Serotoninergt syndrom – flera allvarliga fall med denna ofta förbisedda diagnos

Jonas Höjer, Mark Personne, Ann-Sofi Skagius, Ola Hansson Om forfatterne

Artikkelen er tidligere publisert i Läkartidningen 2002; 99: 2054 – 60

Antalet läkemedel vars verkningsmekanism är att förhöja serotoninnivåerna i det centrala nervsystemet har ökat påtagligt under det senaste decenniet. Främst rör det sig om antidepressiva preparat, men även några mediciner mot migrän, övervikt, rökning, Parkinsons sjukdom samt vissa missbruksmedel har sådana egenskaper. Vanligen uppkommer symtomen vid serotoninergt syndrom (SS) efter att två eller flera serotoninaktiva medel kombinerats, men många fallbeskrivningar finns också där syndromet utvecklats efter monoterapi (1) (Fakta 1). En majoritet av alla rapporterade fall hos vuxna har inträffat i samband med en nyligen justerad farmakoterapi, men hos barn och ungdomar har SS ofta rapporterats efter överdosering (2).

Många fallrapporter och sammanfattande artiklar om SS har publicerats i psykiatriska tidskrifter (4 – 10), vilket rimligen bidragit till att oproportionellt få av de hundratals beskrivna fallen berört allvarliga och intensivvårdskrävande överdoseringar. Detta har i sin tur inneburit att man tidigare underskattade komplikationsriskerna och dödligheten vid SS samt att man i de först uppställda diagnoskriterierna (4) inte inkluderade allvarliga, men typiska, symtom som trismus, generell muskelrigiditet och kramper (3). Vidare har detta sannolikt bidragit till att invärtesmedicinare och intensivvårdare ofta har en begränsad kännedom om syndromet. Här har vi sammanfattat fyra av de intensivvårdskrävande förgiftningsfall med typiskt SS som Giftinformationscentralen fått förfrågningar om under de senaste åren.

Fall 1

En 33-årig kvinna ringde sjukvårdsupplysningen kl 05.50 efter att en timme tidigare ha intoxikerat sig med alkohol och ett oklart antal tabletter. Tomma förpackningar och anamnes talade för intag av tioridazin (Mallorol), sertralin (Zoloft), citalopram (Cipramil), moklobemid (Aurorix) och sumatriptan (Imigran, max 2 tabletter). Vid ambulansens ankomst hade hon kräkts och var trött men talbar. Pulsen var 70/min och det systoliska blodtrycket 80 mm Hg.

Vid ankomsten till MIVA kl 06.45 var patienten medvetslös och hade snarkande andning. Blodtrycket var 135/60. Pupillerna var dilaterade men reagerade på ljus. Man noterade förhöjd muskeltonus i käkmuskulaturen. Temperaturen var 36 °C och EKG var, förutom en lätt förlängd QT-tid, normalt. Blodprover tagna vid ankomsten inkluderade bl a lever-, blod- och elektrolytstatus samt blodsocker och artärblodgaser. Värdena var normala, bortsett från att S-etanol var 36 mmol/l, att B-LPK och B-glukos var lätt förhöjda samt att det fanns tecken på viss hypoventilation.

Under de närmaste timmarna utvecklade patienten en kraftigt ökad generell muskelrigiditet och trismus. Vid 12-tiden hade patienten hög feber, nära 42 °C. Även andningen försämrades successivt, varför man intuberade patienten och påbörjade ventilatorbehandling. Klockan 14 gavs behandling med dantrolennatrium (licenspreparat), och efter att halva bolusdosen infunderats noterades en tydligt avtagande muskelrigiditet. Drygt två timmar efter påbörjad dantrolenbehandling hade febern sjunkit till 39 °C. Nya blodprover visade stigande S-CK- och S-myoglobinvärden, som vid rabdomyolys, varför man intensifierade vätsketillförseln och alkaliserade urinen.

Under det andra och tredje vårddygnet gavs sedering med bensodiazepiner och fortsatt ventilatorbehandling. Muskelrigiditeten var borta och kroppstemperaturen pendlade mellan 37 °C och 38 °C. Dantrolentillförseln avslutades efter 16 timmars behandling, och i samband med detta gavs en engångsdos med serotoninantagonisten cyproheptadin, 4 mg, via ventrikelsond. Laboratorieproverna visade en bild förenlig med rabdomyolys och DIC (disseminerad intravasal koagulation): S-CK > 500 mkat/l, S-myoglobin > 3 000 mg/l, P-antitrombin III var 63 procent, P-fibrinogen 2,4 g/l, B-TPK var som lägst 33 ¥ 109/l och INR maximalt 1,76. S-CRP var aldrig högre än 38 mg/l och S-kreatinin var normalt.

Trettioåtta timmar efter ankomsten visade arytmiövervakningen en lång episod med snabb, breddökad takykardi, sannolikt ventrikeltakykardi, som vek spontant. Under cirka ett dygn efter arytmin noterades diafragmala ST-höjningar på EKG, varför nitroglycerin gavs. Akut utredning med koronarangiografi och upprepad ekokardiografi var helt utan anmärkning. Hjärtmuskelenzymerna var obedömbara på grund av rabdomyolysen.

På det fjärde vårddygnet kunde patienten extuberas. Därefter skedde en stadig förbättring. Efter nio dygn på intensiven var patienten kliniskt och laboratoriemässigt återställd och EKG helt normaliserat.

Fall 2

En 20-årig man överdoserade en okänd mängd citalopram och moklobemid tillsammans med whisky. Hans föräldrar fann honom i bostaden åtta timmar senare allmänpåverkad, svettig och med krampliknande ryckningar i käkar och ben.

På akutmottagningen strax före midnatt var patienten kontaktbar men hade talsvårigheter på grund av toniska kramper i tuggmuskulaturen. Man noterade också maximalt vidgade ljusstela pupiller, generellt ökad muskeltonus, stegrade senreflexer, tremor samt positiv Babinski bilateralt. Pulsen var 80/min, blodtrycket 110/80 mm Hg och temperaturen 37,8 °C. Patienten lades in på IVA. Blodgasanalyser visade stigande p CO₂ och sjunkande p O₂, vilket bedömdes bero på ofri luftväg sekundärt till den uttalade trismusbenägenheten.

Man sövde patienten med propofol och påbörjade ventilatorbehandling. Under de nästföljande 32 timmarna hölls patienten lätt sederad, och under denna period kvarstod muskelrigiditeten, subfebriliteten och de dilaterade pupillerna. Cirkulationen var dock stabil. Man kunde därefter extubera komplikationsfritt. I samband med detta gavs behandling med cyproheptadin (Periactin 8 mg) via ventrikelsonden.

Cirka 90 minuter efter att cyproheptadinet givits förbättrades neurologstatus påtagligt och pupillerna normaliserades. Senare samma dag kunde patienten överföras till vårdavdelning.

Fall 3

En 39-årig kvinna tog i suicidsyfte under natten en mycket stor överdos av moklobemid (100 tabletter à 100 mg). Maken fann henne oväckbar vid åttatiden på morgonen och noterade då att hon hade krampliknande muskelryckningar i hela kroppen.

Vid ankomsten till sjukhuset strax efteråt var kvinnan okontaktbar samt uppvisade böjkramper i de övre extremiteterna och sträckkramper i de nedre. Vidare noterades hypertermi, 42,7 °C. Pulsen var 100/min och blodtrycket 170/80 mm Hg.

Patienten intuberades omedelbart och kopplades till ventilator. Hon behandlades med bensodiazepiner intravenöst mot kramperna och dantrolennatrium mot hypertermin. Febern sjönk därefter successivt och cirkulationen stabiliserades. Patienten hade dock upprepade krampanfall som upphörde först vid 19-tiden, då hon började visa tecken på att vakna.

Ett drygt dygn senare kunde man extubera komplikationsfritt. Patienten var helt vaken och adekvat då hon skrevs ut från intensiven efter två dygn.

Fall 4

En 29-årig man inkom på larm kl 03 efter att fyra timmar tidigare ha intagit alkohol samt totalt ca 45 tabletter, inkluderande moklobemid, klomipramin (Anafranil) och buspiron (Buspar). Det var okänt hur många av varje sort och vilka styrkor. Klockan 02 hade han väckt sambon, som tillkallat ambulans.

Vid ankomsten var patienten djupt medvetslös och hade stora ljusstela pupiller. Vidare noterades en generellt ökad muskeltonus, fötterna i spetsfotställning, huvudet vridet åt sidan med uttalad rigiditet i halsmuskulaturen samt med små ryckningar i hela kroppen. Babinski var misstänkt positiv på höger sida. Pulsen var 92/min och det systoliska blodtrycket 120 mm Hg. Artärblodgaser påvisade en måttlig kombinerad metabolisk och respiratorisk acidos.

Patienten intuberades, ventrikelsköljdes samt gavs medicinskt kol på akutrummet och överfördes sedan till IVA där han kopplades till ventilator. Sedvanliga ankomstprover var normala förutom att S-etanol var 37 mmol/l. Kroppstemperaturen var förhöjd och steg snabbt upp mot 41 °C. På intensivvårdsavdelningen vidtogs avkylande åtgärder. Dessutom inleddes sedering med propofol liksom generell muskelrelaxation med pankuron. Dessa åtgärder fortsatte under större delen av första vårddygnet. Sex timmar efter ankomsten till IVA var temperaturen åter nere omkring 38 °C. Upprepad provtagning visade en övergående lätt förhöjning av S-CK, maximalt 20 mkat/l, och S-myoglobin, maximalt 560 mg/l.

Under det andra vårddygnet utsattes all sedering, varvid patienten successivt vaknade upp och kunde extuberas. Två dygn efter tablettintaget var han fullt kontaktbar och överfördes i ett gott allmäntillstånd till psykiatrisk vårdavdelning.

Oftast snabb symtomdebut

Symtomkomplexet vid SS utgörs av en kombination av autonoma, neuromuskulära och mentala manifestationer. Hos en majoritet av fallen sker symtomdebuten snabbt, inom 24 timmar efter en medicinjustering eller överdosering (1). Det finns inget patognomont fynd, utan olika kombinationer och styrkor av yttringarna förekommer (3). Laboratorievärden kan vara normala, men en ökning av B-LPK och S-CK är vanligt (Fakta 2).

Förekomsten av SS är svår att uppskatta, eftersom tillståndets avgränsning är diffus och det finns lindriga, svårtolkade varianter. I den internationella klassifikationen av sjukdomar (ICD 10) upptas, anmärkningsvärt nog, över huvud taget inte SS, vilket gör det omöjligt att utnyttja central statistik. Den viktigaste differentialdiagnosen är malignt neuroleptikasyndrom (MNS). Vissa infektioner och metaboliska sjukdomar samt missbruk och abstinens kan också ge en likartad bild. MNS kan liksom SS ge mental påverkan, hypertermi, svettning, muskelstelhet, autonom dysfunktion och förhöjt S-CK, varför särskiljningen kan vara svår. Det finns dock några skillnader som underlättar diagnostiken (Fakta 3).

Överstimulering av postsynaptiska receptorer

Serotonin eller 5-hydroxytryptamin (5-HT) är en transmittorsubstans som bildas lokalt i vissa nervceller ur substratet L-tryptofan. Serotonin har många funktioner i centrala nervsystemet, inkluderande reglering av temperatur, aptit, sömn, sexualfunktion, aggression, affekt, smärtupplevelse, muskelfunktion, personlighet och kardiopulmonell funktion. Utanför CNS är serotonin involverat bl a i regulationen av gastrointestinalkanalens motilitet, blodtrycket och koagulationen. Åtminstone sju olika klasser av serotoninreceptorer har identifierats (5-HT1 – 7).

Efter frisättningen till den synaptiska klyftan transporteras serotonin tillbaka till den presynaptiska cellen, där det kan återanvändas eller inaktiveras enzymatiskt. Det finns två klasser av enzymet monoaminoxidas, MAO-A och MAO-B. Monoaminoxidas-A bryter ner serotonin, och en hämning av detta enzym har djurexperimentellt visats kunna ge upphov till SS (11). Det serotoninerga syndromet anses huvudsakligen bero på en överstimulering av de postsynaptiska 5-HT1A-receptorerna i hjärnstammen, men troligen till viss del även av 5-HT₂-receptorerna. Andra neurotransmittorer, som dopamin och noradrenalin, kan möjligen också ha betydelse vid symtomutvecklingen, men deras roll är fortfarande oklar (1, 3).

Det maligna neuroleptikasyndromet anses framför allt bero på en nedsatt dopaminerg funktion, framför allt nedsatt dopamin-2-receptoraktivitet. Då serotonin har en viss hämmande effekt på dopaminfrisättningen spekuleras i att vissa av symtomen vid såväl MNS som SS beror på en obalans mellan serotoninerg överstimulering och dopaminerg hämning (8). Detta skulle i så fall kunna förklara de likheter i symtombild som finns mellan dessa två skilda kliniska syndrom.

Behandling

Det finns inget standardiserat behandlingsprotokoll för SS, men nyckeln till framgångsrik handläggning utgörs av tidig diagnos, utsättande av utlösande läkemedel, optimal symtomatisk behandling och i vissa fall serotoninhämmande terapi (Fakta 4).

Symtomatisk behandling. I lindriga fall är förloppet kortvarigt, och eliminering av den serotoninerga medicineringen samt observation är ofta tillräckligt. Symtom som agitation, förvirring, subfebrilitet, hjärtklappning, tremor och rastlöshet behandlas vid behov med bensodiazepiner peroralt. Cyproheptadin (se nedan) bör också ges.

Allvarligare symtom indicerar intensivvård med arytmiövervakning. Ökad muskeltonus, trismus, takykardi, uttalad agitation och kramper behandlas i första hand med bensodiazepiner intravenöst. Uttalad och ihållande muskelrigiditet och hypertermi bör behandlas aktivt, bl a för att förhindra komplikationer som rabdomyolys, njursvikt och DIC. Det finns dock ingen klar konsensus om vilken metod som är bäst. Ventilatorbehandling efter sövning med bensodiazepin rekommenderas allmänt, liksom yttre avkylning och riklig vätsketillförsel. Generell muskelrelaxering så länge temperaturen överstiger 39 °C föreslås av vissa författare (3, 12). Dantrolennatrium är ett muskelrelaxerande licenspreparat med febernedsättande egenskaper som rekommenderas av andra (5, 13). Medlet doseras 0,5 – 3 mg/kg kroppsvikt intravenöst 2 – 3 ggr/dygn under 1 – 2 dygn. Alternativt ges efter den initiala dosen 1 – 2 mg/kg som infusion under 3 – 4 timmar.

Specifik behandling. Cyproheptadin (tablett Periactin 4 mg) är ett antihistaminpreparat med serotoninantagonistiska egenskaper som verkar via 5-HT1A- och 5-HT₂-receptorerna. Kontrollerade studier saknas, men experimentellt har man visat att cyproheptadin kan motverka SS (14). Vidare har många lovande kliniska observationer rapporterats (1, 8, 15, 16). Cyproheptadin betraktas numera som ett förstahandsmedel. Doseringen till vuxna är 4 – 8 mg var fjärde timme vid behov, till en maximal dygnsdos av 32 mg. Till barn ges 0,25 mg/kg/dygn, dock maximalt 12 mg per dygn (2).

Klorpromazin (Hibernal) är ett neuroleptikum med serotonin- och dopaminantagonistiska egenskaper, som också rapporterats ha gynnsamma effekter vid SS (17 – 19). En fördel som framhålls är att medlet kan ges parenteralt. Klorpromazin skall dock absolut undvikas om differentialdiagnosen MNS inte helt säkert uteslutits, dvs om aktuellt intag av neuroleptika kan ha förekommit. Den rekommenderade dosen är 50 (–100) mg intramuskulärt tidigt i förloppet (17).

Vanligtvis god prognos

Prognosen vid SS är oftast god om utlösande preparat sätts ut och allmänna intensivvårdsprinciper utnyttjas för behandling av de allvarligaste fallen. Symtomen avklingar vanligen inom ett till två dygn (1). Ett 20-tal dödsfall finns dock rapporterade (3), varav flera efter akut överdosering (13). Komplikationer som DIC och rabdomyolys, med eller utan akut njursvikt, förekommer, liksom undantagsvis arytmier (1, 6, 20). Dessa ska behandlas enligt gängse principer.

De aktuella fallen

De fyra fall som beskrivs ovan hade samtliga MAO-hämmaren moklobemid som ett av de utlösande läkemedlen. Detta stämmer väl med litteraturen, som genomgående rapporterar detta medel som det vanligast förekommande vid SS (1, 2, 13). I Fall 3 utlöste en stor dos moklobemid ensamt SS, medan övriga fall utgjordes av blandförgiftningar med SSRI-(selektiv serotoninupptagshämmare)-preparatet citalopram (Fall 1 och 2) respektive TCA (tricykliskt antidepressivum)-preparatet klomipramin (Fall 4). Även dessa läkemedel och kombinationer hör till dem som oftast utlöser SS. Fall nr 1 hade dessutom intagit sertralin och sumatriptan och Fall nr 4 buspiron, medel som också har serotoninerg effekt. Därutöver hade neuroleptika intagits i Fall 1, vilket alltid innebär differentialdiagnostiska svårigheter. Patientens snabba insjuknande talade dock mot MNS.

Tre av de fyra patienterna hade hypertermi, > 40 °C, och lika många en uttalad rigiditet. Normalt illavarslande symtom som dilaterade ljusstela pupiller, positiv Babinski, koma och kramper noterades därutöver i flera av fallen, trots att alla senare återhämtade sig väl. Tonisk kramp i tuggmuskulaturen, trismus, är vanligt vid SS och sågs i två av fallen. Detta symtom bidrar till att dessa patienter kan få ofri luftväg och dessutom vara svårventilerade om de inte sövs och intuberas. I tre av fallen var symtomförloppet kortvarigt, emedan patienten i Fall nr 1 utvecklade komplikationerna rabdomyolys, DIC, arytmi och allvarliga EKG-förändringar. Etiologin till ST-höjningarna är oklar, men tänkbara orsaker är koronarspasm alternativt en mindre koronaremboli relaterad till patientens DIC. Samtliga fyra patienter erhöll ventilatorbehandling. Därutöver gavs dantrolennatrium i Fall 1 och Fall 3, med till synes god effekt på rigiditet och temperatur. Vidare gavs cyproheptadin i engångsdos i Fall 1 och Fall 2. Trots att detta skedde i sent skede rapporterades ett klart förbättrat neurologstatus efter tillförseln i Fall 2. Endast patienten i Fall nr 4 behandlades enligt konceptet kontinuerlig muskelrelaxation.

Fakta 1

De vanligaste utlösande substanserna

Serotoninerg verkningsmekanism

Substanser

Hämning av serotoninmetabolismen

MAO-hämmare, t ex moklobemid

Återupptagshämning

SSRI, TCA och vissa andra antidepressiva

medel, t ex venlafaxin, sibutramin

Ökad frisättning och återupptagshämning

amfetamin, ecstasy, kokain

Direkt stimulering av receptorer

buspiron, LSD, sumatriptan

Ökad receptorkänslighet (?)

litium (3)

Dopaminagonister med serotoninaktivitet

bromokriptin, bupropion, levodopa

Fakta 2

Symtom och fynd vid serotoninergt syndrom

Neuromuskulärt

Mentalt

Autonom dysfunktion

Hyperreflexi

Oro

Svettning

Myoklonus

Förvirring

Takykardi

Ataxi

Agitation

Instabilt blodtryck

Tremor

Hallucinationer

Diarré

Nystagmus

Delirium

Takypné

Positiv Babinski

Koma

Hypertermi

Kramper

Mydriasis

Rigiditet, inklusive trismus

Ljusstela pupiller

Fakta 3

Skillnader mellan SS och MNS

Parameter

SS

MNS

Utlösande

Serotoninerga medel

Neuroleptika

läkemedel

Ej idiosynkratisk reaktion (1)

Idiosynkratisk reaktion

Tidsförlopp

Snabb debut, vanligen

Långsam debut, flera dagar

timmar – ett dygn

Snabbt övergående förlopp,

Långdraget förlopp, flera

1 – 2 dygn

dagar–veckor

Symtom

Ofta måttlig rigiditet

«Blyrörs»-rigiditet

Hyperreflexi, myoklonus,

Ej hyperreflexi, myoklonus,

nystagmus mydriasis vanligt

nystagmus, eller mydriasis

Fakta 4

Behandling av serotoninergt syndrom

Symtombild

Behandling

Lätta symtom; exempelvis förvirring, agitation,

Utsätt utlösande preparat

svettning, tremor, diarré

Observation på sjukhus

Måttliga symtom; som feber, takykardi, trismus,

Utsätt utlösande preparat

muskelstelhet, mydriasis, medvetandepåverkan

Observation, helst intensivvård

Bensodiazepin per os

Cyproheptadin per os

Allvarliga symtom; med uttalad generell muskel-

Utsätt utlösande preparat

rigiditet och hypertermi, > 39 °C

Intensivvård, vätsketerapi,

avkylande åtgärder

Bensodiazepin iv och

ventilatorbehandling

Cyproheptadin via sond

Dantrolen alternativt

kontinuerlig muskelrelaxering,

om ej snabb symtomregress

1

Mason PJ, Morris VA, Balcezak TJ. Serotonin syndrome. Presentation of 2 cases and review of the literature. Medicine 2000; 79: 201 – 9.

2

Spirko BA, Wiley JF. Serotonin syndrome: a new pediatric intoxication. Pediatr Emerg Care 1999; 15: 440 – 3.

3

Mills KC. Serotonin syndrome – a clinical update. Crit Care Clin 1997; 13: 763 – 83.

4

Sternbach H. The serotonin syndrome. Am J Psychiatry 1991; 148: 705 – 13.

5

Laier G. The serotonin syndrome: Definition and cause. Nordic Journal of Psychiatry 1996; 50: 249 – 60.

6

Rosebush PI, Margetts P, Mazurek MF. Serotonin syndrome as a result of clomipramine monotherapy. J Clin Psychopharmacol 1999; 19: 285 – 7.

7

Hamilton S, Malone K. Serotonin syndrome during treatment with paroxetine and risperidone. J Clin Psychopharmacol 2000; 20: 103 – 5.

8

Young C. A case of neuroleptic malignant syndrome and serotonin disturbance. J Clin Psychopharmacol 1997; 17: 65 – 6.

9

Lantz MS. Serotonin syndrome. A common but often unrecognized psychiatric condition. Geriatrics 2001; 56: 52 – 3.

10

Insel TR, Roy BF, Cohen RM, Murphy DL. Possible development of the serotonin syndrome in man. Am J Psychiatry 1982; 139: 954 – 5.

11

Hess SM, Doepfner W. Behavioral effects and brain amine content in rats. Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Thérapie 1961; 134: 89 – 99.

12

Henry JA. Serotonin syndrome. Lancet 1994; 343: 607.

13

Neuvonen PJ, Pohjola-Sintonen S, Tacke U, Vuori E. Five fatal cases of serotonin syndrome after moclobemide–citalopram or moclobemide–clomipramine overdoses. Lancet 1993; 342: 1419.

14

Stewart RM, Campbell A, Sperk G. Receptor mechanisms in increased sensitivity to serotonin agonists after dihydroxytryptamine shown by electronic monitoring of muscle twiches in the rat. Psychopharmcology 1979; 60: 281 – 9.

15

Graudins A, Stearman A, Chan B. Treatment of the serotonin syndrome with cyproheptadine. J Emerg Med 1998; 16: 615 – 9.

16

Lappin RI, Auchincloss EL. Treatment of the serotonin syndrome with cyproheptadine. New Engl J Med 1994; 331: 1021 – 2.

17

Graham PM. Successful treatment of the toxic serotonin syndrome with chlorpromazine. Med J Aust 1997; 166: 166 – 7.

18

Grantham J, Neel W, Brown RW. Reversal of imipramine–monoamine oxidase inhibitor induced toxicity by chlorpromazine. Journal of the Kansas Medical Society 1994; 65: 279 – 80.

19

Gillman PK. Successful treatment of serotonin syndrome with chlorpromazine. Med J Aust 1996; 165: 345 – 6.

20

Ferrer-Dufol A, Perez-Aradros C, Murillo EC, Marques-Alamo JM. Fatal serotonin syndrome caused by moclobemide-clomipramine overdose. J Toxicol Clin Toxicol 1998; 36: 31 – 2.

Kommentarer

(0)
Denne artikkelen ble publisert for mer enn 12 måneder siden, og vi har derfor stengt for nye kommentarer.

Anbefalte artikler