Naturlig forløp av brystkreft og effekt av mammografiscreening

Brystkreft som lokoregional sykdom

På begynnelsen av 1900-tallet ble brystkreft oppfattet som en lokoregional sykdom (3). Ifølge denne hypotesen spredte primærsvulsten seg først gjennom lymfeårene til lymfeknuter og deretter til andre organer. Lymfeknutene ble betraktet som mekaniske filtre som hindret videre spredning, og spredningen var oppfattet som en vel organisert prosess. Man mente at spredning til vitale organer ikke involverte blodbanen. Mammografiscreening ville, under disse forutsetningene, ha en effekt, men var selvsagt ikke tilgjengelig.

En av opphavsmennene til den lokoregionale hypotesen var Halsted. Han var en meget dyktig amerikansk kirurg som revolusjonerte behandlingen av brystkreftpasienter. Med basis i hans sykdomsforståelse ble lokal behandling og kontroll meget viktig. Halsteds mastektomi bestod i å fjerne brystet, den underliggende pektoralismuskelen og armhulens lymfeknuter en bloc. På denne måten ble primærsvulsten og spredningsveien (lymfebaner og knuter) fjernet (4).

Andelen pasienter med lokalt tilbakefall var til å begynne med svært lovende sammenliknet med samtidige pasientserier. Men dessverre ble ikke langtidsoverlevelsen blant pasientene forbedret (5). Resultatene var dermed ikke i tråd med hypotesen. Likevel var Halsteds ideer og metodikk dominerende i mange år, og Halsteds mastektomi ble utført i Norge så sent som i 1970-årene.

Brystkreft som systemsykdom

Data fra Italia og USA viste allerede i 1960-årene at aggressiv kirurgi ikke økte overlevelsesratene (4). Dette la grunnlaget for den neste hypotesen: Brystkreft som systemsykdom. Ifølge denne hypotesen kan spredning fra primærsvulsten skje enten via blodbanen eller via lymfebanen, og begge prosesser kan foregå samtidig. Spredning skjer ikke i velordnet rekkefølge, og lymfeknutene er ikke mekaniske filtre som hindrer videre spredning. Positive lymfeknuter kan betraktes som en indikator på systemsykdom (3).

Denne hypotesen ble formulert av Fisher i 1970-årene. Han er vitenskapelig leder for National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Protocol, som har gjennomført mange kliniske studier av brystkreftbehandling i USA. To av disse studiene, B-04 og B-06, har gitt viktig kunnskap om det naturlige forløp av brystkreft (6, 7). B-04-studien startet i 1971, og den inkluderte om lag 1 700 pasienter. Pasienter uten kliniske symptomer på spredning til lymfeknuter i armhulen ble randomisert til kirurgisk behandling (mastektomi) med eller uten aksillærtoalett. Hos dem som fikk fjernet lymfeknutene, fikk 40 % påvist spredning til disse, og man antar at det var tilsvarende forhold i den andre gruppen. Likevel var det ingen forskjell i overlevelse mellom gruppene. Dette indikerte at lymfeknutestatus og lokal behandling av sykdommen var av mindre betydning.

Resultatene fra denne studien var delvis bakgrunnen for B-06-studien, der man sammenliknet mastektomi med brystbevarende behandling (alle fikk gjort aksillærtoalett). B-06-studien startet i 1976, og mer enn 1 800 kvinner ble inkludert. Hovedresultatet var at overlevelsesraten var uavhengig av primær kirurgi, i tråd med den systemiske hypotesen. Som en oppsummering av sitt arbeid gjennom 40 år skrev Fisher i 1992 (3): «Operabel brystkreft er en systemsykdom som involverer et komplekst spektrum av vekselvirkning mellom vert og svulst, og variasjoner i lokal behandling er av liten betydning for å påvirke overlevelse.» Mammografiscreening vil ha liten effekt på dødeligheten av brystkreft dersom denne hypotesen er riktig.

Brystkreft som progredierende sykdom

Konseptet med brystbevarende behandling ble selvsagt også prøvd ut i andre land. To studier fra England viste interessante resultater for pasienter uten kliniske symptomer på spredning til lymfeknutene i armhulen (8). Pasientene ble randomisert til kirurgisk behandling: Mastektomi og aksillærtoalett eller brystbevarende behandling uten aksillærtoalett (med strålebehandling). Resultatene viste at for pasientene med svulster mindre enn 21 mm var overlevelsen signifikant bedre i gruppen som var behandlet med radikal mastektomi og aksillærtoalett. Det var ingen forskjell for pasientene med større svulster. I gruppen med små svulster var altså lokal kontroll viktig. Dette var ikke i tråd med den systemiske hypotesen, og forfatterene konkluderte (8): «Det må være progrediering av sykdommen fra initialt å bestå av en svulst lokalisert i brystet til sluttilstanden, hvor den har spredt seg og ikke kan kureres.»

Den progredierende hypotesen innebærer at sykdommen initialt er lokalisert i brystet, og at metastaser etableres senere. I en periode kan svulsten oppdages med mammografi før den har etablert metastaser. Dette gir en mulighet til å stoppe sykdommen og hindre det naturlige forløpet. Tabár formulerer dette slik (9): «Brystkreft oppfører seg som en progredierende sykdom, diagnosetidspunktet er svært viktig for å bestemme resultatet.»

Tabár ledet den svenske såkalte WE-studien, som startet i to svenske len i 1977. Hovedresultatet var en reduksjon av brystkreftdødeligheten på 32 % blant de inviterte (10).

Randomiserte studier med screening skiller seg fra kliniske studier ved at en gruppe presumptivt friske mennesker inviteres til å delta. Data fra screeningstudier kan lære oss mer om det naturlige forløp av brystkreft. Siden man ved hjelp av mammografi kan oppdage små svulster, vil fordelingen av svulststørrelser i et screeningmateriale være forskjellig fra den man finner i kliniske materialer. Figur 2 er fra WE-studien og viser overlevelse etter svulststørrelse (9). Den viser at pasienter med svulster som er mindre enn 20 mm, har bedre overlevelse enn de med større svulster. For pasienter med svulster < 10 mm er 12-årsoverlevelsen mer enn 90 %. Disse resultatene støtter opp om den progredierende hypotesen.

Kumulativ overlevelse etter svulststørrelse i WE-studien (9)

Brystkreft som heterogen sykdom

Brystkreft er en sykdom som viser stor biologisk variasjon i veksthastighet og evne til å etablere metastaser. Doblingstiden i et materiale varierte fra ti til flere tusen dager, med en median tid på 8,5 måneder (11). Data fra et fransk materiale på om lag 2 500 pasienter (fulgt i 15 – 30 år) illustrerte flere interessante aspekter ved brystkreft (12). Alle pasientene i materialet ble operert med mastektomi og aksillærtoalett i perioden 1958 – 79, og ingen av dem fikk adjuvant behandling (fig 3). Redusert svulststørrelse ved diagnosetidspunktet er assosiert med redusert dødelighet. Men noen svulster vil utvikle metastaser selv om de er små ved diagnosetidspunktet. Kurvene når ikke 100 %, og det betyr at noen svulster aldri vil etablere farlige metastaser.

Forholdet mellom diameter på svulstene (med diagnose) og sannsynligheten for metastatisk spredning hos pasienter med histologisk grad 1, 2 eller 3 (12)

De fleste er nå enige om denne heterogeniteten. Hellman formulerte spektrumhypotesen i 1994 (13): «Den hypotesen som er mest konsistent med data, er å tenke på brystkreft som et spektrum av sykdommer med økende tendens til metastasering som en funksjon av svulststørrelse. For alle størrelser er det en andel med metastaser, men det er også en andel med lokal sykdom.» Variasjonen i veksthastighet og evnen til å etablere metastaser innvirker på effekten av mammografiscreening. Spratt og medarbeidere konkluderte med at utfallet ikke påvirkes hos om lag 20 % av pasientene med screeningoppdaget brystkreft (11). Denne gruppen har enten hurtigvoksende svulster (5 %) eller svulster som vokser meget langsomt (15 %).

I denne artikkelen har jeg drøftet ulike hypoteser for det naturlige forløp av brystkreft. Lokoregional hypotese, systemsykdomshypotesen og progredierende hypotese tar ikke hensyn til det vi vet om biologisk variasjon i det naturlige forløpet. Derfor er spektrumhypotesen, som ser på brystkreft som en heterogen sykdom, den som er mest konsistent med observerte data. Som vist i randomiserte studier med mammografiscreening kan det naturlige forløpet stanses hos en betydelig del av pasientene. Dette medfører redusert dødelighet av brystkreft.