Somatostatinreseptorfamilien – et vindu mot ny kreftdiagnostikk og behandling

Eva Hofsli Om forfatteren

I denne oversiktsartikkelen omtales molekylære egenskaper ved somatostatinreseptor (SSTR)-familien og de diagnostiske og terapeutiske nyvinninger som på bakgrunn av ny kunnskap om denne familien er tatt i bruk i håndteringen av nevroendokrine gastroenteropankreatiske svulster. Tabell 1 gir en oversikt over en del sentrale milepæler innen forskningen på somatostatin og dets reseptorer.

Tabell 1   Oversikt over sentrale milepæler innen forskningen på somatostatin (SST) og somatostatinreseptor (SSTR)-familien

1968

Påvisning av en hypotalamisk faktor som hemmer veksthormonfrisettingen fra hypofysen

1973

Somatostatin isolert og karakterisert

1982

Den første SST-analogen (oktreotid) utviklet

1989

Første rapport om vellykket SSTR-scintigrafi i pasienter

1992/93

Kloning av de fem humane SSTR-subtypene

1994

Første rapport om behandling med isotopmerket SST-analog

1999

Overføring av SSTR2-genet fører til antitumoreffekt in vitro og i forsøksdyr

2001

Nye isotoper utprøves eksperimentelt

Somatostatin

Peptidhormonet somatostatin (SST) ble isolert og karakterisert av Brazeau og medarbeidere i 1973 (1). Man var på leting etter en faktor i hypothalamus som hadde vist seg å kunne hemme sekresjonen av veksthormon fra hypofysen (2). Somatostatin eksisterer i to aktive molekylære former: SST-14, som ble identifisert av Brazeu, og SST-28, som er en N-terminalforlenget form bestående av 28 aminosyrer (3, 4). De to formene blir dannet ved en vevsspesifikk proteolytisk prosessering av en felles prekursor.

Somatostatin produseres ikke bare i hypothalmus, men av ulike celler i hele det perifere og sentrale nervesystemet, samt i de fleste perifere organer. Den utbredte produksjonen gjenspeiler hormonets mangfold hva gjelder biologisk funksjon (3, 4). I tillegg til rollen som nevrotransmitter og regulator av veksthormonfrisettingen fra hypofysen regulerer somatostatin så vel eksokrin som endokrin sekresjon i en rekke organer, f.eks. i pancreas, mage/tarm og thyreoidea. Videre regulerer somatostatin cellevekst og differensiering, samt visse funksjoner knyttet til immunsystemet. Somatostatin spiller sannsynligvis en viktig rolle i en rekke sykdommers patofysiologi. Fordi somatostatin først og fremst utøver en hemmende effekt på både sekresjon og proliferasjon, omtales hormonet som organismens universelle hemmer.

Somatostatinreseptorfamilien

Somatostatin utøver sin funksjon via binding til høyaffinitets plasmamembranreseptorer på celleoverflaten. Man kjenner i dag til fem humane somatostatinreseptor (SSTR)-subtyper, og disse betegnes SSTR1, SSTR2, SSTR3, SSTR4 og SSTR5 (3, 4). Tabell 2 gir en oversikt over subtypenes egenskaper. Genene til de fem humane subtypene er lokalisert på ulike kromosomer, og de er alle klonet (5 – 7). Genene for SSTR1, 3, 4 og 5 mangler klassiske introner, mens SSTR2-genet inneholder et kryptisk intron som gir opphav til to spleisevarianter, SSTR2A og SSTR2B.

Tabell 2   Egenskaper ved de fem humane somatostatinreseptor (SSTR)-subtyper. Tabellen er en noe forkortet versjon av tabell 2 i Patel (4)

SSTR1

SSTR2A

SSTR3

SSTR4

SSTR5

Kromosomlokalisasjon

14q13

17q24

22q13.1

20p11.2

16p13.3

Molekylstørrelse (kDa)

53 – 72

71 – 95

65 – 85

45

52 – 66

Aminosyrer(n)

391

369

418

388

363

mRNA(kb)

4.8

8.5 (?)

5.0

4.0

4.0

G-protein-kobling

+

+

+

+

+

Effektorkobling:

AC¹

db

db

db

db

db

TF²

cz

cz

cz

cz

cz

MAP³-kinase

cz

db

dbcz

cz

db

K+-kanaler

cz

cz

cz

cz

Ca2+-kanaler

db

db

PLC⁴

cz

dbcz

PLA2⁵

cz

  • Adenylsyklase

  • Tyrosinfosfatase

  • Mitogenaktivert protein

  • Fosfolipase C

  • Fosfolipase A2

Struktur

Reseptorproteinene varierer lite i størrelse (tab 2) (4). De tilhører superfamilien av såkalte G-proteinkoblede reseptorer, som har sju transmembrandomener (3, 4). Innenfor hver reseptorsubtype er det mellom ulike arter (menneske, mus og rotte) en høy grad (82 – 99 %) av sekvenshomologi på aminosyrenivå (3, 4). Mellom de ulike humane subtypene er det derimot kun 40 – 60 % homologi (3, 4). De fem humane SSTR-subtypene binder SST-14 og SST-28 med nanomolar affinitet (4). Sekvensanalyser og farmakologiske studier med bl.a. ulike SST-analoger har ført til inndeling av SSTR-familien i to subgrupper, der den ene omfatter reseptor 1 og 4, den andre reseptor 2, 3 og 5.

Signalveier

Binding av SST til de ulike subtypene aktiverer en rekke signalveier (tab 2) (4). Alle fem SSTR-subtypene er funksjonelt koblet til en hemming av adenylsyklase cAMP-signalveien. Alle fem subtypene aktiverer tyrosinfosfatase. Tre av subtypene hemmer mitogenaktivert proteinkinase (MAPK)-signalveien (SSTR2, 3 og 5), mens SSTR1 og SSTR4 er rapportert å stimulere MAPK. Andre signalmekanismer som kan være involvert, er ulike ionekanaler (Ca++, K+), fosfolipase A2 (PLA2) og fosfolipase C (PLC). En og samme subtype kan altså aktivere flere signalkaskader. Kunnskapen om subtypeselektiv aktivering er først og fremst basert på ulike transfeksjonsforsøk, med de begrensninger slike studier innebærer. I fremtiden vil nok utvikling av høyselektive subtypeagonister og antagonister kunne avdekke mer om subtypespesifisiteten når det gjelder effektormekanismer.

Påvisning av SSTR i svulster – metodologiske avveininger

Før SSTR-genene ble klonet, ble SSTR-proteiner påvist in vitro i en rekke svulster ved hjelp av av klassiske reseptorligandbindingsstudier og in vivo ved bruk av radioaktivt merkede SST eller SST-analoger (scintigrafi). Slike studier sier også noe om det finnes funksjonelle reseptorer på celleoverflaten. Etter kloningen av reseptorgenene i 1992/93 (5 – 7) ble det mulig å påvise mRNA av de ulike subtypene enten ved Northern blot-analyser, RT-PCR (revers transkripsjon polymerasekjedereaksjon), ”ribonuclease protection”-studier og in situ-hybridisering. Sistnevnte metode har det fortrinn at den også identifiserer nøyaktig hvilket vev/hvilke celler som uttrykker reseptorene. Ved Northern blotting, RT-PCR eller ”ribonuclease protection”-studier analyseres total-RNA fra svulstvevhomogenat. Der kan man også ha tilblanding av normalt vev, og dermed risikerer man falskt positive funn. Imidlertid er disse metodene mer sensitive enn in situ-hybridisering. I tabell 3 er aktuelle metoder for påvisning av SSTR-protein og mRNA oppsummert.

Tabell 3   Metoder for påvisning av somatostatinreseptorer (SSTR) i svulstvev

Påvisning av protein

  • Reseptorligandbindingsstudier

  • Scintigrafi

  • Western blot

  • Immunhistokjemi

Påvisning av mRNA

  • Northern blot

  • RT-PCR

  • ”Ribonuclease protection”-studier

  • In situ-hybridisering

De siste årene er det utviklet spesifikke antistoffer mot de ulike SSTR-subtypene, men disse er ikke kommersielt tilgjengelige. Antistoffene har muliggjort påvisning av selve reseptorproteinene både ved Western blot-analyser og immunhistokjemi. Et viktig aspekt vedrørende påvisning av SSTR i vev er at det ikke nødvendigvis er korrelasjon mellom mRNA-nivå og proteinuttrykk eller funksjonelle reseptorer (8). Det kan derfor være nødvendig å utføre flere typer av analyser i ett og samme vev. Sammenfatningsvis kan man si at metodene supplerer hverandre i kartleggingen av reseptoruttrykket, men også i arbeidet med å forstå den funksjonelle betydningen av de ulike reseptorsubtypene.

SSTR i normalt vev, kreftcellelinjer og svulster

Ved hjelp av de ulike metodene som er nevnt over, har analyser av somatostatinreseptorer i normalt vev avdekket et subtypeselektivt, vevsspesifikt og artsspesifikt mønster i så vel nervesystemet som i en rekke perifere organer (3, 4). Somatostatinreseptorer er påvist i ulike celletyper både i lunge, bryst, lever, milt, pancreas, magesekk, tarm, testis, placenta, binyrer, thymus, blodårer, samt i immunsystemets celler.

Reseptorer er påvist i en rekke kreftcellelinjer og i de fleste humane svulster (4). Vanligvis uttrykkes flere subtyper samtidig, noe vi har vist gjelder også i den nevroendokrine pancreasderiverte rottecellelinjen AR42J (upublisert materiale). AR42J uttrykker alle SSTR-subtyper bortsett fra SSTR4. Frekvensen av SSTR2-uttrykk i kreftcellelinjer og svulster synes å være særlig høy (4), f.eks. uttrykker ca. 80 % av nevroendokrine gastroenteropankreatiske svulster SSTR2 (9).

I kontrast til dette er det i adenokarsinom fra pancreas og i kreftcellelinjer derivert fra disse, samt i avansert kolorektalcancer, faktisk vært påvist et spesifikt tap av SSTR2-mRNA (10). Den funksjonelle betydningen av dette vil bli nærmere diskutert under avsnittet om genterapi.

Subtypespesifikk funksjon

Den funksjonelle betydningen av somatostatinreseptoruttrykk i svulstvev generelt, og uttrykk av de ulike subtypene spesielt, er ikke fullstendig klarlagt. Økt kunnskap om dette vil trolig være avgjørende for utvikling av nye behandlingsstrategier relatert til SSTR-uttrykk.

Nylig er subtypespesifikke ikke-peptidagonister utviklet (11). Studier med disse, samt ulike promotorstudier, vil trolig spille en avgjørende rolle i kartleggingen av hvilke fysiologiske funksjoner de ulike subtypene har. Sannsynligvis vil også DNA-mikromatriseteknologien kunne bli et viktig verktøy i denne kartleggingen. Denne relativt nye metodikken gjør det mulig å analysere tusenvis av genuttrykk parallelt (12), og man har dermed en unik mulighet til å undersøke hvordan den samlede arvemassen kommer til uttrykk i cellebiologiske og fysiologiske responser.

I tillegg til et sannsynlig funksjonelt samspill mellom de ulike SSTR-subtypene er det klare holdepunkter for subtypeselektivitet når det gjelder visse funksjoner (4). Dette kan eksemplifiseres gjennom den effekten somatostatin har på celleproliferasjon. Her er det vist at SSTR1, 2, 4 og 5 utøver en cytostatisk effekt (stopper cellevekst), mens SSTR3 medierer en cytotoksisk effekt (induserer apoptose). Når det gjelder den andre hovedeffekten somatostatin utøver, nemlig en hemming av sekresjon, vites mindre når det gjelder subtypespesifisitet. Det er imidlertid vist at SSTR2 er ansvarlig for den hemmende effekten somatostatin har på syresekresjon, mens både SSTR2 og SSTR5 regulerer sekresjonen av veksthormon fra hypofysen (4).

Regulering av SSTR-genuttrykk

En rekke hormoner, vekstfaktorer og sykdomstilstander kan påvirke genuttrykket av ulike SSTR-subtyper (4). Sult og insulinavhengig diabetes er f.eks. assosiert med en reduksjon av SSTR1 – 3 i hypofysen og SSTR5 i hypothalamus. Både gastrin, epidermal vekstfaktor og somatostatin selv har vist å kunne oppregulere genuttrykket av enkelte subtyper i visse celler. Steroidhormonet østrogen oppregulerer først og fremst genuttrykket av SSTR2 og SSTR3, mens glukokortikoider kan ha ulik effekt (opp- eller nedregulering), avhengig av behandlingstid (eksponeringstid). Sandvik og medarbeidere har vist at faste og syrehemming kan påvirke mengden av SSTR2-mRNA i rotteventrikkel (corpus/antrum) (13).

Nevroendokrine gastroenteropankreatiske svulster

Nevroendokrine svulster utgjør en sjelden og relativt heterogen gruppe svulster, som opptrer etter malign transformering av nevroendokrine celler. Slike celler finnes både i det sentrale og det perifere nervesystemet, samt i de fleste av organismens perifere organer (14, 15). Nevroendokrine svulster kan således forekomme i praktisk talt alle organer. Slike svulster utgått fra ventrikkel/tarm/pancreas, såkalte gastroenteropankreatiske svulster, er kvantitativt dominerende. Disse inndeles i to hovedgrupper: karsinoid og endokrine pancreastumorer. Selv om nevroendokrine svulster insidensmessig er sjeldne, er prevalensen relativt høy, siden pasienten ofte lever lenge med sin sykdom (9, 15).

I tillegg til vanligvis høy differensieringsgrad, langsom vekst og lavt malignitetspotensial skiller nevroendokrine svulster seg fra andre svulster ved at kreftcellene produserer en rekke peptidhormoner og biogene aminer (9, 14, 15). Disse kan gi opphav til plagsomme kliniske syndromer (f.eks. karsinoidsyndrom). I tillegg til vanlig histopatologisk undersøkelse stilles diagnosen ved spesialfarging (sølvfarging med Grimelius’ sølvnitratteknikk) og immunhistokjemiske undersøkelser av vevssnitt med påvisning av bl.a. kromogranin A (CgA) og synaptofysin. Videre kan nevroendokrine markører påvises i serum, og nedbrytningsprodukter av disse i urin (f.eks. 5-HIAA). Påvisning av den spesifikke nevroendokrine markøren CgA i serum er spesielt nyttig, siden den kan brukes både i diagnostisk øyemed og i evaluering av behandlingsrespons (15, 16). Ikke sjelden må spesialundersøkelser som elektronmikroskopi til for å fastslå en svulsts nevroendokrine karakter. Måling av proliferasjonsmarkøren Ki-67 kan gjøres i prognostisk øyemed.

Nevroendokrine svulster kjennetegnes videre ved at de vanligvis uttrykker et høyt nivå av somatostatinreseptorer (4, 9, 15), og som oftest flere subtyper. Som nevnt synes frekvensen av SSTR2-uttrykk å være spesielt høy. Vel 80 % av de gastroenteropankreatiske svulstene uttrykker SSTR2 (9), men frekvensen er lavere (mindre enn 50 %) når det gjelder de insulinproduserende endokrine pancreastumorene. Et varierende uttrykksmønster mellom de ulike gastroenteropankreatiske entitetene kan forklare de til dels sprikende resultatene oppnådd med SST-analog behandling, og at sensitiviteten til oktreotidscintigrafi er lav ved insulinom.

Behandlingen av nevroendokrine gastroenteropankreatiske svulster er multimodal (9, 15). I tillegg til SST-analoger er både kirurgi, bioterapi ( α -interferon) og konvensjonell kjemoterapi veletablerte behandlingsprinsipper. Kirurgi er imidlertid eneste kurative behandling. Kjemoterapi (5-FU + streptozotocin) brukes spesielt ved metastaserende endokrine pancreastumorer, med responsrater på 40 – 65 % (9, 15). Cytostatikabehandling har derimot lavere responsrater (< 30 %) ved f.eks. tynntarmskarsinoid.

Somatostatinanaloger

Pga. somatostatins generelt hemmende effekt på så vel endokrin som eksokrin sekresjon, hadde man tidlig forventninger om at det kunne være av behandlingsmessig verdi ved kliniske tilstander som innbefattet hypersekresjon. Imidlertid viste det seg at somatostatin i seg selv var lite egnet pga. svært kort halveringstid (1 – 2 min), behov for intravenøs administrering og oppkomst av ”rebound”-effekt. Dette startet jakten på den ideelle SST-analog, og i begynnelsen av 1980-årene kom den første analogen (oktreotid) i klinisk bruk (17 – 19). Senere er det utviklet flere peptidanaloger (tab 4), og et stort fremskritt har vært utviklingen av depotpreparater. SST-analogenes anvendelsesmuligheter innenfor utredning og behandling av kreft omfatter så vel bildediagnostikk (scintigrafi) som symptomatisk og antitumoral behandling.

Tabell 4   Strukturen til somatostatin (SST) og SST-analoger i klinisk bruk. Phe⁷, Trp⁸, Lys⁹ og Thr10 er nødvendig for biologisk aktivitet. Trp⁸ og Lys⁹ er essensiell, mens Phe⁷ og Thr10 kan endres litt (4)

SST-28

Ser-Ala-Asn-Ser-Asn-Pro-Ala-Met-Ala-Pro-Arg-

Glu-Arg-Lys-Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe

Trp

Lys

Cys-Ser-Thr-Phe-Thr

SST-14

Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe

Trp

Lys

Cys-Ser-Thr-Phe-Thr

Oktreotid

DPhe-Cys-Phe

DTrp

Lys

Thr(ol)-Cys-Thr

Lanreotid

D β Nal-Cys-Tyr

DTrp

Lys

Thr- Cys-Val

SSTR-scintigrafi

Allerede i slutten av 1980-årene ble det vist at SST-analogen Tyr-3-oktreotid merket med123I kunne fremstille SSTR-positive svulster som karsinoid og gastrinom (20). Imidlertid er bruk av radioaktiv jod beheftet med en rekke ulemper, og man erstattet derfor123I med111In (21, 22). I dag er oktreotidscintigrafi en av de viktigste undersøkelsesprosedyrer i diagnostikken og oppfølgingen av nevroendokrine gastroenteropankreatiske svulster (15). Et positivt scintigrafifunn er en viktig prediktor for behandlingsrespons med SST-analoger, og predikerer effekt av isotopbehandling (15). Studier har vist at oktreotidscintigrafi har en sensitivitet på rundt 80 – 90 %, som er på linje med konvensjonelle undersøkelsesprosedyrer (CT/MR) (22, 23). Sensitiviteten er imidlertid avhengig av forekomst av SSTR2-uttrykk i tumorvev. Ved insulinom er den lav (mindre enn 50 %), noe som gjenspeiler lav insidens av SSTR2-uttrykk ved denne kreftformen. Fordelen med SSTR-scintigrafi i forhold til CT/MR er som nevnt den prediktive tilleggsinformasjonen scintigrafi gir. I Norge utføres oktreotidscintigrafi ved alle regionsykehusene.

Symptomatisk (palliativ) behandling

Behandling med SST-analoger er blitt det virkelige gjennombruddet for mange pasienter med ”funksjonelle” nevroendokrine svulster. SST-analoger regnes som gullstandard når det gjelder behandling av hormonrelaterte symptomer hos pasienter med nevroendokrine gastroenteropankreatiske svulster (9, 15, 19, 23). I Norge er oktreotid (Sandostatin, Sandostatin LAR (”Long Acting Repeatable”)) og lanreotid (Ipstyl Depot) registrert for bruk mot lindring av symptomer ved slike svulster. Spesielt er utviklingen av langtids (depot)-preparater et stort fremskritt. I motsetning til somatostatin, som binder seg med høy affinitet til alle fem subtyper, binder oktreotid og lanreotid seg med høy affinitet til SSTR2 og SSTR5, moderat til SSTR3 og ikke i det hele tatt til SSTR1 og SSTR4 (4, 18) (tab 5). Effekt forutsetter m.a.o. at disse subtypene er uttrykt i tumorvev.

Tabell 5   Bindingsegenskaper – humane somatostatinreseptor (SSTR)-subtyper

IC501 (nM)

SSTR1

SSTR2

SSTR3

SSTR4

SSTR5

SST-14

1.1

1.3

1.6

0.5

0.9

SST-28

2.2

4.1

6.1

1.1

0.07

Oktreotid

> 1 000

2.1

4.4 – 35

> 1 000

5.6

Vapreotid

> 1 000

5.4

30.9

45.0

0.7

Lanreotid

> 1 000

1.8

43.0

66.0

0.6

  • 1 IC50 betegner konsentrasjonen av somatostatin (SST-14 eller SST-18) og ulike SST-analoger som er nødvendig for å hemme 50 % av 125I-merket somatostatinbinding til de ulike SSTR-subtyper i gitte cellesystem. Jo høyere tall, jo lavere affinitet

Trass i over 15 års bruk av SST-analoger, finnes det ingen randomiserte studier der man har evaluert effekten (19). Effekt kan måles ved både kliniske og biokjemiske variabler samt tumorrespons. Pasientens symptomer blir raskt mindre, enkelte kan over lang tid være helt symptomfrie. Subjektiv respons sees hos ca. 90 % og etterfølges vanligvis av biokjemisk respons (60 – 70 %) (19). En reduksjon i tumor-størrelse målt ved bildediagnostikk er derimot mye sjeldnere (19).

De vanligste bivirkninger ved behandling med SST-analoger er som regel milde og forbigående, og innbefatter smertefulle magekramper, flatulens, diaré, smerter ved injekssjonsstedet og kvalme (18, 19). Nedsatt glukosetoleranse og hyperglykemi må man også være oppmerksom på. Gallesteinsdanning ved langtidsbehandling opptrer hos 20 – 50 %, men disse er altoverveiende asymptomatiske. Av sjeldne, men alvorlige bivirkninger kan nevnes akutt pankreatitt og hypoglykemi (18, 19).

Et problem i behandlingen av nevroendokrine gastroenteropankreatiske svulster med SST-analoger er utvikling av resistens (23). Mekanismen er ikke fullstendig klarlagt, men skyldes trolig nedregulering av SSTR eller seleksjon av SSTR-negative kloner. Økt dosering eller intermitterende behandling kan midlertidig ofte løse disse problemene (23).

Antitumoreffekt

Somatostatin og SST-analoger har antiproliferativ effekt både in vitro og in vivo (4, 9). De virker antiproliferativt både via indirekte og direkte mekanismer (tab 6). Indirekte virker de ved å hemme frigjøringen av vekststimulerende peptidhormoner og vekstfaktorer fra så vel tumorvev som normalt vev. De utøver også en indirekte antiproliferativ effekt ved å hemme både angiogenesen og visse immuncellefunksjoner. Direkte virker de ved å antagonisere effekten vekstfaktorer har på tumorvev, samt at de i seg selv kan virke både cytostatisk og cytotoksisk.

Tabell 6   Mekanismer bak antiproliferativ effekt av somatostatinanaloger

Indirekte

  • Hemmer frigjøring av vekststimulerende hormoner og vekstfaktorer

  • Hemmer angiogenesen

  • Hemmer visse immuncellefunksjoner

Direkte

  • Antagoniserer effekten av vekstfaktorer

  • Virker cytotoksisk (induserer apoptose)

  • Virker cytostatisk (stopper celledelingen)

I kliniske studier har imidlertid effekten av SST-analoger som antitumormiddel vært skuffende, med responsrater fra 0 til 17 % ved karsinoid og endokrine pancreastumorer (19). Enkelte studier har indikert at høydose SST-analogterapi kan være mer effektivt enn ”normal” dosering, noe som pågående studier forhåpentligvis vil avklare (19). Ny kunnskap om hvordan SSTR-uttrykk reguleres vil være avgjørende for utvikling av behandlingsstrategier med formål å forsterke den antiproliferative effekten. Utviklingen av ikke-peptide SST-analoger vil på sikt muligens bidra til utvikling av orale preparater (11).

Isotopbehandling

I 1994 kom den første rapporten om vellykket behandling med radioaktivt merket (In111) oktreotid (24). En positiv effekt er reprodusert i en rekke studier (19, 25). De siste årene har man prøvd å forbedre effekten ved å bytte ut Auger-elektronemitteren In111 med høyenergi β -partikkelemitteren Y90, og flere fase 1-studier har vært utført, med til dels lovende resultater (26, 27). For tiden pågår fase 2-utprøvning. Ferske eksperimentelle dyrestudier har også vist oppløftende resultat med andre isotoper, som177Lu (lavenergi β -partikkel) (28) og153Sm (mediumenergi β -emitterisotop) (29). I Norge er isotopbehandling foreløpig ikke satt i system som alternativ behandling ved f.eks. metastaserende karsinoid.

Genterapi

I adenokarsinom fra pancreas er det som nevnt påvist et spesifikt tap av SSTR2 (10). Det er nylig vist at overføring av genet som koder for SSTR2 kan føre til antitumoreffekt in vitro og i dyreforsøk (30). Mekanismen bak dette kan skyldes oppkomst av en autokrin negativ tilbakekoblingssløyfe (”feedback loop”), oppregulering av p27 med påfølgende apoptose, samt en ”naboeffekt” (”bystander”-effekt, dvs. at også ikke-genmodifiserte kreftceller går til grunne) (23).

Fremtidsutsikter

Selv om det ennå ikke foreligger studier som viser økt overlevelse ved bruk av SST-analoger, er det ingen tvil om at behandling med disse signifikant har bedret livskvaliteten til mange pasienter med nevroendokrine gastroenteropankreatiske svulster. Ytterligere økt kunnskap omkring den funksjonelle rollen de ulike SSTR-subtypene spiller, hvordan vevsuttrykket blir regulert, samt utvikling av subtypespesifikke analoger, vil trolig åpne for nye behandlingsstrategier av svulster som uttrykker somatostatinreseptorer. På sikt vil subtypespesifikke analoger kunne kobles til ulike cytostatika eller isotoper, og en cocktail av slike analoger vil også være en interessant strategi. Videre vil en optimalisering av dagens behandlingsregimer, eventuelt i kombinasjon med andre behandlingsmodaliteter, og utvikling av nye depotpreparater stå sentralt i det videre arbeidet.

1

Brazeau P, Vale W, Burgus R, Ling N, Butcher M, Rivier J et al. Hypothalamic polypeptide that inhibits the secretion of immunoreactive pituitary growth hormone. Science 1973; 179: 77 – 9.

2

Krulich L, Dhariwal AP, McCann SM. Stimulatory and inhibitory effects of purified hypothalamic extracts on growth hormone release from rat pituitary in vitro. Endocrinology 1968; 83: 783 – 90.

3

Meyerhof W. The elucidation of somatostatin receptor functions: a current view. Rev Physiol Biochem Pharmacol 1998; 133: 55 – 108.

4

Patel YC. Somatostatin and its receptor family. Front Neuroendocrinology 1999; 20: 157 – 98.

5

Yamada Y, Post SR, Wang K, Tager HS, Bell GI, Seino S. Cloning and functional characterization of a family of human and mouse somatostatin receptors expressed in brain, gatrointestinal tract, and kidney. Proc Natl Acad Sci 1992; 89: 251 – 5.

6

Yamada Y, Reisine T, Law SF, Ihara Y, Kubota A, Kagimoto S et al. Somatostatin receptors, an expanding gene family: cloning and functional characterization of human SSTR3, a protein coupled to adenyl cyclase. Mol Endocrinology 1992; 6: 2136 – 42.

7

Yamada Y, Kagimoto S, Kubota A, Yasuda K, Masuda K, Someya Y et al. Cloning, functional expression and pharmacological characterization of a fourth (hSSTR4) and a fifth (hSSTR5) human somatostatin receptor subtype¹. Biochem Biophys Res Communications 1993; 195: 844 – 52.

8

Fisher WE, Doran TA, Muscarella P II, Boros LG, Ellison EC, Schirmer WJ. Expression of somatostatin receptor subtype 1 – 5 genes in human pancreatic cancer. J Natl Cancer Inst 1998; 90: 322 – 6.

9

Öberg K. State of the art and future prospects in the management of neuroendocrine tumors. Q J Nucl Med 2000; 44: 3 – 12.

10

Buscail L, Saint-Laurent N, Chastre E, Vaillant J-C, Gespach C, Capella G et al. Loss of sst2 somatostatin receptor gene expression in human pancreatic and colorectal cancer. Cancer Res 1996; 56: 1823 – 7.

11

Rohrer SP, Birzin ET, Mosley RT, Berk SC, Hutchins SM, Shen D-M et al. Rapid identification of subtype-selective agonists of the somatostatin receptor through combinatorial chemistry. Science 1998; 282: 737 – 40.

12

Schena M, Shalon D, Davis RW, Brown PO. Quantitative monitoring of gene expression patterns with a complementary DNA microarray. Science 1995; 270: 467 – 70.

13

Sandvik AK, Dimaline R, Brenna E, Waldum HL. Differential expression and regulation of SSTR2 messenger RNA in rat gastric antrum and corpus. Am J Physiol 1995; 269: G542 – 7.

14

Klöppel G, Heitz U. Classification of normal and neoplastic neuroendocrine cells. Ann NY Acad Sci 1994; 733: 18 – 23.

15

Norsk neuroendokrin tumor gruppe. Neuroendokrine tumorer; en veiledning til diagnostikk og behandling. 1. Oslo: Arbeidsutvalget, Nasjonal interessegruppe for neuroendokrine svulster, 2000.

16

Syversen U, Mignon M, Bonfils S, Kristensen A, Waldum HL. Chromogranin A and pancreastatin-like immunoreactivity in serum of gastrinoma patients. Acta Oncologica 1993; 32: 161 – 5.

17

Bauer W, Briner U, Doepfner W, Haller R, Huguenin R, Marbach P et al. SMS 201 – 995: a very potent and selective octapeptide analouge of somatostatin with prolonged actions. Life Science 1982; 31: 1133 – 40.

18

Lamberts SWJ, van der Lely A-J, de Herder WW, Hofland LJ. Octreotide. N E J Medicine 1996; 334: 246 – 54.

19

Öberg K. Established clinical use of octreotide and lanreotide in oncology. Chemotherapy 2001; 47 (suppl 2): 40 – 53.

20

Krenning EP, Bakker WH, Breeman WAP, Koper JW, Kooij PPM, Ausema L et al. Localisation of endocrine-related tumours with radioiodinated analougue of somatostatin. Lancet 1989; 1: 242 – 4.

21

Krenning EP, Bakker WH, Kooij PPM, Breeman WAP, Oei HY, de Jong M et al. Somatostatin receptor scintigraphy with Indium-111-DTPA-D-Phe-1-Octreotide in man: metabolism, dosimetry and comparison with Iodine-123-Tyr-3-Octreotide. J Nucl Med 1992; 33: 652 – 8.

22

Krenning EP, Kwekkeboom DJ, Bakker WH, Breeman WAP, Kooij PPM, Oei HY et al. Somatostatin receptor scintigraphy with [111In-DTPA-D-Phe¹]- and [123I-Tyr³]-octreotide: the Rotterdam experience with more than 1000 patients. Eur J Nucl Med 1993; 20: 716 – 31.

23

Slooter GD, Mearadji A, Breeman WAP, Marquet RL, de Jong M, Krenning EP et al. Somatostatin receptor imaging, therapy, and new strategies in patients with neuroendocrine tumours. Br J Surg 2001; 88: 31 – 40.

24

Krenning EP, Kooij PP, Bakker WH, Breeman WA, Postema PT, Kwekkeboom DJ et al. Radiotherapy with a radiolabeled somatostatin analogue, [111In-DTPA-D-Phe1]-octreotide. A case history. Ann NY Acad Sci 1994; 733: 496 – 506.

25

McCarthy KE, Woltering EA, Anthony LB. In situ radiotherapy with111In-pentreotide. State of the art and perspectives. Q J Nucl Med 2000; 44: 88 – 95.

26

Otte A, Herrmann R, Heppeler A, Behe M, Jermann E, Powell P et al. Yttrium-90 DOTATOC: first clinical results. Eur J Nucl Med 1999; 26: 1439 – 47.

27

Smith MC, Liu J, Chen T, Schran H, Yeh C-M, Jamar F et al. OctreoTherTM : ongoing early clinical development of a somatostatin-receptor-targeted radionuclide antineoplastic therapy. Digestion 2000; 62 (suppl 1): 69 – 72.

28

de Jong M, Breeman WAP, Bernard BF, Bakker WH, Schaar M, van Gameren A et al. [177-Lu-DOTA⁰,Tyr³]octreotate for somatostatin receptor-targeted radionuclide therapy. Int J Cancer 2001; 92: 628 – 33.

29

Bugaj JE, Erion JL, Johnson MA, Schmidt MA, Srinivasan A. Radiotherapeutic efficacy of (153)Sm-CMDTPA-Tyr(3)-octreotate in tumor-bearing rats. Nucl Med Biol 2001; 28: 327 – 34.

30

Rochaix P, Delesque N, Esteve J-P, Saint-Laurent N, Voigt J-J, Vaysse N et al. Gene therapy for pancreatic carcinoma: local and distant antitumor effects after somatostatin receptor sst2 gene transfer. Hum Gene Therapy 1999; 10: 995 – 1008.

Kommentarer

(0)
Denne artikkelen ble publisert for mer enn 12 måneder siden, og vi har derfor stengt for nye kommentarer.

Anbefalte artikler