Vertikal overføring av hepatitt C-virus i Sør-Trøndelag

Svein Arne Nordbø, Ole Jakob Johansen, Ann-Mari Brubakk, Kirsti Bakke Om forfatterne
Artikkel

Hepatitt C er et av verdens store helseproblemer. Mange millioner mennesker er smittet, og i noen land er bærerprevalensen svært høy (1). Sprøytemisbruk og geografisk tilhørighet er de største risikofaktorene (2, 3). Omtrent 80 % av dem som blir smittet blir kroniske bærere (4, 5). Dette øker risikoen for utvikling av levercirrhose og leverkreft. Hos pasienter med hepatitt C-virus-relatert levercirrhose er insidensen av hepatocellulært karsinom 3 – 5 % per år (5, 6). Det er også beskrevet tilfeller av hepatitt C-virusassosierte hepatocellulære karsinomer hos pasienter uten levercirrhose (7). De fleste som er infisert har ingen symptomer (8), og pasienter som får en akutt hepatitt C-virusinfeksjon, har sjelden alvorlige kliniske symptomer (4). Infeksjonen er derfor ukjent for de fleste bærerne.

Hepatitt C er den formen for virushepatitt som forekommer hyppigst i Norge. Siden registreringen av pasienter med hepatitt C er ufullstendig, er det usikkert hvor stor del av befolkningen som er smittet. Forekomsten av hepatitt C-virus blant blodgivere i Oslo-regionen (Ullevål universitetssykehus 1998) er rapportert å være 0,13 % (9), mens den blant blodgivere i Sør-Trøndelag (St. Olavs Hospital) er betydelig lavere (0,03 %) (10).

Smitteoverføring av hepatitt C-virus fra mor til barn er veldokumentert (11 – 14). Antall tilfeller er underdiagnostisert, da det ikke er etablert noen systematisk screening av gravide med henblikk på hepatitt C-virusantistoff. I en norsk studie ble det påvist hepatitt C-virusantistoffer hos sju av 970 gravide kvinner (0,7 %, 95 % konfidensintervall 0,2 – 1,3 %) (9). Dette er en overraskende høy prevalens, og det er derfor behov for supplerende data som kan bekrefte eller avkrefte disse beregningene. Vi har prøvd å belyse problemet med vertikal smitte av hepatitt C-virus ved gjennomgang av et tiårsmateriale fra Sør-Trøndelag.

Materiale og metoder

I perioden 1.1. 1991 til 31.12. 2000 fødte 29 433 kvinner i Sør-Trøndelag 37 893 barn. Indikasjoner for å teste gravide for hepatitt C-virusantistoffer var først og fremst kjent risikobakgrunn (sprøytemisbruk) eller oppvekst i høyendemisk område (land i Afrika, Asia og Sør-Europa). Vi vet imidlertid ikke hvor mange av de kvinnene som fødte i denne perioden, som ble testet for antistoff mot hepatitt C-virus.

Siden 1989 har har svangerskapskontrollen av rusmisbrukende mødre i Trondheim hovedsakelig vært sentralisert til Midtbyen helsestasjon, og denne helsestasjonen har vært den viktigste rekrutteringsinstansen for materialet. Oppfølgingen av barn født av hepatitt C-viruspositive mødre har vært sentralisert til Barneklinikken, St. Olavs Hospital i hele denne perioden.

Det ble benyttet kommersielle enzymimmunologiske tester (1. til 3. generasjon) som screeningtest i undersøkelsesperioden. Som supplerende tester ble det brukt rekombinant immunoblotassay (RIBA) for påvisning av spesifikke antistoffer mot hepatitt C-virus og en «in-house»-PCR (polymerasekjedereaksjon) for deteksjon av hepatitt C-virus-RNA i serum (15). RIBA-testen ble betraktet som positiv når minst to av de fire virusspesifikke båndene var til stede (16).

Ikke alle hepatitt C-virusantistoffpositive mødre ble testet regelmessig med polymerasekjedereaksjon de første årene. En del av seraene ble derfor testet senere, etter å ha vært lagret ved –20 °C.

Alle sera fra de gravide som ble testet med polymerasekjedereaksjon var tatt under svangerskapet eller like etter fødselen. Sera fra samtlige hepatitt C-virusantistoffpositive gravide ble testet. Hepatitt C-virusisolatene fra de fire mødrene som smittet sine barn ble genotypet (17). Sera fra barna ble tatt like etter fødselen (ikke navlestrengsblod), og ny testing ble planlagt etter seks måneder og etter 18 måneder.

Barn med persisterende antistoffer ble fulgt opp med årlige kontroller av hepatitt C-virusantistoff, polymerasekjedereaksjon og leverfunksjonsprøver. De som hadde stabile antistofftitre lenger enn 18 måneder etter fødselen, ble betraktet som smittet. Barn som mistet antistoffene og som var hepatitt C-RNA-negative, ble vurdert som ikke smittet.

Tabell  1 Oversikt over hepatitt C-markører og leverfunksjonsprøver (ALAT) hos fire pasienter som ble smittet perinatalt med hepatitt C-virus

Alder (md.)

Pasient 1 (gutt f. 1993)

Pasient 2 (gutt f. 1995)

Pasient 3 (gutt f. 1996)

Pasient nr. 4 (jente f. 1997)

Anti-HCV

HCV-PCR

ALAT

Anti-HCV

HCV-PCR

ALAT

Anti-HCV

HCV-PCR

ALAT

Anti-HCV

HCV-PCR

ALAT

0

Pos

Neg

13

Pos

Neg

9

Pos

Neg

28

Pos

Neg

17

6

Pos

Neg

19

Pos

Pos

74

Pos

Pos

67

7

Neg

Neg

59

12

Pos

Pos

107

18

Pos

Neg

53

Pos

Pos

52

Pos

Pos

21

20

Pos

Pos

59

25

Pos

Neg

47

26

Pos

Neg

24

31

Pos

Neg

26

34

Pos

Neg

30

Pos

Neg

63

37

Pos

Pos

30

38

Pos

Neg

19

40

Pos

Pos

30

43

Pos

Neg

20

45

Pos

Pos

65

46

Pos

Neg

30

50

Pos

Neg

56

60

Pos

Neg

18

62

Pos

Pos

49

76

Pos

Pos

39

81

Pos

Neg

12

94

Pos

Neg

11

Resultater

Det ble påvist hepatitt C-virusantistoff hos 61 av de gravide kvinnene i den aktuelle tiårsperioden. 58 (95 %) av dem hadde positiv RIBA-test (to til fire positive bånd).

RIBA var inkonklusiv (kun ett positivt bånd), men polymerasekjedereaksjonen var positiv i tre tilfeller. 37 (61 %) av de 61 mødrene var hepatitt C-virus-RNA-positive under svangerskapet eller like etter fødselen. Ingen av de PCR-negative mødrene smittet sine barn. Alle mødrene var HIV-antistoff- og HBs-Ag- negative under svangerskapet. To mødre fikk både hepatitt A og B i 1999. To andre mødre hadde også hepatitt A samme året.

De hepatitt C-virusantistoffpositive mødrene fødte 83 barn i observasjonsperioden. Tre av disse barna møtte ikke opp til kontroll, og er ikke blitt oppsport. Fire (5,0 %) av 80 barn ble smittet med hepatitt C-virus. Alle fire mødrene var RIBA- (tre til fire positive bånd) og PCR-positive. Tre av dem hadde hepatitt C-virus genotype 3, og en hadde genotype 1.

I serum tatt like etter fødselen var polymerasekjedereaksjonen negativ hos samtlige barn. I ett tilfelle ble det ved en feiltakelse tatt navlestrengsblod hvor det ble påvist hepatitt C-virus-RNA.

En oversikt over aktuelle laboratoriedata for de fire hepatitt C-virussmittede barna er gitt i tabell 1.

Nesten alle barna som ikke ble smittet, kvittet seg med de maternelle antistoffene i løpet av det første leveåret. Bare ett barn hadde positivt testresultat ved 18 månederskontrollen. Polymerasekjedereaksjonen var negativ i samtlige sera fra dette barnet, og ved senere kontroller var antistoffene forsvunnet.

Diskusjon

Vertikal overføring av hepatitt C-virus er et problem som er godt dokumentert i flere internasjonale studier (11) (13, 14). I vårt materiale fra Sør-Trøndelag ble det diagnostisert hepatitt C-virussmitte hos 61 av kvinnene som fødte i den aktuelle tiårsperioden. Dette utgjør 0,2 % av de fødende. Det er en høyere forekomst enn blant blodgiverne i samme fylke (0,03 %) (10). Blodgiverne er imidlertid en selektert lavrisikogruppe som i tillegg har en høyere gjennomsnittsalder (43 år) enn de fødende (28 år). Undersøkelsen vår tyder på at prevalensen av hepatitt C-virussmitte hos gravide i Sør-Trøndelag må være høyere enn 0,2 %. Vårt materiale gir derfor støtte til studien til Eskild og medarbeidere som har beregnet et 95 % konfidensintervall på 0,2 – 1,3 % for hepatitt C-virussmitte hos gravide norske kvinner (9).

Av de 80 barna som kunne følges opp ble fire (5,0 %) smittet. Dette stemmer godt overens med andre studier hvor man har beregnet transmisjonsraten hos hepatitt C-virusantistoffpositive mødre som ikke samtidig er smittet med HIV (12 – 14). Andelen av kvinner med antistoffer mot hepatitt C-virus som var viremiske (61 %), stemmer også godt overens med liknende studier (11). Det samme gjør det faktum at ingen av de hepatitt C-virus-RNA-negative kvinnene smittet sine barn (18). Tre (4,9 %) av de 61 hepatitt C-virussmittede mødrene hadde inkonklusivt resultat på RIBA (kun ett positivt bånd). Selv om ingen av disse mødrene smittet sine barn, viser undersøkelsen at det er viktig å foreta PCR-undersøkelse av samtlige hepatitt C-virusantistoffpositive mødre for å kunne fange opp alle som er smittet med dette viruset.

De 37 mødrene som var hepatitt C-virus-RNA-positive fødte 50 barn i observasjonsperioden. 48 av disse barna ble fulgt opp med hepatitt C-virusstatus. Dette gir en transmisjonsrate på 8,3 %, noe som er i overensstemmelse med andre studier (19).

Det er verdt å merke seg at samtlige barn var hepatitt C-virus-RNA- negative like etter fødselen. Dette kan tyde på at ingen av barna ble smittet intrauterint. Nytten av å teste serum fra barna like etter fødselen er derfor diskutabel. Også andre undersøkelser har vist at polymerasekjedereaksjonen har en meget lav sensitivitet når det gjelder å diagnostisere vertikal smitte med hepatitt C-virus like etter fødselen. I en studie ble sensitiviteten beregnet til 22 % den første levemåneden, men steg deretter raskt til 97 % (20). Ifølge anbefalingene fra Centers for Disease Control and Prevention bør man ikke teste serum fra barnet med polymerasekjedereaksjon før det er gått minst 1 – 2 måneder (21). I ett av tilfellene ble det ved en feiltakelse sendt navlestrengsblod til analyse. Denne prøven var hepatitt C-virus-RNA-positiv, mens en blodprøve tatt fra barnet kort tid etter var hepatitt C-virus-RNA-negativ. Dette illustrerer problemet med maternell kontaminasjon i navlesnorsblod. Denne typen prøvemateriale bør derfor ikke benyttes i neonatal infeksjonsdiagnostikk.

Av de fire barna som ble smittet, er det bare pasient 4 som har hatt vedvarende forhøyede transaminaseverdier. Ingen av barna har fått behandling. Pasient 1 har ikke fått påvist hepatitt C-virus-RNA en eneste gang til tross for en observasjonstid på åtte år. Han har normale transaminaseverdier, men har fortsatt et høyt hepatitt C-virusantistofftiter som tegn på at han er smittet. Ingen av barna har vært konsistent hepatitt C-virus-RNA-positive, men de fleste prøvene fra pasient 2 og 4 har vært positive med henblikk på hepatitt C-virus-RNA. Dette kan skyldes at viremien har vært så lavgradig og varierende, at polymerasekjedereaksjon i perioder har vært negativ. Inhibitorer i serum kan dessuten gi et falskt negativt PCR-resultat. Gjentatt frysing og tining av noen av seraene kan også tenkes å ha gitt nedsatt sensitivitet i enkelte tilfeller.

Pasient 3 er spesiell fordi første kontrollprøve tatt ved sjumånedersalder var negativ både for hepatitt C-virusantistoff og for hepatitt C-virus-RNA. Dette serumet ble retestet med samme resultat, og ABO-typing av serumet var forenlig med at prøven var fra den aktuelle pasienten. ALAT-nivået var imidlertid forhøyet, og ved neste kontroll (20 måneder) var han hepatitt C-virusantistoff- og hepatitt C-virus-RNA-positiv. Etter 40 måneder var han også hepatitt C-virus-RNA-positiv, og etter fire år var han fortsatt hepatitt C-virusantistoffpositiv. Resultatet tyder på at pasienten kan ha blitt smittet postnatalt etter først å ha kvittet seg med de maternelle antistoffene. Erfaringene med pasient 3 kan tale for en kontinuerlig hepatitt C-virusovervåkning av barnet så lenge det bor sammen med personer som er smittet med hepatitt C-virus. Andre studier har vist at det forekommer intrafamiliær smitte, selv om smitteveiene ikke er helt klarlagte (22, 23). Erfaringen viser også at det er grunn til å følge opp pasienter med patologiske leverfunksjonsprøver, selv om de er blitt seronegative.

I vårt materiale var sprøytemisbruk den dominerende årsak til hepatitt C-virussmitte hos fødende kvinner. Bare tre (4,9 %) av de 61 kvinnene i studien benektet noensinne å ha injisert rusfremkallende stoffer, og ingen av dem kom fra høyendemisk område. De fleste var aktive misbrukere, og oppfølgingen både under og etter svangerskapet var vanskelig. Mange av mødrene møtte ikke opp til avtalte kontroller med barna, og det var i enkelte tilfeller nødvendig å koble inn barnevernet. Det ble registrert et betydelig antall omsorgsovertakelser i observasjonsperioden (minst 33 tilfeller), og tre av de fire smittede barna er blitt plassert i fosterhjem. Minst to av mødrene er døde av overdose i observasjonsperioden. Mange av mødrene er flyttet fra Sør-Trøndelag, alle til Østlandet. Fem fedre er døde, fire av overdose, én i brann. Tre av barna er omkommet i brann.

Man har tidligere frarådet screening av gravide kvinner med henblikk på hepatitt C-virusantistoff fordi det ikke finnes effektiv vaksine eller immunglobuliner som kan beskytte mot perinatal smitte (24). Det er usikkert om forløsningsmåten kan ha noen innvirkning på smitterisikoen. I de fleste studiene finner man ingen økt risiko ved vaginal forløsning sammenliknet med keisersnitt (18, 25). Noen studier kan imidlertid tyde på at keisersnitt kan redusere risikoen for vertikal hepatitt C-virussmitte (20, 26). Dersom flere studier verifiserer disse funnene, kan det være grunn til å revidere gjeldende praksis. Så langt er det ingen studier som har vist noen økt smitterisiko ved amming (18). Risikoen for vertikal overføring av hepatitt C-virus synes å være uavhengig av genotype (14).

Konklusjon

I undersøkelsen vår ble det diagnostisert 61 tilfeller av hepatitt C-virus-smitte hos fødende kvinner i Sør-Trøndelag i perioden 1991 – 2000. Dette utgjør 0,2 % av dem som fødte i observasjonsperioden. Det er grunn til å anta at bare et mindretall av de fødende ble testet for hepatitt C-virus-antistoffer, og at prevalensen derfor er betydelig høyere. Transmisjonsraten var 5,0 % og i overensstemmelse med andre studier. Ingen av mødrene som var hepatitt C-virus-RNA-negative, smittet sine barn.

Blodprøve tatt i forbindelse med fødselen synes å være uegnet til å påvise vertikal smitte med hepatitt C-virus, da alle barna har maternelle antistoffer og polymerasekjedereaksjon først blir positiv noen uker etter fødselen. Centers for Disease Control and Prevention anbefaler at første blodprøve til polymerasekjedereaksjonen tidligst bør tas i forbindelse med første kontroll av barnet én til to måneder etter fødselen, og at man venter med å undersøke barnets hepatitt C-virusantistoffstatus til det er fylt ett år (21).

Meldingsrutinene for hepatitt C-virusinfeksjoner er mangelfulle i Norge. Vi vet for lite om utbredelsen av hepatitt C-virus i den generelle befolkningen, og blant gravide og barn i særdeleshet. Det bør derfor igangsettes screening av større grupper gravide med henblikk på hepatitt C-virusantistoff for å kartlegge situasjonen, og deretter vurderes om det skulle være grunnlag for en generell screening av denne målgruppen.

Vi takker Sidsel Krokstad for teknisk assistanse med å sekvensere og genotype de aktuelle hepatitt C-virusisolatene.

Anbefalte artikler