Reduksjon i dødelighet etter akutt hjerteinfarkt

Per Mølstad, Kjell Andersen Om forfatterne
Artikkel

Behandling av pasienter med akutt hjerteinfarkt har gjennomgått en betydelig utvikling i de siste 20 årene. I samme tidsrom har dødeligheten av hjerte- og karsykdommer avtatt (1). En rekke nye behandlingsstrategier har vist seg å bedre prognosen for pasienter med koronarsykdom (2 – 11). Det har imidlertid vært uklart om den observerte nedgangen i dødelighet kan forklares ut fra en bedret risikoprofil generelt i befolkningen eller et bedret behandlingstilbud. Det har også vært vanskelig å vise en stor gevinst i kliniske studier av sykehusmortalitet etter infarkt, og i Norge er det i tillegg sparsomt med slike studier (1, 12, 13). Videre har dødeligheten i epidemiologiske studier ligget på et høyere nivå enn det som er funnet i kontrollerte kliniske forsøk.

Ved Sentralsjukehuset i Hedmark, Hamar, ble det i årene 1982 – 84 gjort en registrering av alle pasienter innlagt med diagnosen hjerteinfarkt. Disse ble fulgt med hensyn til overlevelse via Statistisk sentralbyrås dødsregister til 1.1. 1985. Resultatene derfra er tidligere publisert i forskjellige artikler (14 – 19). I årene 1997 – 99 ble det gjort en tilsvarende registrering av alle pasienter innlagt i sykehuset med akutt hjerteinfarkt. Disse er fulgt på samme måte med hensyn til overlevelse til 1.1. 2000, og man har registrert de samme kliniske parametere. En sammenlikning av dødeligheten i disse populasjonene skulle derfor være egnet til å vurdere i hvilken grad nye behandlingsprinsipper har påvirket overlevelsen i en uselektert gruppe av sykehuspasienter med akutt hjerteinfarkt.

Materiale og metode

I to treårsperioder (1.1. 1982 – 31.12. 1984 og 1.1. 1997 – 31.12. 1999) ble alle pasienter innlagt i Sentralsjukehuset i Hedmark, Hamar, med akutt hjerteinfarkt registrert, men bare pasienter bosatt i sykehusets opptaksområde inngikk i den videre analysen. Denne begrensningen ble gjennomført for å kunne få mer pålitelig informasjon om det videre forløpet av infarktet, hyppigheten av reinfarkt og videre utredning. Pasientene ble identifisert fra sykehusets datasystem via de diagnosekodene for akutt hjerteinfarkt som fantes på de forskjellige tidspunktene, og overlevelse identifisert via det sentrale personregister per 1.1. 1985 for den første populasjonen og 1.1. 2000 for den andre. Tillatelse til denne registrering ble gitt av Statens helsetilsyn og Datatilsynet.

Diagnosen hjerteinfarkt ble revurdert ved gjennomgang av journalene og basert på tilstedeværelsen av to av tre kriterier:

  • – Sentrale brystsmerter av minst 15 minutters varighet.

  • – Minst én verdi av enzymatisk diagnostikk (ASAT, uten ALAT-stigning i 1982 – 84, CKMB (kreatinkinase MB fraksjon) - stigning i populasjonen fra 1997 – 99) over øvre referansegrense.

  • – Nye Q-takker eller tap av R-takker eller dynamiske ST-T-forandringer i EKG.

Infarktlokalisasjon ble bestemt ut fra EKG. Kriteriene for infarktlokalisasjon var basert på dem som ble anvendt i MIAMI-studien (20). Resiproke forandringer ble definert som ST-segmentdepresjoner i avledninger som ikke omfattet infarktet. Et tidligere infarkt ble identifisert ut fra sykehistorie og/eller tilstedeværelse av gamle infarktforandringer på innleggelses-EKG. Primær ventrikkelflimmer ble definert som ventrikkelflimmer i fravær av kardiogent sjokk og betydelig hjertesvikt. Ventrikkeltakykardi ble registrert om den var symptomatisk og/eller vedvarende (> 15 sekunder). Pulsfrekvens før utreise ble registrert i hvile om morgenen på siste sykehusdag (hos pasienter som døde under sykehusoppholdet er den siste morgenregistreringen brukt). Diagnosen diabetes mellitus ble akseptert dersom den var etablert før innleggelse eller førte til behandling under innleggelse (medikamenter eller kostbehandling). Preinfarktangina ble definert som en forverring av en stabil angina eller nyoppstått angina i siste uke før infarktet og av varighet minst et døgn før infarktdebut. Røyking ble definert som daglig tobakksforbruk inntil tidspunkt for indeksinfarktet eller start av preinfarktangina. Serum-natrium, -kalium og -kreatinin er de verdier som ble målt ved første blodprøve etter innleggelse. LD (laktatdehydrogenase) var eneste enzymmarkør for myokardskade som ble målt i begge populasjonene. All medikamentell behandling av kardiovaskulær sykdom ble registrert ved innleggelse og utskrivning. Reinfarkt i observasjonsperioden ble dokumentert fra journalene, som alle ble gjennomgått etter henholdsvis 1.1. 1985 og 1.1. 2000.

Statistisk analyse

De kontinuerlige variablene ble undersøkt med hensyn til normalfordeling med Liliefors’ versjon av Kolmogorov-Smirnovs test. Forskjeller mellom de to populasjonene ble bedømt med Kruskal-Wallis’ test for kontinuerlige variabler og khikvadrattest med Yates kontinuitetskorreksjon eller Fishers eksakte test for kategoriske variabler. Univariat analyse av overlevelse ble undersøkt med Kaplan-Meier-estimering og logranktest. Cox’ regresjonsmodell ble brukt for multivariat estimering av overlevelse. Logistisk regresjon ble brukt for å bedømme samvariasjon mellom dikotome og kontinuerlige variabler. Den statistiske analysen er utført i Systat (SPSS Inc).

Resultater

Det ble i 1982 – 84 registrert 641 og i 1997 – 99 595 pasienter som fylte de ovenfornevnte kriteriene. Materialet utgjør derfor til sammen 1 236 pasienter som er fulgt i opptil tre år med hensyn til reinfarkt og død.

Figur 1 viser mortalitet etter sju dager (17,9 % mot 11,4 %) og en måned (22,9 % mot 16,1 %). Dødeligheten etter sju og 30 dager var redusert med henholdsvis 36,3 % og 29,7 %. Sykehusdødeligheten sank fra 22,3 % til 13,6 %. Forskjellene var signifikante for alle sammenlikninger (p< 0,01).

Figur 1   Dødelighet etter sju og 30 dager i gruppen med infarkt i henholdsvis 1982 – 84 og 1997 – 99. Forskjellene er signifikante for begge sammenlikninger mellom periodene (p< 0,01)

Forskjellen i overlevelse i hele observasjonsperioden på inntil tre år er vist i figur 2. Den relative risiko for død i materialet fra 1982 – 84 i forhold til perioden 1997 – 99 var 1,43 (95 % konfidensintervall 1,18 – 1,73). Kliniske karakteristika på tidspunktet for innleggelse er angitt i tabell 1. Alle de kontinuerlige variabler avvek signifikant fra normalfordelingen. Det er derfor systematisk brukt ikke-parametriske tester for kontinuerlige variabler i undersøkelse av forskjeller mellom populasjonene. Tabell 1 viser statistisk signifikante forskjeller i de fleste variablene, men forskjellene er relativt små. Når det gjelder serum-natrium og serum-kreatininnivå er det overveiende sannsynlig at de forskjeller som påvises, skyldes endring av analysemetoder i laboratoriet, hvilket det er korrigert for i den videre analysen.

Figur 2   Figuren viser langtidsoverlevelse i Kaplan-Meier-estimat. Overlevelsen er statistisk signifikant bedret i populasjonene fra 1997 – 99 (p< 0,001). Den ujusterte relative risiko for død i populasjonen fra 1982 – 84 var 1,43 (95 % konfidensintervall 1,18 – 1,79)

Tabell 1   Kliniske karakteristika ved innleggelsen. Kontinuerlige variabler er angitt i gjennomsnitt ± standardavvik med median verdi i parentes, kategoriske variabler i prosent. Forskjeller mellom de to populasjonene er undersøkt med Kruskal-Wallis’ og Fishers eksakte test for henholdsvis kontinuerlige og kategoriske variabler

1982 – 84

1997 – 99

P-verdi

Alder

67,6 ± 10,8 (68)

70,2 ± 12,8 (73)

< 0,001

Menn/kvinner (%)

68,0/32,0

62,5/37,5

0,05 

Tidligere infarkt (%)

24,3

30,9

0,01 

Diabetes mellitus (%)

14,8

15,3

0,81 

Insulinbehandlet diabetes (%)

 3,7

 7,9

< 0,01 

Preinfarktangina (%)

38,5

44,7

0,03 

Røykere (%)

47,7

53,3

< 0,001

Serum-natrium (mmol/l)

138,6 ± 3,6 (139)

139,4 ± 3,0 (140)

< 0,001

Serum-kalium (mmol/l)

4,1 ± 0,6 (4,1)

4,2 ± 0,5 (4,2)

0,58 

Serum-kreatinin ( µ mol/l)

128,1 ± 64,9 (109)

97,1 ± 47,3 (86)

< 0,001

Tabell 2 angir EKG-forandringene i de to materialene. Man kan se at det er signifikant færre Q-infarkter i materialet fra 1990-årene. Lokalisasjon og forekomst av resiproke forandringer var uendret mellom de to materialene.

Tabell 2   EKG-forandringer. Forskjeller mellom de to populasjonene er undersøkt med Fishers eksakte test

1982 – 84

1997 – 99

P-verdi

Q-infarkt (%)

54,4

45,5

< 0,01 

Q-infarkt hos pasienter uten trombolytisk behandling (%)

54,4¹

33,0

< 0,001

Fremreveggsinfarkt (%)

42,1

41,4

0,82 

Nedreveggsinfarkt (%)

28,6

30,0

0,62 

Infarkt ikke lokaliserbart (%)

29,3

28,6

0,85 

Resiproke forandringer (%)

26,7

27,2

0,85 

  • Gjelder alle pasientene, i 1982 – 84 fikk ingen trombolytisk behandling

De kliniske variablene som er registrert under forløpet er angitt i tabell 3. Antall liggedager i sykehuset, pulsfrekvens ved utskrivning og maksimal LD-verdi under infarktet var redusert, men det var ingen forskjell i forekomst av reinfarkter.

Tabell 3   Kliniske variabler registrert under forløpet av og oppfølgingen etter infarktet. Kontinuerlige variabler er angitt i gjennomsnitt ± standardavvik med median verdi i parentes, kategoriske variabler i prosent. Forskjeller mellom de to populasjonene er undersøkt med Kruskal-Wallis’ test for kontinuerlige variabler og khikvadrattest eller Fishers eksakte test for kategoriske variabler. Forskjellen i reinfarkt under oppfølging er undersøkt med logranktest for å kunne ta hensyn til tid for reinfarkt

1982 – 84

1997 – 99

P-verdi

Antall sykehusdager

11,1 ± 7,2 (10)

7,8 ± 5,0 (6)

< 0,001

Atrieflimmer – ny (%)

13,1

13,7

Atrieflimmer – kronisk (%)

 7,8

 7,1

0,89¹

Primær ventrikkelflimmer (%)

 3,1

 4,8

0,14

Ventrikkeltakykardi (%)

 5,5

 7,5

0,16

Pulsfrekvens ved utskrivning

73,2 ± 15,7 (70)

67,8 ± 15,1 (66)

< 0,001

Maksimal LD-verdi (U/l)

1361 ± 1167 (1072)

1138 ± 942 (844)

< 0,001

Reinfarkt i oppfølgingstiden (%)

11,9

13,4

0,23

Atrieflimmer: ingen/ny/kronisk er evaluert samlet med khikvadrattest

Tabell 4 angir medikamentell behandling ved innleggelse og utskrivning med medikamenter som også fantes i 1980-årene.

Tabell 4   Medikamentbruk ved innleggelse og utskrivning. Forskjeller i hyppighet av bruk av medikamenter mellom de to populasjonene er evaluert ved Fishers eksakte test

1982 – 84

1997 – 99

P-verdi

Innleggelse

Betablokker (%)

23,1

26,2

0,21 

Kalsiumantagonist (%)

 6,5

13,2

< 0,001

Digitalis (%)

25,6

 6,8

< 0,001

Diuretika (%)

26,8

19,0

0,001

Langtidsvirkende nitroglyserin (%)

11,2

24,5

< 0,001

Utskrivning

Betablokker (%)

44,3

75,6

< 0,001

Kalsiumantagonist (%)

11,5

10,1

0,46 

Digitalis (%)

34,9

11,6

< 0,001

Diuretika (%)

46,5

42,7

0,19 

Langtidsvirkende nitroglyserin (%)

21,7

32,7

< 0,001

Opplysninger som var tilgjengelig ved innleggelsestidspunktet (tab 1, tab 4) ble brukt for å lage en multivariat Cox-modell for overlevelse for begge periodene. Serum-kreatinin ble inkludert i modellen etter transformasjon til den naturlige logaritme, og serum-natrium ble inkludert som en dikotom variabel (lav/ikke lav) delt ved 25-percentilen (137 mmol/l). Den endelige modell er vist i tabell 5. Det ble ikke påvist effektmodifikasjon eller interaksjoner i modellen. Den relative risiko for død i det tidligere materialet (1,60, 95 % konfidensintervall 1,29 – 1,97) er ikke blitt redusert etter justering for demografiske variabler og andre variabler vurderbare ved innleggelsen.

Tabell 5   Cox-modell for multivariat bedømmelse av langtidsoverlevelse med variabler tilgjengelig ved innleggelsen

Variabel

Relativ risiko

95 % konfidensintervall

P-verdi

Alder /5 år

1,26

1,20 – 1,33

< 0,001

Infarkt 1982 – 84/1997 – 99

1,60

1,29 – 1,97

< 0,001

Serum-natrium lav/ikke lav

1,60

1,28 – 2,00

< 0,001

Bruk av digitalis ved innleggelse

1,30

1,03 – 1,63

0,03 

Serum-kreatinin (ln µ mol/l)

2,67

2,13 – 3,34

< 0,001

Det var ingen forskjell i forekomst av reinfarkter i de to observasjonsperiodene bedømt ved logranktest (tab 3), og om man testet Cox-modellen hos pasienter uten reinfarkt, var den relative risiko uendret (1,70, 95 % konfidensintervall 1,35 – 2,15).

I materialet fra 1997 – 99 ble det brukt andre (og mer nøyaktige) enzymmarkører for infarkt (CKMB). Det ble derfor utført en separat analyse med modellen der man utelot pasienter med CKMB-verdier mindre enn medianverdien i materialet fra 1997 – 99. Dette medførte imidlertid ingen endring i relativ risiko, som fortsatt var 1,73 (95 % konfidensintervall 1,31 – 2,28).

I den endelige Cox-modellen er deretter variabler fra infarktforløpet (tab 2 – 4) i begge perioder undersøkt med henblikk på om de kan modifisere den økte risiko for død i materialet fra 1980-årene. Hyppighet av Q-infarkter påvirket ikke den relative risiko mellom populasjonene. Ved å legge maksimal LD-verdi inn i modellen fås en moderat reduksjon i den relative risiko til 1,44, men fortsatt en signifikant overdødelighet i populasjonen fra 1982 – 84.

Pulsfrekvens og bruk av betablokker ved utskrivning var begge korrelert til dødelighet. Om variablene hver for seg ble lagt til i den basale Cox-modellen, ble den relative risiko for den tidligste infarktpopulasjonen 1,20 (95 % konfidensintervall 0,96 – 1,50) etter inklusjon av pulsfrekvens og 1,11 (95 % konfidensintervall 0,88 – 1,39) etter inklusjon av betablokker ved utskrivning. Dersom både pulsfrekvens og bruk av betablokker ved utskrivning legges til, er den relative risiko mellom populasjonene 1,05 (0,83 –  1,34). Om man også legger maksimal LD-verdi inn i modellen, er den relative risiko 0,91 (0,71 – 1,16).

Det er en betydelig og signifikant samvariasjon mellom pulsfrekvens og bruk av betablokker ved utskrivning. De er også begge signifikant korrelert til mange andre risikofaktorer for død, som alder, kreatininverdi og medikamentell behandling. Pulsfrekvens ved utskrivning var imidlertid også høygradig korrelert til mortalitet også i den subgruppen som verken brukte betablokker ved innleggelse eller ved utskrivning. Det var videre en signifikant korrelasjon mellom senere invasiv utredning og både pulsfrekvens og bruk av betablokker ved utskrivning (p< 0,001 for begge).

Av pasientene fra 1997 – 99 fikk 28,1 % trombolytisk behandling. Ved innleggelse brukte 16,5 % ACE-hemmere, 21,4 % brukte acetylsalisylsyre og 10,1 % statiner. Ved utskrivningen brukte 38,0 % ACE-hemmere, 68,4 % acetylsalisylsyre, 17,7 % warfarin, 42,8 % statiner, og 28,0 % ble henvist til invasiv utredning. I gruppen som ble behandlet i 1997 – 99, var det en overveldende majoritet (95,1 %) som fikk en eller annen medikamentell behandling som ikke var tilgjengelig/ikke i bruk i 1980-årene.

Diskusjon

Materialet består av pasienter fra samme geografiske område innlagt i samme sykehus for et akutt hjerteinfarkt i to treårsperioder med 15 års mellomrom. Dødeligheten etter et infarkt har i dette tidsrommet falt kraftig (fig 1). Samtidig har man fått en betydelig reduksjon i antall liggedøgn i sykehus (tab 3).

Den estimerte risiko for død i oppfølgingstiden på inntil tre år viser en reduksjon på nær 38 % (fig 2).

Den påviste bedrede overlevelse kunne ikke forklares ved endringer i demografiske data. Den ujusterte relative risiko for død i populasjonen fra 1982 – 84 var 1,43 (fig 2), og den relative risiko ble større når demografiske variabler ble inkludert i modellen (tab 5).

Man fant ingen reduksjon i antall reinfarkter (tab 3), og bedret overlevelse i populasjonen fra 1997 – 99 kunne påvises allerede i løpet av det første døgnet hos pasienter med førstegangsinfarkt (3,2 % mot 6,6 %, p = 0,02). Den relative risiko mellom populasjonene var også uavhengig av forekomst av reinfarkt. Således kan ikke hyppighet eller alvorlighetsgrad av reinfarkt forklare forskjellen i dødelighet.

Når man i Cox-modellen inkluderer variabler observert under forløpet av infarktet, ser man at den påviste reduksjon i hyppigheten av Q-infarkter ikke kunne forklare den bedrede overlevelsen. Maksimal LD-verdi, som kan tas som et grovt uttrykk for infarktstørrelse (21, 22), medførte en liten reduksjon i relativ risiko, fra 1,60 til 1,44. Dette kan tas til inntekt for at en del av effekten på overlevelse er at infarktstørrelsen er noe mindre i materialet fra 1990-årene, noe som også er vist i andre studier (23).

Pulsfrekvens og bruk av betablokker ved utskrivning reduserte forskjellen i risiko mellom populasjonene så mye at den ikke lenger var statistisk signifikant når de ble inkludert i Cox-modellen. Pulsfrekvens ved utskrivning er korrelert til venstre ventrikkels funksjon (24), og effekten kan forklares ved at venstre ventrikkel er mindre affisert etter infarktet hos pasienter fra 1997 – 99. Om både maksimal LD-verdi og pulsfrekvens legges til Cox-modellen, faller den relative risiko til 1,14 (95 % konfidensintervall 0,91 – 1,43). Dette kan bety at selv om begge variablene sier noe om venstre ventrikkels funksjon etter infarktet, rommer de hver for seg noe forskjellig informasjon.

Når det gjelder den gunstige effekten ved bruk av betablokker ved utskrivning, er trolig tolkingen komplisert. Bruk av betablokker var i begge populasjonene sterkt korrelert til andre faktorer som predikerer god prognose, som lavere alder, lavere serum-kreatininverdi og lavere pulsfrekvens både ved innleggelse og utskrivning. I tillegg var det sterk samvariasjon mellom bruk av betablokker og andre nyere behandlinger i populasjonen fra 1990-årene (trombolytisk behandling, bruk av acetylsalisylsyre, statiner, ACE-hemmere). Bruken av betablokker ved utskrivning identifiserer derfor en gruppe pasienter som ut fra demografiske og kliniske kriterier kan sies å ha en relativt god prognose. I tillegg er dette en gruppe pasienter som i stor grad er blitt behandlet ut fra moderne behandlingsprinsipper som ikke fantes i 1982 – 84. Variabelen brukt i denne sammenheng inneholder derfor informasjon om flere forhold og er ikke bare et mål på hvor viktig det er å bruke betablokker etter et infarkt, selv om den effekten også spiller inn.

Mange studier har vist fallende dødelighet etter hjerteinfarkt i de senere år (12, 13, 24 – 31). Det har imidlertid vært vanskelig å vise om denne utviklingen skyldes bedrede behandlingstilbud, med nedgang i letalitet og færre reinfarkter, eller nedgang i risikofaktorer i befolkningen (13). I dette materialet kan man påvise en klar og betydelig nedgang i letaliteten etter et akutt infarkt. Denne nedgangen kunne ikke forklares ved demografiske endringer, nedgang i reinfarkter eller definisjonsendringer for infarkt.

Nesten alle pasienter i 1997 – 99 fikk en eller annen form for medikamentell behandling som ikke var i bruk i 1982 – 84. De variablene som kunne forklare forskjellen i dødelighet, var relatert til venstre ventrikkels funksjon og bruk av moderne behandlingsmetoder.

Konklusjon

Den estimerte letaliteten hos pasienter fra samme geografiske område innlagt i samme sykehus etter et akutt hjerteinfarkt og fulgt i opptil tre år har sunket med nær 38 % i løpet av 15 år. Dette faller i tid sammen med innføringen av en rekke nye behandlingstilbud for pasienter med akutt infarkt. Undersøkelsen gir sterke holdepunkter for at denne reduksjonen i letalitet er relatert til de nye behandlingstilbudene, og understreker betydningen av moderne infarktbehandling.

Denne undersøkelsen er muliggjort ved et forskningsstipend gitt av Pfizer Norge AS.

Anbefalte artikler