Hvilken dose bør anbefales?
Våre data taler for en minimumsdose 7 500 IE i døgnet. Selv om studien inneholder et nokså lite materiale, er det den største på sitt område. Påfallende mange kvinner fikk venøs tromboembolisme til tross for den anbefalte dosen, 5 000 IE i døgnet. Vi mener derfor at studien har betydelig utsagnskraft når det gjelder behovet for relativt høye profylaktiske doser. Vi vil anbefale høyere døgndoser (10 000 – 15 000 IE) dersom det foreligger spesielle forhold som tilsier økt risiko: tidligere venøs tromboembolisme, eller erkjent tilleggsfaktor for trombofili (f.eks. Leiden-mutasjonen eller protrombinmutasjonen), høy kroppsmasseindeks, eller vekt over ca. 75 kg. Vi har ikke tilstrekkelig bakgrunn for å si om dosene kan gis en gang i døgnet, eller om den bør deles. De kvinner som fikk de laveste dosene tok bare en injeksjon i døgnet, og dette var tilfelle med sju av de åtte graviditeter som ble komplisert med venøs tromboembolisme. Ut fra erfaringer i Frankrike, Danmark og Ungarn har man nylig foreslått 5 000 IE lavmolekylært heparin to ganger i døgnet som standard profylakse (1, 10, 11).
For kvinnen vil det være en stor fordel å kunne klare seg med én dose per døgn. Dersom man skulle anbefale to daglige injeksjoner, kunne man i og for seg gå tilbake til ufraksjonert heparin 10 000 – 12 500 IE to ganger daglig som anbefalt i 1983 (6). Vi vil imidlertid ikke anbefale å bruke ufraksjonert heparin over så lang tid, spesielt fordi risikoen for osteoporose og også for utvikling av heparinindusert trombocytopeni synes å være lavere ved bruk av lavmolekylært heparin (12).
Den kvinnen som utviklet venøs tromboembolisme ved en døgndose på 7 500 IE lavmolekylært heparin, hadde hatt venøs tromboembolisme tidligere, og det ble senere påvist at hun har protrombinmutasjonen. Denne mutasjonen synes å doble risikoen for trombose, noe som kan være utslagsgivende ved antitrombinmangel. Kvinner som har vært utsatt for venøs tromboembolisme tidligere, eller som har fått påvist ytterligere risikofaktorer, bør antakelig ta lavmolekylært heparin to ganger i døgnet, starte med 5 000 IE ¥ 2, og kontrollere effekten i blodprøver. Ved kroppsvekt over ca. 75 kg bør startdosen antakelig være 7500 IE ¥ 2 hos disse.
Måling av heparinspeil med anti-faktor Xa-metoden vil gi ytterligere informasjon om den beskyttelse den anvendte dosering har. Det er anbefalt at man i prøve tre timer etter injeksjon skal ha en verdi på 0,3 IU/ml eller høyere (1). I Norge har slik monitorering bare vært utført i enkelte tilfeller. Analysen kan utføres i tilsendt plasmaprøve ved norske universitetssykehus. Vi vil anbefale at blodprøven utføres tidlig i graviditeten, og ved tilfredsstillende verdi (0,3 – 0,7 IU/ml) er det tilstrekkelig å ta nye prøver hver annen måned. Høyere doser til overvektige er dels begrunnet med at plasmakonsentrasjonen av lavmolekylært heparin vil bli relativt lavere, og også fordi overvekt i seg selv er en risikofaktor for trombose.
Vi vil understreke at når det utvikles trombose til tross for profylakse hos disse kvinner, bør man ikke vente lenge med å supplere heparinbehandlingen med antitrombinkonsentrat. Vi begrunner dette med at manglende klinisk respons på behandling av lårvenetrombose med heparininfusjon alene inntraff hos fire av de seks kvinnene som ikke avbrøt svangerskapet. Med antitrombinkonsentrat tilgjengelig anser vi ikke at venøs trombose er en sterk indikasjon for provosert abort hos kvinner med arvelig antitrombinmangel.