Dosering av antibiotika ved nedsatt nyrefunksjon

Elisabeth von der Lippe Om forfatteren
Artikkel

Ved redusert nyrefunksjon kan farmakokinetikken av antibiotika endres i form av

  1. redusert biotilgjengelighet

  2. redusert proteinbinding

  3. redusert distribusjonsvolum

  4. redusert eliminering

Den praktisk viktigste enkeltkomponenten er nyrenes reduserte glomerulusfiltrasjon, som fører til forlenget halveringstid i plasma og forsinket eliminering av de fleste antibiotika (1, 2). Derav følger risiko for toksiske konsentrasjoner når ny dose gis eller når mikrobiologisk aktive metabolitter akkumuleres.

Glomerulusfiltrasjonsraten kan beregnes omtrentlig ved bestemmelse av kreatininclearance (Clkr) etter følgende formel:

På åtte kvadratmeter i Kresty-fengslet i St. Petersburg sitter ni unge menn, alle smittet av HIV og tuberkulose. Trengselen og de elendige sanitærforholdene gjør fengslene til inkubatorer for smittestoffer. Foto T. Rath Olsen

For kvinner reduseres den beregnede verdi med 15 %.

Vannløselige antibiotika som benzylpenicillin og aminoglykosider utskilles helt vesentlig renalt og parallelt med kreatininclearance. Aminoglykosider må dosejusteres allerede ved kreatininclearance < 80 ml/min. Benzylpenicillin, som har god terapeutisk bredde og er lite toksisk, behøver dosejustering først ved kreatininclearance < 50 ml/min. Lipofile antibiotika som kefalosporiner, sulfonamider og kloksacillin konverteres til vannløselige metabolitter, som oftest i leveren, og utskilles deretter via nyrene, ev. også via galle og tarm. For noen midler, som f.eks. cefotaksim eller ciprofloksacin, kan ekstrarenale mekanismer overta en større del av utskillingen ved nyresvikt. Dosereduksjon er nødvendig ved kreatininclearance i området 50 – 20 ml/min. Noen få antibiotika som rifampicin, doksycyklin, erytromycin og metronidazol elimineres hovedsakelig ved ekstrarenale mekanismer og kan gis enten uten hensyn til nyrefunksjonen eller med behov for dosereduksjon først ved terminal nyresvikt.

Tabell 1 Dosering av perorale antibiotika ved nedsatt nyrefunksjon hos voksne (3, 4)

Antibiotikum

Halveringstid, normalt

Halveringstid terminal nyresvikt

Normaldose mg peroralt

Doser i mg ved kreatininclearance 80 – 50 ml/min

Doser i mg ved kreatininclearance 50 – 10 ml/min

Doser i mg ved kreatininclearance < 10 ml/min

Amoksicillin

0,9

5 – 20

250 – 500 ¥ 3 – 4

Uendret

250 ¥ 3

250 – 500 ¥ 1

Azitromycin

68

68

500 ¥ 1

Uendret

Uendret

Ikke dokumentert

Cefaleksin

0,5 – 1,2

5 – 30

250 – 500 ¥ 4

250 – 500 ¥ 4

250 – 500 ¥ 3

250 ¥ 1

Ciprofloksacin

3 – 6

6 – 9

250 – 750 ¥ 2

Uendret

250 – 500 ¥ 2

250 ¥ 2

Dikloksacillin

0,7

1 – 2,2

500 – 1 000 ¥ 4

Uendret

500 ¥ 4

500 ¥ 3

Doksycyklin

14 – 24

18 – 30

100 ¥ 1 (2)

Uendret

Uendret

100 ¥ 1

Erytromycin

1,4

5 – 6

250 – 500 ¥ 4

Uendret

Uendret

Halv dose

Etambutol

4

7 – 15

15 mg/kg ¥ 1

Uendret

15 mg/kg/36 t

15 mg/kg/48 t

Fenoksymetylpenicillin

0,6

4,1

650 – 1 300 ¥ 3 – 4

Uendret

Uendret

0,3 – 0,65 g ¥ 3

Isoniazid

0,7 – 4

2 – 10

300 ¥ 1

Uendret

Uendret

Halv dose

Klindamycin

2 – 3

2 – 3,5

150 – 300 ¥ 3 – 4

Uendret

Uendret

Uendret

Klaritromycin

2,3 – 6

22

250 – 500 ¥ 2

250 ¥ 2

250 ¥ 1 – 2

250 ¥ 1

Kloksacillin

0,4 – 0,8

0,8 – 2,3

500 – 1 000 ¥ 4

Uendret

500 g ¥ 4

500 ¥ 3

Mecillinam

0,8 – 1,2

4,5

200 – 400 ¥ 3

Uendret

Uendret

200 ¥ 2 – 3

Metronidazol

6 – 14

8 – 15

400 ¥ 3

Uendret

Uendret

Uendret

Nalidiksinsyre

1,1 – 2,5

21

1 000 ¥ 4

Uendret

Kontraindisert

Kontraindisert

Nitrofurantoin

0,5

1

50 ¥ 3 – 4

Uendret

Uendret

Kontraindisert

Ofloksacin

5 – 8

16 – 28,4

200 – 400 ¥ 2

Uendret

200 ¥ 1

100 mg ¥ 1

Pyrazinamid

9 – 10

26

25 mg/kg ¥ 1

Uendret

Uendret

12,5 mg/kg ¥ 1

Rifampicin

2 – 5

2 – 5

450 – 600 ¥ 1

Uendret

Uendret

Uendret

Tetrasyklin

6 – 10

57 – 108

250 ¥ 4

Uendret

Kontraindisert

Kontraindisert

Trim/sulfa

9 – 13

20 – 49

160 + 800 ¥ 2

160 + 800/18 t

160 + 800/24 t

160 + 800/24 t

Tabeller med forslag til dosereduksjon av antimikrobielle midler i forhold til nyrefunksjonen betraktes som veiledende (tab 1, tab 2) (3, 4). Ved akutt nyreskade og fluktuerende nyrefunksjon bør dosetilpasning av antimikrobielle midler med liten terapeutisk bredde, f.eks. aminoglykosider, kontrolleres med serumkonsentrasjonsmålinger. For pasienter i dialyse gjelder egne retningslinjer.

Tabell 2 Dosering av parenterale antibiotika ved nedsatt nyrefunksjon hos voksne (3, 4)

Antibiotikum

Halveringstid (t), normalt

Halveringstid (t), terminal nyresvikt

Normaldose mg intravenøst

Doser i mg ved kreatininclearance 80 – 50 ml/min

Doser i mg ved kreatininclearance 50 – 10 ml/min

Doser i mg ved kreatininclearance < 10 ml/min

Ampicillin

0,7 – 1,4

7,4 – 21

500 – 2 000 ¥ 4

Uendret

1 000 – 2 000 ¥ 3

1 000 – 2 000 ¥ 2

Benzylpenicillin

0,6

6 – 20

650 – 3 000 ¥ 4

Uendret

650 – 1 800 ¥ 3

650 – 1 300 ¥ 3

Cefalotin

0,5 – 0,9

3 – 8

2 000 ¥ 4

Uendret

1 000 – 2 000 ¥ 3

1 000 – 2 000 ¥ 2

Cefotaksim

0,9 – 1,7

15 – 35

2 000 ¥ 3

Uendret

2 000 ¥ 2

2 000 ¥ 1

Ceftazidim

1,4

11,9 – 35

2 000 ¥ 3

2 000 ¥ 3 – 2

2 000 ¥ 2 – 1

2 000 ¥ 1/48 t

Ceftriaxon

5,4 – 11

12 – 18,2

1 000 – 2 000 ¥ 1 – 2

Uendret

1 000 – 2 000 ¥ 1

1 000 ¥ 1

Cefuroksim

1 – 2

20

750 – 1 500 ¥ 3

Uendret

750 – 1 500 ¥ 2

750 – 1 500 ¥ 1

Ciprofloksacin

3 – 6

6 – 9

200 – 400 ¥ 2

Uendret

Uendret

200 ¥ 1

Dikloksacillin

0,7

1 – 2,2

1 000 – 2 000 ¥ 4

Uendret

500 – 1 000 ¥ 4

500 – 1 000 ¥ 3

Gentamicin

2 – 3

24 – 60

1,5 – 2 mg/kg ¥ 3

2 – 2,5 mg/kg ¥ 2

2 – 3 mg/kg ¥ 1

1 – 1,25 mg/kg/24 – 48 t

Imipenem

0,8 – 1

3,5

500 – 1 000 mg ¥ 4

500 ¥ 3 – 4

500 ¥ 3

250 ¥ 2

Klindamycin

2 – 3

2 – 3,5

Uendret

Uendret

Uendret

Uendret

Kloksacillin

0,4 – 0,8

0,8 – 2,3

1 000 – 2 000 ¥ 4

Uendret

500 – 1 000 ¥ 4

500 – 1 000 ¥ 3

Meropenem

0,8 – 1

6 – 20

500 – 1 000 ¥ 3

Uendret

500 – 1 000 ¥ 2

500 ¥ 1

Metronidazol

6 – 14

8 – 15

Uendret

400 ¥ 2

Uendret

Uendret

Netilmicin

2 – 2,5

30

2 – 2,5 mg/kg ¥ 3

2 – 2,5 mg/kg ¥ 2

2 – 3 mg/kg ¥ 1

1 – 1,25 mg/kg/24 – 48 t

Ofloksacin

4 – 8

16 – 28,4

200 – 400 ¥ 2

Uendret

100 ¥ 2

100 ¥ 1

Piperacillin/tazobactam

0,7 – 1,1

1,9 – 3,5

4 000 ¥ 4

Uendret

2 250 ¥ 4

2 250 ¥ 3

Teicoplanin

40 – 70

125

6 mg/kg ¥ 1

Uendret

6 mg/kg/48 t

6 mg/kg/72 t

Tobramycin

2 – 3

5 – 70

1,5 – 2 mg/kg ¥ 3

2 – 2,5 mg/kg ¥ 2

2 – 3 mg/kg ¥ 1

1 – 1,25 mg/kg/24 – 48 t

Vankomycin

4 – 6

44 – 406

1 000 ¥ 2

1 000 ¥ 1

1 000 mg/24 – 72 t

1 000 mg/72 – 96 t

Valg av antibiotika ved nyresvikt

Det bør foreligge en grundig pasientvurdering og klar behandlingsindikasjon før antimikrobiell behandling iverksettes (5, 6). Midler uten nyretoksisk effekt foretrekkes hvis de gir et like godt behandlingsalternativ. Den første dosen må være normalt stor. Dette er spesielt viktig når rask terapeutisk effekt ønskes. Vedlikeholdsdoser reduseres for antimikrobielle midler med betydelig renal utskilling. For antibiotika med kort halveringstid velges oftest en dosereduksjon, for midler med lang halveringstid en forlengelse av doseintervallet. Kombinasjon av begge fremgangsmåter brukes ofte ved langtkommet nyresvikt. Andre faktorer, som akkumulering av aktive metabolitter, risiko for alvorlige toksiske bivirkninger og praktiske hensyn som timeintervaller og tilgjengelige tablettstyrker er det viktig å ta hensyn til.

Enkelte antibiotika

Benzylpenicillin blir utskilt i nyrene ved glomerulær filtrasjon og tubulær sekresjon. Midlet er lite toksisk, men dosereduksjon er påkrevd ved kreatininclearance < 50 ml/min, for peroralt penicillin ved < 10 ml/min. Renale bivirkninger som allergisk angiitt og interstitiell nefritt er sjeldne.

Kloksa- og dikloksacillin utskilles ved nyresvikt også via galleveier. Dosereduksjon er aktuell ved kreatininclearance < 30 ml/min. Ved kombinert lever- og nyresvikt bør alle penicillinpreparater dosejusteres.

Mecillinam utskilles hovedsakelig uendret i urinen. Halveringstiden øker betydelig ved nyresvikt. Dette fører til akkumulering av mecillinam i serum i løpet av de første behandlingsdøgn. Imidlertid er midlet lite toksisk, og forlengelse av doseintervallet er først indisert ved kreatininclearance < 25 ml/min.

Aminoglykosider har en smal terapeutisk bredde og betydelig risiko for nefrotoksisitet (2 – 20 %). Netilmicin synes å være noe mindre nefrotoksisk enn gentamicin, mens streptomycin har minst nefrotoksisk effekt. Nyreskaden er ofte reversibel, men kan være irreversibel ved nekrose i proksimale tubuli. Hypotensjon, leversykdom og bruk av furosemid gir økt risko for aminoglykosidtoksisitet. Det er ikke vist nyreskade etter en normal stor startdose, senere doser reduseres i forhold til kreatininclearance. Den totale behandlingstiden bør ikke overskride 10 – 14 dager. Serumkonsentrasjonsmålinger er et viktig hjelpemiddel for videre dosering.

Kefalosporiner blir hovedsakelig utskilt via nyrene. Cefotaksim metaboliseres til dels i leveren til en mikrobiologisk aktiv metabolitt. Også cefalotin omdannes delvis til en metabolitt, men med mindre antimikrobiell aktivitet. Ceftriaxon blir i betydelig grad utskilt i galle, og dosereduksjon er påkrevd bare ved terminal nyresvikt. Ceftazidim har betydelig redusert utskilling ved redusert nyrefunksjon og må dosejusteres allerede ved mindre alvorlig nyresvikt. Doseintervallene for de enkelte kefalosporiner må forlenges ved kreatininclearance i området 50 – 20 ml/min, og dosereduksjon er i tillegg påkrevd ved terminal nyresvikt. Cefalotin kan en sjelden gang føre til akutt tubulær nekrose eller interstitiell nefritt. Derimot er det lite sannsynlig at cefalotin kombinert med aminoglykosider utløser eller forverrer aminoglykosidrelatert nyreskade.

Av karbapenemer bør imipenemdosen bør reduseres ved kreatininclearance < 50 ml/min pga. kramperisiko. Cilastatinkomponenten har en betydelig lengre halveringstid ved nedsatt nyrefunksjon, men de kliniske konsekvenser av dette er ukjent. Meropenem medfører ikke kramperisiko ved nyresvikt, men halveringstiden forlenges betydelig ved kreatininclearance < 50 ml/min. Det kan være en indikasjon for å øke doseintervallet.

Blant kinoloner bør nalidiksinsyre unngås ved kreatininclearance < 50 ml/min. Nedsatt utskilling i urinen fører til utilstrekkelig behandlingseffekt, og akkumulering av metabolitter øker faren for bivirkninger, bl.a. nevrotoksisitet. Ofloksacin utskilles hovedsakelig via nyrene og må defor dosereduseres ved kreatininclearance < 50 ml/min. Ciprofloksacin metaboliseres til 30 – 50 % i leveren og noe i tarm og kan derfor doseres normalt, inntil kreatininclearance 20 ml/min. Ved langtkommet nyresvikt gis redusert dose hver 12. time. Forsiktighet bør utvises ved tablettbehandling hos eldre, som har en bedre absorpsjon med derav følgende økt biotilgjengelighet av ciprofloksacin enn yngre individer.

Tetrasykliner øker urinstoffproduksjonen og kreatininverdier, med ledsagende forverring av kliniske symptomer på nyresvikt. De bør derfor unngås som behandlingsalternativ. Doksycyklin metaboliseres i betydelig grad via leveren og kan derfor brukes, unntatt ved terminal nyresvikt.

Utvikling av nyresvikt under behandling med trimetoprim-sulfametoksazol er en følge av akutt tubulær nekrose, skyldes oftest sulfakomponenten og er som regel reversibel. Den opptrer nesten utelukkende hos pasienter med preeksisterende nyreskade. Trimetoprim hemmer den tubulære sekresjon av kreatinin med forbigående og reversibel kreatininstigning. Nedsatt nyrefunksjon ansees som en relativ kontraindikasjon mot bruk av trimetoprim-sulfametoksazol.

Nitrofurantoin er kontraindisert ved nedsatt nyrefunksjon. Utskilling i urin avtar proporsjonalt med kreatininclearance. Ved kreatininclearance < 50 ml/min faller konsentrasjonen i urinen under terapeutiske verdier for de fleste mikrober, mens konsentrasjonen i serum øker til toksiske verdier. Eldre er spesielt utsatt for toksiske bivirkninger.

Metronidazol nedbrytes i leveren og gastrointestinaltractus, men metabolittene utskilles i urinen. Toksiske bivirkninger som følge av akkumulasjon av metabolitter er ikke beskrevet, og midlet brukes derfor uten restriksjoner ved nyresvikt.

Makrolidene erytromycin og klindamycin blir i beskjeden grad utskilt i urinen. Det er sett enkelte tilfeller av reversibel hørselsskade ved bruk av høydosert erytromycin hos pasienter med langtkommet nyresvikt. Erytromycin bør derfor muligens reduseres ved bruk av høye doser ved kreatininclearance < 10 ml/min.

Klaritromycin utskilles 30 – 40 % i urinen. Dosereduksjon blir derfor anbefalt ved kreatininclearance < 40 ml/min. Dokumentasjon med hensyn til toksiske bivirkninger foreligger ikke. Også for azitromycin mangler dokumentasjon med hensyn til behandling ved nyresvikt.

Spalten er redigert av Olav Spigset i samarbeid med Avdeling for legemidler ved St. Olavs Hospital og de øvrige klinisk farmakologiske miljøene i Norge.

Se også kunnskapsprøve på www.tidsskriftet.no/quiz

Anbefalte artikler