Fettvevets betydning for utvikling av fedme og diabetes mellitus type 2

Kristin Hollung, Janne E. Reseland, Trine Ranheim, Fred Haugen, Christian A. Drevon Om forfatterne

Utvikling av fedme er et voksende helseproblem som medfører økt risiko for en rekke alvorlige sykdommer, som diabetes mellitus type 2, gallestein, hyperlipidemier, osteoartritt, søvnapne-, hjerte- og karsykdommer og ulike kreftformer, f.eks. i tykktarm, bryst og prostata (1). En vanlig klassifisering av fettakkumulering gjøres ved kroppsmasseindeks (BMI, kg/m²) (tab 1). Nyere forskning viser at kroppsvekten øker sterkt i de fleste land, både rike og fattige (2). I år 2000 var det på verdensbasis ca. 120 millioner mennesker med diabetes type 2, og mer enn 80 % av disse var overvektige (3). Allerede i 2010 er det estimert en økning på 46 % i antall tilfeller av diabetes. Denne epidemiske økningen av diabetes type 2 har sannsynligvis sammenheng med lavt fysisk aktivitetsnivå og relativt høyt energiinntak, noe som fører til utvikling av fedme. I tillegg til at mye fettvev disponerer sterkt for utvikling av diabetes type 2, er det vist at individer med ekstremt lite fettvev (lipoatrofi) også har sterkt økt risiko for å utvikle diabetes type 2 (4).

Fettvevet – et endokrint organ

Tidligere ble fettvevet bare betraktet som et passivt energilager for triglyserider, og det har derfor vært relativt lite studert. I løpet av det siste tiåret har oppdagelsen av stadig flere sekretoriske proteiner fra adipocytter medført at fettvevet nå ansees å spille en betydelig endokrin og metabolsk rolle (5). Leptin var et av de første fettvevshormonene med betydning for energiomsetningen som ble oppdaget (6, 7). Adipocytter skiller i tillegg ut en rekke andre faktorer som spiller en sentral rolle i regulering av energibalanse, insulinsensitivitet og immunrespons (fig 1). Noen av de viktigste faktorene er leptin, cytokiner (tumornekrosefaktor (TNF)-a, IL-6), komplementfaktorer (adipsin), adiponektin, resistin, plasminogenaktivatorinhibitor (PAI)-1, metalloproteiner og diverse lipider, som fettsyrer og steroide hormoner.

Pleiotropisk funksjon av adipocytter. Adipocytter spiller en viktig rolle i fettsyremetabolismen ved lagring av triglyserider (TAG) i fettdråper og i glukosemetabolismen ved insulinavhengig opptak av glukose. Adipocyttene har i tillegg viktige endokrine funksjoner ved at de skiller ut lipider, peptider og cytokiner med betydning for energihomøostase (leptin, adipsin, adiponektin, resistin), immunrespons (cytokiner, adipsin, adiponektin), stressrespons (cytokiner), reproduksjon (leptin) og vaskulære prosesser (PAI-1, adiponektin)

Foruten adipocytter og preadipocytter inneholder fettvev også bindevev, blodårer, makrofager og nerver. I motsetning til de fleste andre celler og vev har adipocytter og fettvev en betydelig evne til å ekspandere. Adipocytter kan variere i størrelse fra 20 m til 100 m i diameter, og lipiddråpen kan utgjøre opptil 90 % av cellevolumet. Ekspansjon av fettvevet skyldes ikke bare økt adipocyttstørrelse som følge av triglyseridakkumulering, men også økning i antall adipocytter. Disse dannes fra preadipocytter, som omgir adipocyttene og kan differensiere til adipocytter (8, 9).

Glukokortikoider, høye doser av insulin samt økt nivå av cAMP fremmer differensiering av preadipocytter til adipocytter, mens cytokiner som TNF-a og IL-1 hemmer differensiering (fig 2).

Differensiering av preadipocytter til modne adipocytter er regulert av mange faktorer. Glukokortikoider og høye nivåer av insulin og cAMP stimulerer differensiering av preadipocytter ved aktivering av CCAAT/forsterkerbindende protein (C/EBP) b, d og peroksisomproliferatoraktivert reseptor (PPAR) g. Disse transkripsjonsfaktorene vil videre stimulere uttrykk av adipocyttspesifikke gener og fremme differensieringsprosessen. Cytokiner som TNF-a og IL-1 hemmer differensieringen

Man trodde tidligere at bare yngre mennesker hadde preadipocytter med evne til å differensiere, men det er vist at mennesker opptil 80 år også har et betydelig antall preadipocytter som kan gi opphav til nye, modne adipocytter. Differensieringen av preadipocytter er en nøye regulert prosess som sannsynligvis involverer over 2 000 gener (10). Flere sentrale transkripsjonsfaktorer deltar i regulering av differensieringsprosessen. CCAAT/enhancerbindende protein (C/EBP) b og d er blant de tidligste som uttrykkes. Disse induserer peroksisomproliferatoraktivert reseptor (PPAR) g, som igjen aktiverer C/EBPa (11, 12).

Leptin – viktig for kontroll av energibalansen

Leptin ble beskrevet som et plasmaprotein med hemmende effekt på fødeinntak og stimulerende effekt på energiomsetningen (6), og vi har tidligere omtalt grunnleggende trekk ved leptinets biologi (7) (fig 3). Leptin syntetiseres hovedsakelig i fettvev, men produseres også i muskelvev (13), osteoblaster (14), epitelceller i brystvev (15), magesekk (16) og i placenta (17). Lite er kjent om reguleringen av sekresjonen og den autokrine rollen leptin har i disse vevene, men det er nylig påvist at plasmanivået av leptin er lavt i uke 18 av svangerskapet hos kvinner som senere utvikler preeklampsi (18).

Binding av leptin til leptinreseptor nedregulerer faktorer som nevropeptid Y (NPY), melanokortin (MCH), agouti genrelatert protein (AGRP) og oreksin. a-melanocyttstimulerende hormon (MSH), kortikotropinfrigjørende faktor (CRF) og kokain- og amfetaminregulert transkript (CART) oppreguleres av leptin og har hemmende effekt på appetitten og fødeinntaket. Leptin har også en rekke perifere effekter, enten via det autonome nervesystem eller ved direkte binding til leptinreseptorer i perifere vev

Det sympatiske nervesystemet styrer mobilisering av fettsyrer fra adipocytter ved lipolyse, i tillegg til å være en hovedregulator av leptinproduksjon i fettvev. Både fedme og blokkering av det sympatiske nervesystemet øker mengden av sirkulerende leptin i plasma, i tillegg til å øke uttrykket av leptingenet i fettvev (19).

Vi kjenner i dag mange ulike signalkaskader og hvordan de virker ved endret energibalanse. Flere av disse nevrale signalkaskadene er lokalisert i hypothalamus. Nevropeptid Y (NPY) og agouti genrelatert protein (AGRP) er begge potente stimulatorerer av matinntak og finnes på samme gruppe av nevroner. Proopiomelanokortin (POMC, forløper til a-melanocyttstimulerende hormon, MSH) og kokain- og amfetaminregulert transkript (CART) induserer begge en anorektisk respons og er lokalisert på en annen gruppe nevroner i hypothalamus (20). Begge disse gruppene nevroner uttrykker reseptorer for leptin og insulin og påvirkes av sirkulerende molekyler som leptin, insulin, fettsyrer og glukose. Det er et rikt nettverk av aksoner fra NPY/AGRP- og POMC/CART-nevroner i nucleus arcuatus (ARC) og oreksinnevroner i laterale hypothalamus med forbindelse til paraventrikulær nukleus (PVN). Dette er et integrerende senter rikt på appetittmodifiserende nevrotransmittere som nevropeptid Y, a-MSH, galanin, noradrenalin, serotonin og opioide peptider, som medierer leptinets effekt i hypothalamus.

Økning i sirkulerende leptin fører til redusert fødeinntak og økt energiomsetning, ved binding til leptinreseptorerer i hypothalamus (21). På den annen side vil lav konsentrasjon av plasma-leptin ved f.eks. slanking medføre nedregulering av fettsyreoksidasjonen. Dette kan registreres som lavere kroppstemperatur (22 – 24) og nedsatt respirasjon (25). Evolusjonsmessig har trolig lavt plasma-leptin som følge av lavt fødeinntak vært vanlig, og kroppen er sannsynligvis mer sensitiv for underskudd enn overskudd av energi. Vi har vist at både fysisk aktivitet og fettsyremønsteret i kosten påvirker plasmanivået av leptin utover det man ville forvente med endret fettvevsmengde (26). Flerumettede fettsyrer synes å ha en direkte effekt på transkripsjonen av leptin i placentaceller via den proksimale delen av leptinpromotoren (27).

Tabell 1 Klassifisering av under- og overvekt ved hjelp av kroppsmasseindeks (BMI)

BMI (kg/m²)

Undervekt

< 18,5

Normalvekt

18,5 – 24,9

Overvekt

25,0 – 29,9

Fedme

30

Leptin – vekstfaktor og perifer regulator

Binding av leptin til leptinreseptor gir en rekke responser i perifere vev. Den antatte hovedfunksjonen til leptin er å hindre overbelastning av triglyserider i andre vev enn fettvev ved å stimulere fettsyreoksidasjonen (28). Leptin fungerer også som et veksthormon og stimulerer til økt proliferasjon, differensiering og funksjonell aktivitet av hematopoetiske celler (29, 30). I tillegg stimulerer det proliferasjon av kapillære endotelceller (31), hvilket er kritisk for angiogenesen. I fettvev, placenta og føtalt vev er leptin uttrykt sammen med andre angiogenetiske faktorer (f.eks. fibroblastvekstfaktor (FGF)-2 og vaskulær endotel vekstfaktor (VEGF)), og sammen kan disse faktorene stimulere angiogenese (32). Iversen og medarbeidere (33) har nylig vist at injeksjon av et nøytraliserende antistoff mot leptinreseptor hemmer utviklingen av akutt myelogen leukemi i rotter ved å hemme kapillær proliferasjon i beinmarg. Når leptin gis til dyr som mangler det (ob/ob-mus), øker hjernens vekt, proteininnhold og dyrets spontane fysiske aktivitet, i tillegg til at nivået av vekst- og synapseassosierte proteiner normaliseres (29, 34). Leptin stimulerer dessuten osteoblaster til proliferasjon og differensiering, i tillegg til å regulere gener som koder for proteiner som utskilles fra osteoblaster (14, 29, 35). Det er mulig at leptin også stimulerer til beinvekst ved spesifikt å hemme beinresorpsjon og osteoklastaktivitet (29, 36).

Individer som mangler leptin eller leptinreseptor er morbid fete, i tillegg til at de ikke gjennomgår pubertet og følgelig er infertile. Administrasjon av leptin til leptinnegative mus (ob/ob) gjenoppretter fertiliteten hos dyrene. Effektene av leptin på reproduksjonen indikerer at leptinets overordnede rolle er å signalisere at energilagrene er adekvate for reproduksjon (19, 29).

Resistin og insulinresistens

Resistin er et lite, nyoppdaget protein (114 aminosyrer) som skilles ut fra fettvev i mus og rotter. Man har foreslått at det representerer en kobling mellom fedme og insulinresistens (37). I overvektige og insulinresistente mus ser man en bedring av hyperglykemi og insulinresistens når resistin blir hemmet ved injeksjon av nøytraliserende antistoff. Tilsvarende blir den glukosesenkende effekten av insulin redusert ved injeksjon av rekombinant resistin i normale mus (38). Tiazolidindioner (TZD) er agonister for PPARg og er brukt i behandlingen av type 2-diabetes fordi disse stoffene bedrer insulinfølsomheten og reduserer hyperglykemi. Funn gjort i mus tyder på at de formidler noen av sine antidiabetiske effekter ved å senke det forhøyede nivået av plasma-resistin, men det er kontroversielt om de også senker nivået av resistin-mRNA i fettvevet in vivo. Den murine adipocytt-3T3-L1-cellelinjen viser en reduksjon av resistin-mRNA ved tilførsel av TZD, insulin eller TNF-a (38 – 40). Fordi resistinsyntesen øker under differensieringen av preadipocytter i mus, samtidig som resistin hemmer differensieringen av preadipocytter, er det mulig at resistin kan regulere fettmassen hos gnagere ved negativ feedback (41). Foreløpig er det ikke beskrevet noen reseptor for resistin. Det er derfor uklart hvilke organer som er målorganer, men det er mulig at det finnes reseptorer i muskel, lever og andre insulinsensitive vev.

Det er motstridende rapporter om hvorvidt resistin uttrykkes i tilstrekkelige mengder til å kunne ha en fysiologisk betydning i humant fettvev, fordi nivået er betydelig lavere enn hos gnagere (42, 43). Personer med morbid fedme har økt resistingenuttrykk i fettvev sammenliknet med slanke individer, men det er ingen sammenheng mellom kroppsmasseindeks og uttrykk av resistin i isolerte adipocytter (44). Dette kan tyde på at andre celletyper enn adipocytter er hovedkilde til resistin i humant fettvev. Det viser seg at mononukleære celler uttrykker mer resistin enn adipocytter i mennesket (44). Fordi store fettdepoter inneholder flere mononukleære celler enn mindre depoter, kan dette forklare hvorfor fettvevet hos morbid fete personer har høyere uttrykk av resistin. Foreløpig har verken kliniske eller genetiske analyser avdekket en rolle for resistin i utviklingen av insulinresistens hos menneske (45 – 47).

Adiponektin – en modulator av insulinfølsomhet

Adiponektin, også kjent som AdipoQ, ACRP30 eller GBP28, ble i 1995/96 identifisert av fire uavhengige forskningsgrupper (48 – 51). Det er et protein som induseres i løpet av adipocyttdifferensieringen, og genet som koder for adiponektin, ble lokalisert til et mulig diabeteslocus (52). Videre ble det fra befolkningsstudier i Japan og hos pimaindianere i Arizona, USA, vist en samvariasjon mellom lave plasmanivåer av adiponektin og insulinresistens og hyperinsulinemi (53). Det synes å være nødvendig med et visst nivå av adiponektin for normal glukosemetabolisme og sensitivitet overfor insulin.

Adiponektinproteinet finnes i høye konsentrasjoner i plasma; opptil 0,01 % av total mengde plasmaprotein, men det er stor individuell variasjon. Plasmakonsentrasjonene hos friske personer ligger på mellom 1,9 og 17,0 mg/ml. Hos overvektige er plasmakonsentrasjonen signifikant lavere enn hos normalvektige (54). Det er et paradoks at lite fettvev fører til høyt plasmanivå av adiponektin, selv om adiponektin sannsynligvis bare blir produsert i fettvev. Foreløpig er det ikke beskrevet noen reseptor for adiponektin, og det er også uklart hvilke organer og vev som er mål for sirkulerende adiponektin.

Det ser ut til å være en sterk korrelasjon mellom intramuskulært triglyseridinnhold og insulinresistens både i dyremodeller og hos pasienter med type 2-diabetes (55). Fruebis og medarbeidere (56) viste at et spaltningsprodukt av adiponektin økte fettsyreoksidasjonen i muskler og forårsaket vekttap hos mus.

Trolig kan forskjellige faktorer øke eller senke insulinfølsomheten ved regulering av plasmanivået av adiponektin. Berg og medarbeidere (57) viste at TZD-behandling førte til økt adiponektin-mRNA hos mus, hvilket kanskje kan forklare den gunstige effekten på blodsukkernivået.

Adiponektin kan også påvirke ekspresjon av adhesjonsmolekyler i endotelceller. Ved TNF-a-indusert monocyttadhesjon har fysiologiske konsentrasjoner av adiponektin en reduserende effekt på mRNA-nivåene av E-selektin, intracellulært adhesjonsmolekyl (ICAM)-1 og vaskulært adhesjonsmolekyl (VCAM)-1 in vitro (58). Videre er det påvist at adiponektin hemmer transformasjon av makrofager til skumceller (59). Adiponektin kan derved også inneha antiaterogene egenskaper.

Konklusjon

Fettvevet spiller en aktiv rolle i energimetabolismen og kan også regnes som et endokrint organ med stor betydning for vekst, fertilitet og immunrespons. Adipocytter produserer og skiller ut en rekke adipokiner som f.eks. leptin, resistin og adiponektin. Hos mennesker er nivåene av sirkulerende leptin og adiponektin korrelert til fettmasse. I løpet av de neste årene vil det sannsynligvis bli beskrevet en rekke nye gener i fettvev som har betydning for energiomsetningen, enten ved direkte perifer effekt eller via sentralnervesystemet.

Vi har foreløpig begrenset innsikt i hvordan appetitten reguleres i hjernen og hvordan signalene derfra fører til endret fødeinntak, men leptin ser ut til å spille en viktig rolle. Adiponektin, resistin eller andre adipokiner kan være mål for intervensjon via næringsstoffer, fysisk aktivitet eller medikamenter mot diabetes type 2 eller fedme.

Fakta
  1. Fettvevet er et stort endokrint organ som skiller ut en rekke ulike signalmolekyler (adipokiner)

  2. Adipokiner har mange forskjellige effekter på ulike celler og organer

  3. Appetitt, fettsyre- og glukoseoksidasjon, vekst av ulike celletyper, blodlipider, koagulasjon og betennelsesreaksjoner kan påvirkes av adipokiner

  4. Mange av følgetilstandene av fedme og undervekt kan tilskrives effektene av adipokiner

1

Must A, Spadano J, Coakley EH, Field AE, Colditz G, Dietz WH. The disease burden associated with overweight and obesity. JAMA 1999; 282: 1523 – 9.

2

Drevon CA, Graff-Iversen S, Klepp KI, Nilsen IK, Strømme S, Sundgot-Borgen J et al. Vekt – helse. Rapport nr. 1/2000. Oslo: Statens råd for ernæring og fysisk aktivitet, 2000: 1 – 170.

3

Zimmet P, Alberti KG, Shaw J. Global and societal implications of the diabetes epidemic. Nature 2001; 414: 782 – 7.

4

Saltiel AR. You are what you secrete. Nat Med 2001; 7: 887 – 8.

5

Fruhbeck G, Gomez-Ambrosi J, Muruzabal FJ, Burrell MA. The adipocyte: a model for integration of endocrine and metabolic signaling in energy metabolism regulation. Am J Physiol Endocrinol Metab 2001; 280: E827-E47.

6

Zhang Y, Proenca R, Maffei M, Barone M, Leopold L, Friedman JM. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. Nature 1994; 372: 425 – 32.

7

Reseland JE, Hollung K, Drevon CA. Leptin – fettvevshormon med mange funksjoner. Tidsskr Nor Lægeforen 1999; 119: 2024 – 7.

8

Ailhaud G, Grimaldi P, Negrel R. Cellular and molecular aspects of adipose tissue development. Annu Rev Nutr 1992; 12: 207 – 33.

9

Prins JB, O”Rahilly S. Regulation of adipose cell number in man. Clin Sci (Colch ) 1997; 92: 3 – 11.

10

Guo X, Liao K. Analysis of gene expression profile during 3T3-L1 preadipocyte differentiation. Gene 2000; 251: 45 – 53.

11

Rangwala SM, Lazar MA. Transcriptional control of adipogenesis. Annu Rev Nutr 2000; 20: 535 – 59.

12

Rosen ED, Spiegelman BM. Molecular regulation of adipogenesis. Annu Rev Cell Dev Biol 2000; 16: 145 – 71.

13

Wang J, Liu R, Hawkins M, Barzilai N, Rossetti L. A nutrient-sensing pathway regulates leptin gene expression in muscle and fat. Nature 1998; 393: 684 – 8.

14

Reseland JE, Syversen U, Bakke I, Qvigstad G, Eide LG, Hjertner O et al. Leptin is expressed in and secreted from primary cultures of human osteoblasts and promotes bone mineralization. J Bone Miner Res 2001; 16: 1426 – 33.

15

Smith-Kirwin SM, O”Connor DM, De Johnston J, Lancey ED, Hassink SG, Funanage VL. Leptin expression in human mammary epithelial cells and breast milk. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 1810 – 3.

16

Mix H, Widjaja A, Jandl O, Cornberg M, Kaul A, Goke M et al. Expression of leptin and leptin receptor isoforms in the human stomach. Gut 2000; 47: 481 – 6.

17

Masuzaki H, Ogawa Y, Sagawa N, Hosoda K, Matsumoto T, Mise H et al. Nonadipose tissue production of leptin: leptin as a novel placenta-derived hormone in humans. Nat Med 1997; 3: 1029 – 33.

18

Clausen T, Reseland JE, Drevon CA, Henriksen T. Altered plasma concentrations of leptin, transforming growth factor-beta(1) and plasminogen activator inhibitor type 2 at 18 weeks of gestation in women destined to develop pre-eclampsia. Circulating markers of disturbed placentation? Placenta 2002; 23: 380 – 5.

19

Rayner DV, Trayhurn P. Regulation of leptin production: sympathetic nervous system interactions. J Mol Med 2001; 79: 8 – 20.

20

Williams G, Bing C, Cai XJ, Harrold JA, King PJ, Liu XH. The hypothalamus and the control of energy homeostasis. Different circuits, different purposes. Physiol Behav 2001; 74: 683 – 701.

21

Stephens TW, Basinski M, Bristow PK, Bue-Valleskey JM, Burgett SG, Craft L et al. The role of neuropeptide Y in the antiobesity action of the obese gene product. Nature 1995; 377: 530 – 2.

22

Dulloo AG, Jacquet J. An adipose-specific control of thermogenesis in body weight regulation. Int J Obes Relat Metab Disord 2001; 25 (suppl 5): S22 – S9.

23

Mansell PI, Macdonald IA. Effects of underfeeding and of starvation on thermoregulatory responses to cooling in women. Clin Sci (Lond) 1989; 77: 245 – 52.

24

Rising R, Keys A, Ravussin E, Bogardus C. Concomitant interindividual variation in body temperature and metabolic rate. Am J Physiol 1992; 263: E730 – E4.

25

Baier H, Somani P. Ventilatory drive in normal man during semistarvation. Chest 1984; 85: 222 – 5.

26

Reseland JE, Anderssen SA, Solvoll K, Hjermann I, Urdal P, Holme I et al. Effect of long-term changes in diet and exercise on plasma leptin concentrations. Am J Clin Nutr 2001; 73: 240 – 5.

27

Reseland JE, Haugen F, Hollung K, Solvoll K, Halvorsen B, Brude IR et al. Reduction of leptin gene expression by dietary polyunsaturated fatty acids. J Lipid Res 2001; 42: 743 – 50.

28

Wang MY, Lee Y, Unger RH. Novel form of lipolysis induced by leptin. J Biol Chem 1999; 274: 17541 – 4.

29

Ahima RS, Bjorbaek C, Osei S, Flier JS. Regulation of neuronal and glial proteins by leptin: implications for brain development. Endocrinology 1999; 140: 2755 – 62.

30

Gainsford T, Willson TA, Metcalf D, Handman E, McFarlane C, Ng A et al. Leptin can induce proliferation, differentiation, and functional activation of hemopoietic cells. Proc Natl Acad Sci USA 1996; 93: 14564 – 8.

31

Sierra-Honigmann MR, Nath AK, Murakami C, Garcia-Cardena G, Papapetropoulos A, Sessa WC et al. Biological action of leptin as an angiogenic factor. Science 1998; 281: 1683 – 6.

32

Cao R, Brakenhielm E, Wahlestedt C, Thyberg J, Cao Y. Leptin induces vascular permeability and synergistically stimulates angiogenesis with FGF-2 and VEGF. Proc Natl Acad Sci USA 2001; 98: 6390 – 5.

33

Iversen PO, Drevon CA, Reseland JE. Inhibition of leptin binding to its receptor suppresses rat leukemic cell growth by inhibiting angiogenesis. Blood 2002; 100: 4123 – 8.

34

Steppan CM, Swick AG. A role for leptin in brain development. Biochem Biophys Res Commun 1999; 256: 600 – 2.

35

Gordeladze JO, Drevon CA, Syversen U, Reseland JE. Leptin stimulates human osteoblastic cell proliferation, de novo collagen synthesis, and mineralization: impact on differentiation markers, apoptosis, and osteoclastic signaling. J Cell Biochem 2002; 85: 825 – 36.

36

Holloway WR, Collier FM, Aitken CJ, Myers DE, Hodge JM, Malakellis M et al. Leptin inhibits osteoclast generation. J Bone Miner Res 2002; 17: 200 – 9.

37

Steppan CM, Lazar MA. Resistin and obesity-associated insulin resistance. Trends Endocrinol Metab 2002; 13: 18 – 23.

38

Steppan CM, Bailey ST, Bhat S, Brown EJ, Banerjee RR, Wright CM et al. The hormone resistin links obesity to diabetes. Nature 2001; 409: 307 – 12.

39

Fasshauer M, Klein J, Neumann S, Eszlinger M, Paschke R. Tumor necrosis factor alpha is a negative regulator of resistin gene expression and secretion in 3T3-L1 adipocytes. Biochem Biophys Res Commun 2001; 288: 1027 – 31.

40

Haugen F, Jorgensen A, Drevon CA, Trayhurn P. Inhibition by insulin of resistin gene expression in 3T3-L1 adipocytes. FEBS Lett 2001; 507: 105 – 8.

41

Kim KH, Lee K, Moon YS, Sul HS. A cysteine-rich adipose tissue-specific secretory factor inhibits adipocyte differentiation. J Biol Chem 2001; 276: 11252 – 6.

42

McTernan CL, McTernan PG, Harte AL, Levick PL, Barnett AH, Kumar S. Resistin, central obesity, and type 2 diabetes. Lancet 2002; 359: 46 – 7.

43

Nagaev I, Smith U. Insulin resistance and type 2 diabetes are not related to resistin expression in human fat cells or skeletal muscle. Biochem Biophys Res Commun 2001; 285: 561 – 4.

44

Savage DB, Sewter CP, Klenk ES, Segal DG, Vidal-Puig A, Considine RV et al. Resistin / Fizz3 expression in relation to obesity and peroxisome proliferator-activated receptor-gamma action in humans. Diabetes 2001; 50: 2199 – 202.

45

Janke J, Engeli S, Gorzelniak K, Luft FC, Sharma AM. Resistin gene expression in human adipocytes is not related to insulin resistance. Obes Res 2002; 10: 1 – 5.

46

Osawa H, Onuma H, Murakami A, Ochi M, Nishimiya T, Kato K et al. Systematic search for single nucleotide polymorphisms in the resistin gene: the absence of evidence for the association of three identified single nucleotide polymorphisms with Japanese type 2 diabetes. Diabetes 2002; 51: 863 – 6.

47

Sentinelli F, Romeo S, Arca M, Filippi E, Leonetti F, Banchieri M et al. Human resistin gene, obesity, and type 2 diabetes: mutation analysis and population study. Diabetes 2002; 51: 860 – 2.

48

Hu E, Liang P, Spiegelman BM. AdipoQ is a novel adipose-specific gene dysregulated in obesity. J Biol Chem 1996; 271: 10697 – 703.

49

Maeda K, Okubo K, Shimomura I, Funahashi T, Matsuzawa Y, Matsubara K. cDNA cloning and expression of a novel adipose specific collagen-like factor, apM1 (AdiPose Most abundant Gene transcript 1). Biochem Biophys Res Commun 1996; 221: 286 – 9.

50

Nakano Y, Tobe T, Choi-Miura NH, Mazda T, Tomita M. Isolation and characterization of GBP28, a novel gelatin-binding protein purified from human plasma. J Biochem (Tokyo) 1996; 120: 803 – 12.

51

Scherer PE, Williams S, Fogliano M, Baldini G, Lodish HF. A novel serum protein similar to C1q, produced exclusively in adipocytes. J Biol Chem 1995; 270: 26746 – 9.

52

Saito K, Tobe T, Minoshima S, Asakawa S, Sumiya J, Yoda M et al. Organization of the gene for gelatin-binding protein (GBP28). Gene 1999; 229: 67 – 73.

53

Weyer C, Funahashi T, Tanaka S, Hotta K, Matsuzawa Y, Pratley RE et al. Hypoadiponectinemia in obesity and type 2 diabetes: close association with insulin resistance and hyperinsulinemia. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 1930 – 5.

54

Arita Y, Kihara S, Ouchi N, Takahashi M, Maeda K, Miyagawa J et al. Paradoxical decrease of an adipose-specific protein, adiponectin, in obesity. Biochem Biophys Res Commun 1999; 257: 79 – 83.

55

Saltiel AR. New perspectives into the molecular pathogenesis and treatment of type 2 diabetes. Cell 2001; 104: 517 – 29.

56

Fruebis J, Tsao TS, Javorschi S, Ebbets-Reed D, Erickson MR, Yen FT et al. Proteolytic cleavage product of 30-kDa adipocyte complement-related protein increases fatty acid oxidation in muscle and causes weight loss in mice. Proc Natl Acad Sci USA 2001; 98: 2005 – 10.

57

Berg AH, Combs TP, Du X, Brownlee M, Scherer PE. The adipocyte-secreted protein Acrp30 enhances hepatic insulin action. Nat Med 2001; 7: 947 – 53.

58

Ouchi N, Kihara S, Arita Y, Maeda K, Kuriyama H, Okamoto Y et al. Novel modulator for endothelial adhesion molecules: adipocyte-derived plasma protein adiponectin. Circulation 1999; 100: 2473 – 6.

59

Ouchi N, Kihara S, Arita Y, Nishida M, Matsuyama A, Okamoto Y et al. Adipocyte-derived plasma protein, adiponectin, suppresses lipid accumulation and class A scavenger receptor expression in human monocyte-derived macrophages. Circulation 2001; 103: 1057 – 63.

Kommentarer

(0)
Denne artikkelen ble publisert for mer enn 12 måneder siden, og vi har derfor stengt for nye kommentarer.

Anbefalte artikler