfiltrasjon) ikke bare angiotensin II-avhengig, men også prostaglandinavhengig (12, 13).

Hemming av prostaglandinsyntesen med ikke-steroide antiinflammatoriske midler eller COX-2-hemmere vil kunne nedsette perfusjonstrykket i glomerulus og gi redusert glomerulusfiltrasjon, særlig hos eldre (13). Hos unge og friske personer vil et eventuelt fall i glomerulusfiltrasjonen være forbigående og uten klinisk betydning (12). Heller ikke hos eldre trenger glomerulusfiltrasjonen å bli påvirket hvis gjennomblødningen ikke er spesielt prostaglandinavhengig (5, 14).

Akutt nyresvikt er beskrevet både ved bruk av celecoxib og av rofecoxib (15 – 18). Dersom glomerulusfiltrasjonen påvirkes, vil serum-kreatininnivået vanligvis stige i løpet av få dager til 2 – 3 uker (15 – 17). Pasienter som bruker medikamenter som hemmer renin-angiotensin-systemet (ACE-hemmere eller angiotensin II-reseptorantagonister) vil trolig være særlig utsatt for påvirket nyrefunksjon dersom også prostaglandineffekten hemmes (ramme 1).

Ramme 1
  • Tilstander med økt risiko for akutt nyresvikt ved bruk av ikke-steroide antiinflammatoriske midler (NSAID) og COX-2-hemmere

  • Nedsatt nyrefunksjon¹

  • Høy alder¹

  • Diabetes mellitus

  • Hypertensjon, ubehandlet og behandlet

  • Bruk av blodtrykkssenkende medikamenter (unntak kalsiumblokkere)

  • Kjent nyresykdom¹

  • Hjertesvikt¹

  • Hypovolemiske tilstander¹

  • Levercirrhose¹

¹  Spesielt viktige tilstander som tilsier særlig oppfølging dersom medikamentet må brukes

Det er blitt hevdet at COX-2-hemmere og andre ikke-steroide antiinflammatoriske midler kunne være forskjellige med hensyn til effekt på nyrene (19). I to sammenliknende undersøkelser med henholdsvis naproksen og celecoxib, og indometacin og rofecoxib, ble det for alle medikamentene påvist saltretensjon (20). Derimot ble det vist redusert glomerulusfiltrasjon av ikke-selektive NSAID-medikamenter, men ikke av COX-2-hemmere (5, 14, 15). Dersom dette er riktig, betyr det at COX-1 er viktig i reguleringen av glomerulusfiltrasjonen hos friske (2). I en undersøkelse av konvensjonell NSAID-behandling (diklofenak og ibuprofen) sammenliknet med celecoxib (21, 22) ble det påvist færre renale bivirkninger med celecoxib sammenliknet med ibuprofen, men ingen forskjell mellom diklofenak og celecoxib. Nyrefunksjonsdata fra en stor studie (VIGOR-studien, 23) som sammenliknet rofecoxib og naproksen med hensyn til gastrointestinal effekt, er ikke tilgjengelig.

Akutt nyresvikt er sjeldent, ca. 2/100 000 pasientår generelt i den kanadiske befolkningen (24). Risikoen er fire ganger høyere hos NSAID-brukere, den er doseavhengig og størst den første måneden av behandlingen (24).

Interstitiell nefritt

Medikamentelt indusert akutt interstitiell nefritt er en sjelden tilstand som kan gi akutt nyresvikt. En rekke medikamenter kan utløse dette, blant annet antibiotika, diuretika og ikke-steroide antiinflammatoriske midler. Det er også beskrevet for både rofecoxib og celecoxib (25, 26). Papillnekrose forårsaket av ikke-steroide antiinflammatoriske midler forekommer også meget sjelden, og mekanismene er ikke fullt kartlagt (27). Som regel må det også være andre risikofaktorer til stede. Det kan tenkes at selektive COX-2-hemmere har visse fordeler fremfor ikke-steroide antiinflammatoriske midler med hensyn til risiko for slik nyreskade, men den kliniske betydningen av dette er ikke klarlagt.

Hypertensjon og COX-2-hemmere

Ved bruk av uselektive NSAID-medikamenter kan blodtrykket øke, særlig hos pasienter som har forhøyet blodtrykk i utgangspunktet (28 – 31). Tilsvarende blodtrykksøkning sees også ved bruk av selektive COX-2-hemmere (31). Økningen i blodtrykket kan skyldes bortfall av prostaglandinindusert vasodilatasjon, men det vesentlige er trolig salt- og vannretensjon. Det har vært diskutert om de forskjellige COX-2-hemmere har ulik effekt på blodtrykket eller om det er forskjell mellom ikke-steroide antiinflammatoriske midler og selektive COX-2-hemmere (5, 20 – 22, 32, 33). Siden vann- og saltutskilling dels bestemmes av COX-2-aktivitet, er det mest nærliggende at en eventuell påvirkning på blodtrykket er en klasseeffekt også for selektive COX-2-hemmere. Det bør utføres flere og lengre studier for endelig å klargjøre dette.

Interaksjon med blodtrykks-senkende medikamenter

Ikke-steroide antiinflammatoriske midler kan redusere den blodtrykkssenkende effekten av de fleste antihypertensiver (28, 29, 34 – 36), kanskje med unntak av kalsiumblokkere (34, 37, 38). Dette er klinisk viktig. COX-2-hemmere vil sannsynligvis på samme måte som ikke-steroide antiinflammatoriske midler kunne oppheve eller redusere effekten av blodtrykkssenkende legemidler. Det finnes imidlertid lite og til dels ufullstendige data for COX-2-hemmerne (33, 39, 40). I en undersøkelse ble det ikke funnet at celecoxib påvirket ambulatorisk blodtrykk hos pasienter som ble behandlet med ACE-hemmere (40).

Forverring av hjertesvikt

Pasienter med hjertesvikt har økt aktivitet i pressorsystemer, som for eksempel renin-angiotensin-systemet, og de har nedsatt vann- og saltutskilling. Hos slike pasienter kan bruk av ikke-steroide antiinflammatoriske midler forverre tilstanden (41 – 43). Bortfall av prostaglandineffekt vil redusere effekten av hjertesviktmedikamentene på samme måte som beskrevet ved hypertensjon (41, 42, 44, 45). Siden COX-2 er viktig i reguleringen av salt- og vannutskillingen, vil man forvente de samme uheldige effektene av COX-2-hemmere som av uselektive NSAID-preparater.

Hyperkalemi

Både NSAID og COX-2-hemmere kan gi hyperkalemi, men dette forekommer sjelden (46). Det skyldes sannsynligvis redusert reninfrigjøring på grunn av bortfall av prostaglandinstimulering. Dette medfører nedsatt aldosteronsyntese og mindre utskilling av kalium i distale tubuli.

Kan COX-2-hemmere også ha nyrebeskyttende effekt?

COX-2 induseres ved betennelsestilstander. Prostraglandiner antas å kunne ha patogenetisk betydning for utviklingen av glomerulonefritter og interstitielle nefritter. COX-2 er sannsynligvis viktig for utviklingen av enkelte progredierende nyresykdommer (47), og i eksperimentelle modeller er COX-2-hemming vist å være nyrebeskyttende (48, 49). COX-2 er økt i macula densa ved diabetisk nyresykdom og ulike nefritter (2), men dette kan være en kompensatorisk mekanisme og ikke nødvendigvis et uttrykk for en underliggende sykdom. Om COX-2-hemmere også kan ha nyrebeskyttende effekt hos mennesker vet vi foreløpig ikke.

Praktiske konsekvenser

Selv om redusert nyrefunksjon er en sjelden bivirkning ved bruk av ikke-steroide antiinflammatoriske midler eller selektive COX-2-hemmere, kan dette sees særlig hos disponerte personer. Det bør utvises forsiktighet ved bruk av disse medikamentene hos eldre pasienter eller pasienter med kjent nyresykdom eller nedsatt nyrefunksjon. Videre bør verken COX-2-hemmere eller tradisjonelle NSAID-preparater brukes hos pasienter som har hjertesvikt. Ved behandlingsresistens hos blodtrykkspasienter, bør både ikke-steroide antiinflammatoriske midler og COX-2-hemmere vurderes seponert. Dersom antiinflammatorisk behandling må gis, bør dosene være så lave som mulig.

Konklusjon

Effekten av COX-2-hemmere på nyrefunksjonen må oppfattes som en klasseeffekt, og det synes ikke å være klinisk betydningsfulle forskjeller i effekt på nyrene mellom selektive COX-2-hemmere og ikke-selektive NSAID-medikamenter. Muligens kan det være en viss forskjell i effekt på glomerulusfiltrasjonen siden glomerulusfiltrasjonen i større grad er avhengig av COX-1, mens salt- og vannbalansen i hovedsak reguleres av COX-2.

Interessekonflikt

Forfatteren har i løpet av de siste fem år mottatt enten reisebidrag til kongresser, deltatt i studier, eller mottatt honorar fra foredrag i følgende firmaer: AstraZeneca, Aventis Pharma, Bayer, Bristol-Myers Squibb, Janssen-Cilag, Lilly, MSD, Novartis, NovoNordisk, Pfizer, Pharmacia, Rôche, Sanofi-Synthelabo, Schwarz Pharma og Wyeth Lederle.

Interessekonflikter, se til slutt i artikkelen.

1

van Hecken AW, Schwartz JI, Depre M, de Lepeleire ID, Dallop A, Tanaka W et al. Comparative inhibitory effects of rofecoxib, meloxicam, diclofenac, ibuprofen and naproxen on COX-2 versus COX-1 in healthy volunteers. J Clin Pharmacol 2000; 40: 1109 – 20.

2

Khan KNM, Paulson SK, Verburg KM, Lefkowith JB, Maziasz TJ. Pharmacology of cyclooxygenase-2 inhibition in the kidney. Kidney Int 2002; 61: 1210 – 9.

3

Hinz B, Brune K. Cyclooxygenase- 2 – 10 years later. J Clin Pharmacol Exp Toxicol 2002; 300: 367 – 75.

4

Komers R, Anderson S, Epstein M. Renal and cardiovascular effects of selective cyclooxygenase-2 inhibitors. Am J Kidney Dis 2001; 38: 1145 – 57.

5

Catella-Lawson F, McAdam B, Morrison BW, Kapoor S, Kujubu D, Antes L et al. Effects of specific inhibition of cyclooxygenase-2 on sodium balance, hemodynamics, and vasoactive eicosanoids. J Pharmacol Exp Toxicol 1999; 289: 735 – 41.

6

Nantel F, Meadows E, Denis D, Connolly B, Metters KM, Giaid A. Immunolocalization of cyclooxygenase-2 in the macula densa of human elderly. FEBS Lett 1999; 457: 475 – 7.

7

Harris RC, McKanna JA, Akai Y, Jacobson HR, Dubois RN, Breyer MD. Cyclooxygenase-2 is associated with the macula densa of rat kidney and increases with salt restriction. J Clin Invest 1994; 94: 2504 – 10.

8

Harris RC, Cheng H, Wang J, Zhang M, McKenna JA. Interactions of the renin-angiotensin system and neuronal nitric oxide synthase in regulation of cyclooxygenase-2 in the macula densa. Acta Physiol Scand 2000; 168: 47 – 51.

9

Ichihara A, Imig JD, Inscho EW, Navar LG. Cyclooxygenase-2 participates in tubular flow-dependent afferent arteriolar tone: interaction with neuronal NOS. Am J Physiol 1998; 275: F605–F612.

10

Whelton A, Hamilton CW. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs: effects on kidney function. J Clin Pharmacol 1991, 31: 588 – 98.

11

Yang T, Singh I, Pham H, Sun D, Smart A, Schnermann JB et al. Regulation of cyclooxygenase expression in the kidney by dietary salt intake. Am J Physiol 1998; 274: F481 – 9.

12

Rossat J, Maillard M, Nussberger J, Brunner HR, Burnier M. Renal effects of selective cyclooxygenase-2 inhibition in normotensive salt-depleted subjects. Clin Pharmacol Ther 1999; 66: 76 –84.

13

Swan SK, Rudy DW, Lasseter KC, Ryan CF, Buechel KL, Lambrecht LJ et al. Effect of cyclooxygenase-2-inhibtion on renal function in elderly patients receiving a low-salt diet. A ran-domized, controlled trial. Ann Intern Med 2000; 133: 1 – 9.

14

Whelton A, Schulmann G, Wallemark C. Effects of celecoxib and naproxen on renal function in elderly. Arch Intern Med 2000; 160: 1465 – 70.

15

Perazella MA, Eras J. Are selective COX-2 inhibitors nephrotoxic? Am J Kidney Dis 2000; 35: 937 – 40.

16

Perazella MA, Tray K. Selective cyclooxygenase-2-inhibitors: a pattern of nephrotoxicity similar to traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs. Am J Med 2001; 111: 64 – 6.

17

Ahmad SR, Kortepeter C, Brinker A, Chen M, Beitz J. Renal failure associated with the use of celecoxib and rofecoxib. Drug Safety 2002; 25: 537 – 44.

18

Dunn MJ. Are selective COX-2 inhibitors nephrotoxic? Am J Kidney Dis 2000; 35: 976 – 7.

19

Whelton A. Renal safety and tolerability of celecoxib, a novel cyclooxygenase inhibitor. Am J Ther 2000; 7: 159 – 75.

20

Schwartz JI, Vandoermael K, Malice MP, Kalyani MS, Lasseter KC, Holmes GB et al. Comparison of rofecoxib, celecoxib, and naproxen on renal function in elderly patients receiving a normal salt diet. Clin Pharmacol Ther 2002; 72: 50 – 61.

21

Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL, Simon LS, Pincus T, Whelton A et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: a randomized controlled trial. Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study. JAMA 2000; 284: 1247 – 55.

810243

Bombardier C, Laine L, Reicin A, Shapiro D, Burgos-Vargas R, Davis B et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. VIGOR Study Group. N Engl J Med 2000; 343: 1520 – 8.

24

Perez-Gutthann S, Garcia LA, Raiford DS, Duque AO, Ris RJ. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and the risk of hospitalisation for acute renal failure. Arch Intern Med 1996; 156: 2433 – 9.

25

Rocha JL, Fernanez-Alonso J. Acute tubulo-interstitial nephritis associated with the selective cox-2 enzyme inhibitor, rofecoxib. Lancet 2001; 357: 1946 – 7.

26

Henao J, Hisamuddin I, Nzerue CM, Vasadani G, Hewan-Lowe K. Celecoxib-induced acute interstitial nephritis. Am J Kidney Dis 2002; 39: 1313 – 7.

27

Bennett WM, Henrich WL, Stoff JS. The renal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs. Summary and recommendations. Am J Kidney Dis 1996; 28 (suppl): 56 – 62.

28

Pope JE, Anderson JJ, Felson DT. A meta-analysis of the effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on blood pressure. Arch Intern Med 1993; 153: 477 – 84.

29

Johnsen AG, Nguyen TV, Day RO. Do nonsteroidal anti-inflammatory drugs affect blood pressure. A meta-analysis. Ann Intern Med 1994; 121: 289 – 300.

30

Radack KL, Deck CC, Bloomfeld SS. Ibuprofen interfers with the efficacy of antihypertensive drugs. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of ibuprofen compared with acetaaminophen. Ann Intern Med 1987; 107: 628 – 35.

31

Ferri C, Bellini C, Piccoli A, Carlomagno A, Bonavita MS, Santucci A. Enhanced blood pressure response to cyclooxygenase inhibition in salt-sensitive human hypertension. Hypertension 1993; 21: 875 – 81.

32

Dilger K, Herrlinger C, Peters J, Seyberg HW, Schweer H, Klotz O. Effects of celecoxib and diclofenac on blood pressure, renal function, and vasoactive prostanoids in young and elderly subjects. J Clin Pharmacol 2002; 42: 985 – 94.

33

Whelton A, Fort JG, Puma JA, Normandin D, Bello AE, Verburg KM. Cyclooxygenase-2-specific inhibitors and cardiorenal function: a randomized trial of celecoxib and rofecoxib in older hypertensive osteoarthritis patients. Am J Ther 2001; 8: 85 – 95.

34

Fogari R, Zoppi A, Carretta R, Veglio F, Salvetti A. Effects of indomethacin on the antihypertensive efficacy on valsartan and lisinopril: a multicentre study. J Hypertension 2002; 20: 1007 – 14.

35

Morgan T, Anderson A. Interaction of indomethacin with felodipine and enalapril. J Hypertens Suppl 1993; 11 (suppl 5): 338 – 9.

36

Watkins T, Abbott EC, Hensby CN. Attenuation of hypotensive effect of propranolol and thiazide diuretics by indomethacin. BMJ 1980; 281: 702 – 5.

37

Whelton A, White WB, Bello AE, Puma JA, Fort JG, and the SUCCESS-VII investigators. Effects of celecoxib and rofecoxib on bloos pressure and edema in patients $ 65 years of age with systemic hypertension and osteoarthritis. Am J Cardiol 2002; 90: 959 – 63.

38

Morgan TO, Anderson A, Bertram D. Effect of indomethacin on blood pressure in elderly patients with esential hypertension well controlled on amlodipine or enalapril. Am J Hypertens 2000; 13: 1161 – 7.

39

Brown CH. Effect of rofecoxib on the antihypertensive activity of lisinopril. Ann Pharmacother 2000; 34: 1486 – 7.

40

White WB, Kent J, Taylor A, Verburg KM, Lefkowith JB, Whelton A. Effects of celecoxib on ambulatory blood pressure in hypertensive patients on ACE inhibitors. Hypertension 2002; 39: 929 – 34.

41

Feenstra J, Heerdink ER, Grobbee DE, Stricker BH. Association of non-steroidal antiinflammatory drugs with occurrence of heart failure and with relapsing heart failure: the Rotterdam study. Arch Intern Med 2002; 162: 265 – 70.

42

Heerdink ER, Leufkens HG, Herings RM, Ottervanger JP, Stricker BH, Bakker A. NSAIDs associated with increased risk of congestive heart failure in elderly patients taking diuretics. Arch Intern Med 1998; 158: 1108 – 12.

43

Page J, Henry D. Consumption of NSAIDs and the development of congestive heart failure in elderly patients: an underrecognized public health problem. Arch Intern Med 2000; 160: 777 – 84.

44

Hall D, Zeitler H, Rudolph W. Counteraction of the vasodilator effects of enalapril by aspirin in heart failure. J Am Coll Cardiol 1992; 20: 1549 – 55.

45

Laiwah ACY, Mactier RA. Antagonistic effect of non-steroidal anti-inflammatory drugs on furosemide-induced diuresis in cardiac failures. BMJ 1981; 283: 714.

46

Brater DC, Harris C, Redfern JS, Gertz BJ. Renal effects of COX-2-selective inhibitors. Am J Nephrol 2001; 21: 1 – 15.

47

Wang JL, Cheng HF, Zhang MZ, McKanna JA, Harris RC. Selective increase of cyclooxygenase-2 expression in a model of renal ablation. Am J Physiol 1998; 275: F613 – 22.

48

Cheng HF, Wang CJ, Moeckel GW, Zhang MS, Mckanna JA, Harris RC. Cyclooxygenase-2-inhibitor blocks expression of mediators of renal injury in a model of diabetes and hypertension. Kidney Int 2002; 62: 929 – 39.

49

Zatz R, Fujihra K. Cyclooxygenase-2-inhibitors: will they help us prevent diabetic nephropathies? Kidney Int 2002; 62: 1091 – 2.

Kommentarer

(0)
Denne artikkelen ble publisert for mer enn 12 måneder siden, og vi har derfor stengt for nye kommentarer.

Anbefalte artikler