Mifepriston

Line Bjørge; Ole-Erik Iversen

Diagnostikk

Mifepriston – et kontroversielt legemiddel med stort potensial

Line Bjørge, Ole-Erik Iversen

Se alle artikler

Line Bjørge

Email: line.bjorge@gades.uib.no

Se alle artikler

Ole-Erik Iversen

Kvinneklinikken

Haukeland Sykehus

5021 Bergen

Abstract

Antiprogesteroner, substanser som blokkerer effekten av progesteron, er blant de mest kontroversielle medikamenter som er utviklet de siste 20 årene.

Presentasjonen baserer seg på litteratur fremskaffet ved søk i databaser som Medline og Cochrane samt søk på Internett. Biologiske, kliniske, etiske og politiske aspekter ved bruk av mifepriston presenteres og diskuteres.

Det første antiprogesteronet som ble anvendt klinisk var mifepriston (også kalt RU 486). Mifepriston brukes ved medikamentelt indusert provosert abort. Videre undersøkes medikamentets effektivitet ved bruk som prevensjonsmiddel og fødselsinduktor samt ved behandling av spontanabort, ekstrauterine svangerskap, endometriose, intrauterin fosterdød, Cushings syndrom og ulike typer progesteronavhengige kreftsykdommer.

Etter at mifepriston ble lansert, er stoffet hovedsakelig blitt knyttet til problematikken rundt provosert abort. Dette har i betydelig grad hemmet videre utprøvning og klinisk anvendelse av stoffet.

Abstract

Artikkel

Progesteron- og glukokortikoidantagonisten mifepriston er siden oppdagelsen i begynnelsen av 1980-årene blitt nøye studert, utprøvd og debattert. Medikamentet er mest kjent, både klinisk og politisk, for sin abortfremmende effekt, og sjelden har introduksjon, utprøvning og distribusjon av et enkelt stoff utløst så mange kontroverser. Medikamentet er også anvendelig som prevensjonsmiddel og fødselsinduktor. Videre har man undersøkt stoffets effektivitet ved behandling av spontanabort, ekstrauterine svangerskap, intrauterin fosterdød, endometriose, Cushings syndrom og ulike typer progesteronavhengige kreftsykdommer.

Vi gir her en presentasjon av ulike aspekter knyttet til mifepristonbruk.

Bakgrunn

Utviklingen av mifepriston var sluttresultatet av flere tiårs vitenskapelig arbeid (1). Hypotesen om bruk av antiprogesteron ved svangerskapsavbrudd ble formulert. Det opprinnelige gjennombruddet kom ved utviklingen av en metode for 11 β -substituering av 19-norsteroider (2). Av mange testede substanser hadde stoffet med selskapsnummeret RU 38486 (senere forkortet til RU 486) og det generiske navnet mifepriston høyest affinitet for progesteronreseptor. Forsøk på aper viste at substansen var i stand til å avbryte graviditeter. Kliniske studier ble påbegynt i oktober 1981 og effekten ble dokumentert i 1982 (3). RU 486 brukt alene var 80 % effektivt i tidlig graviditet, men dersom en prostaglandinanalog ble gitt i tillegg, økte effektiviteten til 96 % (4). Det ble videre vist at den antiglukokortikoide effekten ikke gav klinisk signifikante bivirkninger. Frankrike var det første land som godkjente preparatet til vanlig klinisk bruk. En måned etter introduksjonen i Frankrike (oktober 1988) annonserte produsenten at den ville trekke preparatet tilbake fra markedet fordi metoden ble oppfattet som for kontroversiell. Dette medførte sterke reaksjoner internasjonalt, blant annet ble et opprop signert av mer enn 1 000 leger ved verdenskongressen i gynekologi i Rio de Janeiro 1988. Den franske helseministeren påla firmaet å gjenoppta produksjonen på grunn av preparatets betydning for den offentlige helse og det faktum at produktet moralsk sett var ”kvinnenes eiendom”. Preparatet ble godkjent og tatt i bruk i Kina og Storbritannia i 1991, og i Sverige i 1992. Det tok flere år før andre land godkjente preparatet, og først våren 2000 ble preperatet godkjent for EU-området.

I Norge var det første kliniske forsøk planlagt i 1989. Kristelig Folkeparti foreslo forbud mot dette forsøket i Stortinget, som imidlertid vedtok at ”det ikke foreligger tungtveiende grunner mot forsking og bruk av preparatet”. De medisinske sidene har ikke vært kontroversielle i det norske fagmiljøet. Preparatet var imidlertid vanskelig tilgjengelig. På bakgrunn av Norges tilslutning til EØS-avtalen kunne man ikke lenger nekte innføring av et preparat som var godkjent i et EU-land. Slik kunne den første kliniske studien i Norge starte ved Kvinneklinikken i Bergen i våren 1998, etter innføring av preparatet på registreringsfritak (5). I dag anvendes mifepriston ved tidlige aborter i første trimester ved mer enn 1/3 av landets gynekologiske avdelinger, og ved aborter i annet trimester ved de fleste av landets universitetssykehus.

Selv om substansen er blitt tillagt like stor betydning for reproduksjonsmedisinen som introduksjonen av kombinasjons p-pillen (6), er mifepriston fortsatt et svært kontroversielt medikament. (7). Først høsten 2000 ble mifepriston godkjent for det amerikanske markedet, og historien er således ikke ferdigskrevet.

Progesteron

Progesteron (fig 1) er et steroidhormon som hos kvinnen skilles ut fra ovariene og binyrebarken (8).

Hos en ikke-gravid kvinne er progesteronsekresjonen regelmessig fluktuerende, noe som har sin bakgrunn i danningen av ”Graafs follikler”. Aktiviteten forandres brått og kvantitativt ved ovulasjonen, hvor den brustne follikkel omdannes til et corpus luteum som senere tilbakedannes (luteolyse) etter 10 – 12 dager dersom en befruktning uteblir. Dette er en komplisert prosess som er underlagt presis kontroll, først og fremst fra hypothalamus og hypofyse, men også av substanser som produseres lokalt (9).

Ved graviditet produseres progesteron i corpus luteum, inntil placenta overtar denne funksjon i graviditetens 2. – 3. måned (10).

Den viktigste funksjonelle effekten av progesteron er den som finner sted i forhold til endometriet, der hormonpåvirkning fører til omdanning av det prolifererende endometriet (i lutealfasen) til et endometrium med uttalt sekretorisk aktivitet med sterkt slyngede kjertler (sekresjonsfasen). Denne omdanningen er nødvendig for å gjøre endometriet i stand til å ta imot et befruktet egg. Progesteronpåvirkningen fører til at endometriecellene syntetiserer og lagrer glykogen, fremmer vekst av blodkar i det voksende endometrium og øker vevets sekretoriske aktivitet.

Implantasjonen er en komplisert prosess. Det befruktede egget blir bundet til endometriet og invaderer endometriestroma dag 6 – 10 etter ovulasjonen. Disse begivenheter er avhengig av progesteron som modifiserer transkripsjonen av de gener som er involvert i differensierings-, invasjons- og implantasjonsprosessen. På dette tidspunktet vil trofoblastene signalisere til corpus luteum at sekresjonen av progesteron skal fortsette inntil placenta blir funksjonelt kompetent. Progesteron undertrykker uterus’ respons på både endogene og eksogene prostaglandiner, noe som gjør uterus til et ikke-kontraherende organ og cervix mer kompakt og vanskelig dilaterbar (11).

Progesteronreseptor

Progesteronreseptorene er primært lokalisert i reproduksjonsorganene (12), og finnes hos mennesket i to former (13). Disse reseptorene har felles hormon-ligand-bindings- og DNA-bindingsområder. Hormon-ligand-bindingsområdet er lokalisert i den karboksyterminale delen av reseptor. Den aktive formen av reseptor er en dimer, og regionen som er viktigst for reseptordimerisering er lokalisert til ligand-bindingsområdet (14).

Progesteronreseptorene (PR) er lokalisert i målcellens cytosol, hvor den er bundet til varmesjokksprotein 90 (hsp-90). Etter at progesteron er kommet inn i cytosol ved passiv diffusjon, bindes steroidhormonet til sin reseptor og former et kompleks (progesteron + PR + hsp-90). Dette komplekset trekkes inn i kjernen, hvor kjerneproteinet p59 bindes til hsp-90. På dette tidspunkt blir reseptoren positivt ladet og hsp-90 + p59 som komplekset løsrives fra reseptor. Hormon-reseptor-komplekset dimeriseres og bindes til hormonresponsområdet i DNA, som er lokalisert til promotorregionen av genet. Bindingen fører til konformasjonsendring av nukleosomene og til binding av transkripsjonsfaktorer, med påfølgende transkripsjon (15, 16) (fig 2).

Mifepriston

Kjemisk struktur

Mifepriston er et syntetisk steroid. Strukturelt er det en norestisteronanalog (fig 1).

Virkningsmekanisme

Mifepriston har høy affinitet både for progesteron- og og glukokortikoidreseptor. Etter binding av mifepriston til progesteronreseptor vil samme sekvensielle begivenheter skje som etter binding av progesteron, men reseptoren vil endre sin konformasjon på en annen måte enn når progesteron bindes. Mifepriston-reseptor-komplekset bindes til progesteron-respons-elementene på DNA og aktiverer noen gener når progesteron mangler (17, 18). På denne måten kan mifepriston fungere som en partiell agonist (19). Men når både progesteron og mifepriston er til stede, vil dimerene som dannes inneholde et mifepriston-progesteronreseptor-kompleks og et progesteron-progesteronreseptor-kompleks og dette kompleks er transkriptorisk inaktivt (19, 20) (fig 2).

Farmakokinetikk

Mifepriston er karakterisert ved hurtig absorpsjon og maksimal serumkonsentrasjon etter 1 – 2 timer. Den biologiske tilgjengelighet er imidlertid lav på grunn av høy førstepassasjenedbrytning i lever (40 %) (21). Mifepriston bindes i serum til orosomukoid (21). Proteinbindingen er høy (94 – 99 %) og halveringstiden lang (25 – 30 timer). Bindingen til orosomukoid begrenser vevstilgjengeligheten og forklarer den lave metabolske omsetningshastigheten og det lave distribusjonsvolumet (22). Videre, kan lik serumkonsentrasjon av mifepriston etter inntak av ulike doser forklares med metning av bindingskapasiteteten til orosomukoid (23).

Etter oralt inntak metaboliseres mifepriston i stor grad ved demetylering og hydroksylering og de første metabolske trinnene katalyseres av cytokrom P-450-systemet i leveren (24). Hovedmetabolittene som er monodemetylerte, didemetylerte og hydroksylerte former av mifepriston, har bevart sin affinitet til både progesteron- og mineralkortikoidreseptor, og er metabolsk aktive (23, 25). De didemetylerte og hydroksylerte metabolittene nedbrytes videre og utskilles konjugert via galle. Kun svært små mengder utskilles i urinen (21).

Effekter

Antiprogesteroneffekter. Fra et klinisk synspunkt er en av de viktigste effektene av mifepriston mediert via progesteroreseptorer i uterus (26), der mifepriston blokkerer transkripsjon av progesteronavhengige gener og gir nedregulering av disse. Hos en ikke-gravid kvinne fører antiprogesteronet til forsinket modning av endometriet og dårlige betingelser for implantasjon av et eventuelt befruktet egg (27). Hos en gravid kvinne er effekten både på endometriet og desidua, og fører til nedbrytning og avstøtning av slimhinnen. Mifepriston skader også endometrielle blodkar. Resultatet er manglende implantasjon av et befruktet egg, og hemmet videreutvikling av et embryo som allerede har implantert seg (26).

Mifepriston stimulerer også til syntese av og interfererer med metabolismen av prostaglandin(PG) F₂α og PGE₂ i uterus (28, 29. Dette fører til økt prostaglandinkonsentrasjon i uterus. Gjennom en prostaglandinuavhengig mekanisme, gir mifepriston i tillegg utvikling av forbindelser mellom myometriecellene hvor ionepassasje kan skje. Dette resulterer i ytterligere økt kontraktilitet i uterin muskulatur (30).

Mifepriston påvirker også den hypofysære-hypotalamiske-ovariale akse. Effektene på det vanlige hormonelle miljøet er avhengig av hvilket tidspunkt i syklus medikamentet administreres på (31).

Antiglukokortikoide effekter. Mifepriston bindes til glukokortikoidreseptor med høy affinitet både sentralt i hypothalamus og i perifere målorganer. I hypothalamus blokkerer stoffet den negative feedbackmekanismen som medieres av kortison og resulterer i økte serumnivåer både av kortison og ACTH (32, 33). Videre bindes stoffet til glukokortikoidreseptor perifert og blokkerer effekten av sirkulerende kortison i perifere målorganer. Høyere doser av mifepriston behøves for å forårsake antiglukokortikoide effekter enn det som behøves for å gi antiprogesteroneffekter (32, 33). Fordi den perifere blokaden kompenseres for ved økte serumnivåer av kortison og ACTH og/eller fordi mifepriston selv kan ha en svak glukokortikoidagonistaktivitet i mangel av glukokortikoider (34), er det ikke rapportert relativ kortisonmangel ved bruk av mifepriston når stoffet anvendes som et antiprogesteron (31).

Modning av cervix. Mifepriston modner cervix ved å gi dilatasjon og redusert resistens mot mekanisk dilatasjon (35). Effektene som er uavhengig av mifepristondosen, er størst ved lang svangerskapslengde (35). Modningen er uavhengig av lokal prostaglandinfrisetting (36) og skyldes blant annet migrasjon av betennelsesceller til cervix, økt produksjon av metalloproteinaser og økt kjemokinsekresjon (37).

Klinisk bruk

Den kliniske effekten til mifepriston ved provoserte aborter er best beskrevet og dette er medikamentets hovedindikasjon, men potensialet er betydelig også ved andre tilstander (tab 1).

Tabell 1

Klinisk anvendelse av mifepriston

I dag	Provoserte aborter i 1. trimester (<9 uker)
	Provoserte aborter i 2. trimester
I nær fremtid	Provoserte aborter i 1. trimester (9 – 12 uker)
	Fødselsinduksjon
	Nødprevensjon
	Intrauterin fosterdød
Mulig senere	Endometriose
	Myomer
	Fast prevensjon
	Ekstrauterine svangerskap
	Kreftbehandling
Lite sannsynlig	Spontanabort

Aborter i 1. trimester (<9 uker)

Mifepristons evne til å avbryte svangerskap ble først vist i 1982 (3). Senere kliniske utprøvninger viste at når doser på 200 – 600 mg mifepriston ble administrert alene ved svangerskapslengde på 49 dager eller mindre var suksessraten 64 – 85 % (16, 19, 38).

Etter at prostaglandinanaloger ble inkludert til behandlingsregimet er resultatene bedret (4). Prostaglandinanalogene administreres vaginalt eller oralt, og gir en ytterligere oppmykning av cervix og stimulerer til uterine kontraksjoner (39). Sluttresultatet er at livmoren trekker seg sammen og at graviditetsproduktene utstøtes (11, 39). Vanligvis appliseres prostaglandinanalogen 48 timer etter mifepriston. I en studie så man at mifepristondoser på 200, 400 eller 600 mg etterfulgt av prostaglandinanaloger gav samme suksessrate (40). Suksessraten ved bruk av kombinasjonregimene er 90 – 95 % (11). Effektiviteten er inverst proporsjonal med svangerskapslengde (41, 42), selv om den i de fleste studier er vel 90 % også i 8. gestasjonsuke. Normalt trenger mifepriston ca. to døgns virketid (43). Komplett abort før administrasjon av prostaglandiner skjer hos 1 – 6% av kvinnene (16). Etter administrasjon av prostaglandinanalogen aborterer de fleste i løpet av de fire etterfølgende timene (11). Metodesvikt sees hos ca. 0,5 %, i størrelsesorden med den man ser ved kirurgiske aborter (40).

Misoprostol og gemeprost er de prostaglandinanalogene som er mest anvendt i kliniske studier (11). Misoprostol er billig og kan lagres ved romtemperatur. Tablettene kan inntas per os eller appliseres vaginalt. Misoprostol er ikke registrert for bruk ved provosert abort. Gemeprost finnes kun som vagitorier, det er kostbart og må oppbevares kjølig. Vanlig dosering for misoprostol er 400 – 600 µg gitt per os som enkelt dose eller to doser med 3 – 4 timers intervall eller 800 µg gitt vaginalt. Vanlig gemeprostdosering er 1 mg.

De fleste bivirkninger forbundet med behandlingsregimet, skyldes prostaglandinanalogene. De vanligste plagene er nedre abdominalsmerter, diaré, kvalme og oppkast (11, 36).

Selve aborten er forbundet med blødning (36). Hos noen kan denne bli så eksessiv at den krever kirurgisk evakuasjon eller blodoverføring (36, 41, 44). Kvinnene blør ca. 14 dager etter aborten (5, 11, 36, 44).

Der er utført mange studier hvor man har undersøkt tilfredsheten med behandlingen. De fleste av disse konkluderer med at kvinnene er fornøyde og vil anbefale behandlingen til andre (5, 45, 46).

Medikamentell metode for svangerskapsavbrudd i 1. trimester ble først introdusert i Norge ved Kvinneklinikken i Bergen i april 1998. I den forbindelse ble det også gjennomført en klinisk studie (5). Vi fant at mifepriston-misoprostol-regimet er effektivt og akseptabelt som metode for å utføre provosert abort i Norge. Der er få, men tolerable bivirkninger av behandlingen, få komplikasjoner og pasientene er fornøyde. Metoden vil nå bli anbefalt som behandlingsregime for aborter tidlig i 1. trimester aborter i den kommende nasjonale veileder i generell gynekologi (47).

Aborter i 1. trimester (9 – 12 uker)

På grunn av evne til å dilatere og myke opp cervix (35) og til å øke myometriets kontraktile funksjon (30) er mifepriston nyttig i preoperativ behandling av kvinner som skal gjennomføre sene kirurgiske aborter i 1. trimester (16). Effektiviteten er som ved forbehandling med prostaglandinanaloger alene, men bivirkningene er færre (48, 49).

Nylig har Ashok og medarbeiderer (50) vist at et modifisert mifepriston-misoprostol-regime alene også er effektivt og akseptabelt som behandling for 9 – 13-ukers aborter. Pasientene fikk først 200 mg mifepriston per os. 36 – 48 timer senere ble 800 µg misoprostol administrert vaginalt. Dersom man fant indikasjon for det (vurdert på basis av blødningsmengde og mengde kvitterte graviditetsprodukter), ble ytterligere inntil to doser med 400 µg misoprostol gitt vaginalt eller per os.

Aborter i 2. trimester

Standardbehandling har vært lokal applikasjon av gemeprost hver 3. time inntil pasienten har abortert (51). Ved manglende respons har man forsøkt hinnerivning og/eller oksytocininfusjon. Selve behandlingen kan ta lang tid, er en betydelig påkjenning og assosiert med en rekke bivirkninger (smerter, kvalme, oppkast, diaré). For en kvinne som allerede er i en vanskelig situasjon, kan selve behandlingen oppleves svært traumatiserende.

I flere kliniske studier har man vist at forbehandling med mifepriston øker myometriets sensitivitet for prostaglandiners kontraktile funksjon, øker produksjonen av prostaglandiner lokalt i uterus og bidrar til oppmykning av cervix. Forbruket av prostaglandinanaloger reduseres og tiden til abort forkortes (52 – 54). Slike kombinerte behandlingsregimer reduserer også intensiteten av smerter, kvalme, oppkast og diaré (54).

Kvinneklinikkene ved Regionssykehusene i Trondheim og Tromsø var de første avdelinger i Norge som anvendte slike behandlingsregimer. Siden september 1999 har vi ved Kvinneklinikken i Bergen gitt abortpasienter i 2. trimester 600 mg mifepriston som forbehandling 36 – 40 timer før første applikasjon av gemeprost vaginalt. Som ved monoterapi med gemeprost, appliseres derpå gemeprost vagitorier hver 3. time inntil pasienten har abortert. Våre erfaringer er i likhet med tidligere publiserte resultater svært gode. Dette behandlingsregimet vil nå bli anbefalt i den kommende reviderte utgaven av den nasjonale veileder i generell gynekologi (47).

Spontanabort

Kombinasjonsbehandlingen mifepriston-misoprostol er også blitt forsøkt anvendt som medikamentell behandling av spontanaborter i 1. trimester. Ulike kliniske studier har vist varierende grad av suksess (55, 56). Større randomiserte studier hvor man sammenlikner avventende holdning, medikamentell behandling og kirurgi bør utføres for å avklare dette nærmere.

Ekstrauterine svangerskap

Tidlige studier av mifepriston anvendt som primærbehandling av ekstrauterine svangerskap (57), eller som annenlinjebehandling etter svikt av behandling med metotreksat (58) viste dårlige resultater, og man konkluderte med at ekstrauterine svangerskap er mifepristonresistente (26). Senere studier hvor man har brukt metotreksat og mifepriston i kombinasjon har imidlertid vist hurtigere resorpsjon av graviditeten enn ved monoterapi med metotreksat (59, 60).

Fødselsinduksjon

Kliniske studier har vist at progesteronblokade ved termin induserer fødsler (61 – 64). Selv om mifepriston passerer placenta, har man ikke kunnet vise uheldige effekter hos barnet (apgarskåre, syre-base-balanse, blodsukkernivå og blodtrykk post partum). I Frankrike er preparatet også registrert for fødselsinduksjon ved intrauterin fosterdød.

Prevensjon

Bruken av antiprogesteroner som prevensjon, både som fast prevensjon og nødprevensjon har vært undersøkt i mange år (65, 66).

Fast prevensjon. Ulike behandlingsregimer har vært anvendt (fig 3):

– Administrasjon i sen lutealfase. Administrasjon av mifepriston ca. to dager før forventet menstruasjon over flere måneder har vist seg å ha en effektivitet på vel 80 % (67). Man har også studert samme behandling kombinert med prostaglandinapplikasjon (68), men denne studien ble avsluttet på grunn av for stor svikt.
– Administrasjon i tidlig lutealfase. To doser 200 mg mifepriston dag 2 eller 3 etter ”LH-toppen” hos kvinner som har hatt ubeskyttet samleie minst en gang de siste tre dager, dvs. en dag etter eggløsningen, har en 99 % effektivitet (69). Hovedproblemet med denne metoden er at den er upraktisk, da den nødvendiggjør at tidspunktet for eggløsningen kan fastsettes.
– Ovulasjonssuppresjon. Mifepriston gitt i follikkelfasen forsinker eller hindrer ovulasjonen. Effekten oppnås selv med svært lave doser (70, 71).
– ”Endometriekontrasepsjon” med daglig lavdosering hindrer implantasjonen uten å påvirke ovulasjon (72).
– Inhibisjon av spermier. Mifepriston blokkerer kalsiumopptaket i spermier som er nødvendig for deres akrosomale reaksjon (73).

Selv om mange prinsipper er aktuelle, er det behov for ytterligere klinisk testing for å identifisere optimal dosering.

Nødprevensjon . I dag er det flere effektive metoder for å forhindre graviditet. Disse inkluderer høydosebehandling med etinyløstradiol og levonorgestrel (”dagen-derpå-pille”), levonorgestrel alene eller innsetting av en spiral (74). Disse behandlingsformer er effektive kun før implantasjonen har skjedd og mest effektive i løpet av de første 72 timer etter coitus. Mifepristons effektivitet er uavhengig av implantasjonen og kan administreres hele 12 – 17 dager etter samleie. I flere studier har man vist at en enkelt dose med 600 mg mifepriston har en effektivitet på 94 – 100 % med henblikk på å hindre svangerskap, dersom medikasjonen inntas før forventet menstruasjon (75, 76). Mifepriston har høyere effektivitet og gir færre bivirkninger enn de andre behandlingsalternativene (75, 76). Ofte vil medikasjonen forlenge den aktuelle syklus (76). I en nylig publisert klinisk studie (77) har man vist at så lave doser som 10 mg og 50 mg mifepriston gav samme effekt og færre bivirkninger enn 600 mg mifepriston dersom medikasjonen ble gitt innen 72 timer etter samleie.

Man må konkludere med at mifepriston er et svært effektivt postkoitalt kontraseptiv som vil være nyttig for å redusere antall uplanlagte og uønskede svangerskap. En bivirkning med mifepriston er forsinkelsen av den påfølgende menstruasjon. For noen kvinner vil denne belastningen være stor, men slik engstelse kan reduseres ved god informasjon og anvendelse av en sensitiv graviditetstest.

Endometriose

Små ukontrollerte kliniske studier har påvist reduserte smerter (78, 79), men en objektiv reduksjon av endometrioseforandringer er ikke dokumentert (78, 79). Den kliniske effekten holder seg imidlertid i lang tid etter avsluttet behandling.

Myomer

Mifepristonbehandling har vist å kunne gi opptil 50 % regresjon av leiomyom (80). Den eksakte mekanismen er ikke kjent. Mifepriston påvirker ikke mineraliseringen av bein eller gir postmenopausale symptomer som bivirkninger (81). Dersom de foreløpige resultatene viser seg å være riktige, kan mifepriston i fremtiden bli en svært viktig og effektiv ikke-kirurgisk behandling av myomer (81).

Kreftbehandling

Cancer mammae. På grunn av den antiproliferative effekt av mifepriston på endometriet, ble effekten på progesteronreseptorpositive mammacancerceller in vitro undersøkt. Man fant at mifepriston avhengig av dosering kunne fungere både som en progesteronantagonist og -agonist (82, 83). Det har til nå kun vært gjennomført få kliniske studier. Slik behandling har vist seg å kunne gi moderat tumorreduksjon eller sykdomsstabilisering hos dem som har progesteronreseptorpositiv tumor (84, 85). Studiene er imidlertid for få og små til at man kan trekke noen konklusjon om hvilken rolle mifepriston kan spille i fremtiden.

Meningeom. I små kliniske studier har man vist at inntak av mifepriston daglig førte til en viss tumorreduksjon eller stabilisering av tumorsstørrelse, og symptomreduksjon (86 – 88).

Andre neoplastiske sykdommer. Mifepriston kan også vise seg å bli nyttig i behandling av ovariecancer (89), prostatacancer, hepatom og HPV-induserte neoplasmer (26), men det er ikke til nå utført større kliniske behandlingsstudier.

Cushings syndrom

Mifepriston er blitt brukt som symptomatisk behandling av hyperkortisolisme sekundært til ektopisk ACTH-sekresjon eller maligne binyrebarktumorer (90, 91). Høye doser gir en dramatisk bedring av symptomene, og kan gjøre pasienten i stand til å tåle en operasjon som ellers ikke ville ha vært mulig (90, 92). Ved Cushings syndrom som har hypofysær genese (Cushing sykdom) er det imidlertid kontraindisert å bruke mifepriston, fordi det kan stimulere til økt ACTH-produksjon og muligens aksentuert vekst av en hypofysetumor (91).

Konklusjon

Mifepriston er et medikament med et svært stort potensial og vidtgående bruksområder. Det er beklagelig at midlet ikke er blitt utviklet slik det kunne. Vi mener at situasjonen vil forandre seg. Historien om mifepriston er spesiell. I tillegg til interessante kjemiske, biologiske og biokjemiske aspekter inneholder den politiske, etiske og økonomiske kontroverser som har vanskeliggjort anvendelsen av denne biomedisinske oppdagelsen som er av stor betydning for kvinner.

Litteratur

1.
Sitruk-Ware R. Approval of mifepriston (RU 486) in Europe. Zentralbl Gynakol 2000; 122: 241 – 7.
2.
Belanger A, Philibert D, Teutsch G. Regio and stereospecific synthesis of 11 beta-substituted 19-norsteroids. Influence of 11 beta-substitution on progesterone receptor affinity – (1). Steroids 1981; 37: 361 – 82.
3.
Herrmann W, Wyss R, Riondel A, Philibert D, Teutsch G, Sakiz E et al. Effer d’un steroide anti-progestérone chez la femme: interuption du cycle menstruel et de la grossesse au début. C R Seances Acad Sci III 1982; 294: 933 – 8.
4.
Bygdeman M, Swahn ML. Progesterone receptor blockage. Effect on uterine contractility and early pregnancy. Contraception 1985; 32: 45 – 51.
5.
Bjørge L, Johnsen SL, Midbø G, Augestad G, Økland I, Helland H et al. Early pregnancy termination with mifepriston and misoprostol in Norway. Acta Obstet Gynecol Scand 2001; 80: 1056 – 61.
6.
Birth Control Trust. The abortion pill: widening the choice for women. London: The Birth Control Trust, 1990.
7.
Ulmann A. The development of mifepriston: a pharmaceutical drama in three acts. J Am Med Womens Assoc 2000; 55: 117 – 20.
8.
Speroff L, Glass RH, Kase NG. Hormone biosyntesis, metabolism, and mechanism of action. I: Speroff L, Glass RH, Kase NG, red. Clinical gynecologic endocrinology and infertility. Baltimore: William & Wilkins, 1994: 31 – 92.
9.
Speroff L, Glass RH, Kase NG. Regulation of the menstrual cycle. I: Speroff L, Glass RH, Kase NG, red. Clinical gynecologic endocrinology and infertility. Baltimore: William & Wilkins, 1994: 183 – 230.
10.
Speroff L, Glass RH, Kase NG. The endocrinology of pregnancy. I: Speroff L, Glass RH, Kase NG, red. Clinical gynecologic endocrinology and infertility. Baltimore: William & Wilkins, 1994: 251 – 90.
11.
Christin-Maitre S, Bouchard P, Spitz IM. Medical termination of pregnancy. N Engl J Med 2000; 342: 946 – 56.
12.
Baulieu EE, Ulmann A, Philibert D. Contragestion by antiprogestin RU 486: a review. Arch Gynecol Obstet 1987; 241: 73 – 85.
13.
Kastner P, Krust A, Turcotte B, Stropp U, Tora L, Gronemeyer H et al. Two distinct estrogen-regulated promoters generate transcripts encoding the two functionally different human progesterone receptor forms A and B. EMBO J 1990; 9: 1603 – 14.
14.
Fawell SE, Lees JA, White R, Parker MG. Characterization and colocalization of steroid binding and dimerization activities in the mouse estrogen receptor. Cell 1990; 60: 953 – 62.
15.
Baulieu EE. On the mechanism of action of RU486. Ann N Y Acad Sci 1991; 626: 545 – 60.
16.
Spitz IM, Bardin CW. Mifepriston (RU 486) – a modulator of progestin and glucocorticoid action. N Engl J Med 1993; 329: 404 – 12.
17.
el-Ashry D, Onate SA, Nordeen SK, Edwards DP. Human progesterone receptor complexed with the antagonist RU 486 binds to hormone response elements in a structurally altered form. Mol Endocrinol 1989; 3: 1545 – 58.
18.
Bagchi MK, Tsai SY, Tsai MJ, O’Malley BW. Identification of a functional intermediate in receptor activation in progesterone-dependent cell-free transcription. Nature 1990; 345: 547 – 50.
19.
Spitz IM, Bardin CW. Clinical pharmacology of RU 486 – an antiprogestin and antiglucocorticoid. Contraception 1993; 48: 403 – 44.
20.
Baulieu EE. RU 486 (mifepriston). A short overview of its mechanisms of action and clinical uses at the end of 1996. Ann N Y Acad Sci 1997; 828: 47 – 58.
21.
Heikinheimo O. Clinical pharmacokinetics of mifepriston. Clin Pharmacokinet 1997; 33: 7 – 17.
22.
Heikinheimo O. Pharmacokinetics of the antiprogesterone RU 486 in women during multiple dose administration. J Steroid Biochem 1989; 32: 21 – 5.
23.
Heikinheimo O, Lahteenmaki PL, Koivunen E, Shoupe D, Croxatto H, Luukkainen T et al. Metabolism and serum binding of RU 486 in women after various single doses. Hum Reprod 1987; 2: 379 – 85.
24.
Jang GR, Wrighton SA, Benet LZ. Identification of CYP3A4 as the principal enzyme catalyzing mifepriston (RU 486) oxidation in human liver microsomes. Biochem Pharmacol 1996; 52: 753 – 61.
25.
Shi YE, Ye ZH, He CH, Zhang GQ, Xu JQ, van Look PF et al. Pharmacokinetic study of RU 486 and its metabolites after oral administration of single doses to pregnant and non-pregnant women. Contraception 1993; 48: 133 – 49.
26.
Weiss BD. RU 486. The progesterone antagonist. Arch Fam Med 1993; 2: 63 – 70.
27.
Spitz IM, Robbins A. Mechanism of action and clinical effects of antiprogestins on the non-pregnant uterus. Hum Reprod Update 1998; 4: 584 – 93.
28.
Smith SK, Kelly RW. The effect of the antiprogestins RU 486 and ZK 98734 on the synthesis and metabolism of prostaglandins F2 alpha and E2 in separated cells from early human decidua. J Clin Endocrinol Metab 1987; 65: 527 – 34.
29.
Kelly RW, Bukman A. Antiprogestagenic inhibition of uterine prostaglandin inactivation: a permissive mechanism for uterine stimulation. J Steroid Biochem Mol Biol 1990; 37: 97 – 101.
30.
Garfield RE, Blennerhassett MG, Miller SM. Control of myometrial contractility: role and regulation of gap junctions. Oxf Rev Reprod Biol 1988; 10: 436 – 90.
31.
Goldberg JR, Plescia MG, Anastasio GD. Mifepriston (RU 486): current knowledge and future prospects. Arch Fam Med 1998; 7: 219 – 22.
32.
Gaillard RC, Riondel A, Muller AF, Herrmann W, Baulieu EE. RU 486: a steroid with antiglucocorticosteroid activity that only disinhibits the human pituitary-adrenal system at a specific time of day. Proc Natl Acad Sci U S A 1984; 81: 3879 – 82.
33.
Shoupe D, Mishell DR jr., Lahteenmaki P, Heikinheimo O, Birgerson L, Madkour H et al. Effects of the antiprogesterone RU 486 in normal women. I. Single-dose administration in the midluteal phase. Am J Obstet Gynecol 1987; 157: 1415 – 20.
34.
Kling MA, Demitrack MA, Whitfield HJ jr., Kalogeras KT, Listwak SJ, DeBellis MD et al. Effects of the glucocorticoid antagonist RU 486 on pituitary-adrenal function in patients with anorexia nervosa and healthy volunteers: enhancement of plasma ACTH and cortisol secretion in underweight patients. Neuroendocrinology 1993; 57: 1082 – 91.
35.
WHO Task Force. The use of mifepriston (RU 486) for cervical preparation in first trimester pregnancy termination by vacuum aspiration. World Health Organization. Task Force on Post-ovulatory Methods for Fertility Regulation. Br J Obstet Gynaecol 1990; 97: 260 – 6.
36.
Bardin CW, Robbins A, O’Connor BM, Spitz I. Medical abortion. Curr Ther Endocrinol Metab 1997; 6: 305 – 11.
37.
Denison FC, Riley SC, Elliott CL, Kelly RW, Calder AA, Critchley HO. The effect of mifepriston administration on leukocyte populations, matrix metalloproteinases and inflammatory mediators in the first trimester cervix. Mol Hum Reprod 2000; 6: 541 – 8.
38.
Couzinet B, Le Strat N, Ulmann A, Baulieu EE, Schaison G. Termination of early pregnancy by the progesterone antagonist RU 486 (Mifepriston). N Engl J Med 1986; 315: 1565 – 70.
39.
Gold M, Luks D, Anderson MR. Medical options for early pregnancy termination. Am Fam Physician 1997; 56: 533 – 8.
40.
WHO Task Force. WHO Task Force on Post-ovulatory Methods of Fertility Regulation. Termination of pregnancies with reduced doses of mifepriston. BMJ 1993; 307: 532 – 7.
41.
Ashok PW, Penney GC, Flett GM, Templeton A. An effective regimen for early medical abortion: a report of 2000 consecutive cases. Hum Reprod 1998; 13: 2962 – 5.
42.
Aubeny E, Peyron R, Turpin CL, Renault M, Targosz V, Silvestre L et al. Termination of early pregnancy (up to 63 days of amenorrhea) with mifepriston and increasing doses of misoprostol. Int J Fertil Menopausal Stud 1995; 40 (suppl 2): 85 – 91.
43.
Baulieu EE. Contragestion and other clinical applications of RU 486, an antiprogesterone at the receptor. Science 1989; 245: 1351 – 7.
44.
Spitz IM, Bardin CW, Benton L, Robbins A. Early pregnancy termination with mifepriston and misoprostol in the United States. N Engl J Med 1998; 338: 1241 – 7.
45.
Winikoff B. Acceptability of medical abortion in early pregnancy. Fam Plann Perspect 1995; 27: 142 – 8.
46.
Henshaw RC, Naji SA, Russell IT, Templeton AA. Comparison of medical abortion with surgical vacuum aspiration: women’s preferences and acceptability of treatment. BMJ 1993; 307: 714 – 7.
47.
Bjørge L, Kristoffersen M, Rosenberg M. Provosert abort. I: Skjeldestad FE, Moen M, red. Nasjonal veileder i generell gynekologi. Oslo: Den norske lægeforening, 2002, under trykking.
48.
Urquart DR, Tempelton AA. Mifepriston (RU 486) for cervical priming prior to surgically induced abortion in the late first trimester. Contraception 1990; 42: 191 – 9.
49.
Gupta JK, Johnson N. Should we use prostaglandins, tents or progesterone antagonists for cervical ripening before first trimester abortion? Contraception 1992; 46: 489 – 97.
50.
Ashok PW, Flett GM, Tempelton AA. Termination of pregnancy at 9 – 13 weeks’ amenorrhoea with mifepriston and misoprostol. Lancet 1998; 352: 542 – 3.
51.
Skjeldestad FE, Bjørgo P, Jerve F. Provosert abort. I: Dalaker K, Nøstdahl W, Nilsen ST, Løvset T, Jerve F, red. Veileder i generell gynekologi. Oslo: Den norske lægeforening, 1996: 15 – 17.
52.
Urquhart DR, Templeton AA. Mifepriston (RU 486) and second-trimester termination. Lancet 1987; 2: 1405 – 6.
53.
Rodger MW, Baird DT. Pretreatment with mifepriston (RU 486) reduces interval between prostaglandin administration and expulsion in second trimester abortion. Br J Obstet Gynaecol 1990; 97: 41 – 5.
54.
UK Multicenter Study Group. Oral mifepriston 600 mg and vaginal gemeprost for mid-trimester induction of abortion. An open multicenter study. Contraception 1997; 56: 361 – 6.
55.
Nielsen S, Hahlin M, Platz-Christensen J. Randomised trial comparing expectant with medical management for first trimester miscarriages. Br J Obstet Gynaecol 1999; 106: 804 – 7.
56.
Autry A, Jacobson G, Sandhu R, Isbill K. Medical management of non-viable early first trimester pregnancy. Int J Gynaecol Obstet 1999; 67: 9 – 13.
57.
Pansky M, Golan A, Bukovsky I, Caspi E. Nonsurgical management of tubal pregnancy. Necessity in view of the changing clinical appearance. Am J Obstet Gynecol 1991; 164: 888 – 95.
58.
Kenigsberg D, Porte J, Hull M, Spitz IM. Medical treatment of residual ectopic pregnancy: RU 486 and methotrexate. Fertil Steril 1987; 47: 702 – 3.
59.
Gazvani MR, Baruah DN, Alfirevic Z, Emery SJ. Mifepriston in combination with methotrexate for the medical treatment of tubal pregnancy: a randomized, controlled trial. Hum Reprod 1998; 13: 1987 – 90.
60.
Perdu M, Camus E, Rozenberg P, Goffinet F, Chastang C, Philippe HJ et al. Treating ectopic pregnancy with the combination of mifepriston and methotrexate: a phase II nonrandomized study. Am J Obstet Gynecol 1998; 179: 640 – 3.
61.
Cabrol D, Bouvier D’Yvoire M, Mermet E, Cedard L, Sureau C, Baulieu EE. Induction of labour with mifepriston after intrauterine fetal death. Lancet 1985; 2: 1019.
62.
Cabrol D, Dubois C, Cronje H, Gonnet JM, Guillot M, Maria B et al. Induction of labor with mifepriston (RU 486) in intrauterine fetal death. Am J Obstet Gynecol 1990; 163: 540 – 2.
63.
Frydman R, Lelaidier C, Baton-Saint-Mleux C, Fernandez H, Vial M, Bourget P. Labor induction in women at term with mifepriston (RU 486): a double-blind, randomized, placebo-controlled study. Obstet Gynecol 1992; 80: 972 – 5.
64.
Wing DA, Fassett MJ, Mishell DR. Mifepriston for preinduction cervical ripening beyond 41 weeks’ gestation: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2000; 96: 543 – 8.
65.
Baulieu EE. Antiprogesterone effect and midcycle (periovulatory) contraception. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1975; 4: 161 – 6.
66.
Bygdeman M, Danielsson KG, Marions L, Swahn ML. Contraceptive use of antiprogestin. Eur J Contracept Reprod Health Care 1999; 4: 103 – 7.
67.
Dubois C, Ulmann A, Baulieu EE. Contragestion with late luteal administration of RU 486 (Mifepriston). Fertil Steril 1988; 50: 593 – 6.
68.
Swahn ML, Bygdeman M, Chen JK, Gemzell-Danielsson K, Song S, Yang QY et al. Once-a-month treatment with a combination of mifepriston and the prostaglandin analogue misoprostol. Hum Reprod 1999; 14: 485 – 8.
69.
Gemzell-Danielsson K, Svalander P, Swahn ML, Johannisson E, Bygdeman M. Effects of a single post-ovulatory dose of RU486 on endometrial maturation in the implantation phase. Hum Reprod 1994; 9: 2398 – 404.
70.
Croxatto HB, Salvatierra AM, Fuentealba B, Leiva L. Follicle stimulating hormone-granulosa cell axis involvement in the antifolliculotrophic effect of low dose mifepriston (RU486). Hum Reprod 1995; 10: 1987 – 91.
71.
Murphy AA, Kettel LM, Morales AJ, Roberts V, Parmley T, Yen SS. Endometrial effects of long-term low-dose administration of RU486. Fertil Steril 1995; 63: 761 – 6.
72.
Jimenez-Moreno V, Billeter M, Liu C, Gordon K, Mahony M. Local effects of mifepriston on the nonhuman primate endometrium. Fertil Steril 2000; 74: 134 – 40.
73.
Yang J, Serres C, Philibert D, Robel P, Baulieu EE, Jouannet P. Progesterone and RU486: opposing effects on human sperm. Proc Natl Acad Sci U S A 1994; 91: 529 – 33.
74.
Glasier A. Safety of emergency contraception. J Am Med Womens Assoc 1998; 53: 219 – 21.
75.
Glasier A, Thong KJ, Dewar M, Mackie M, Baird DT. Mifepriston (RU 486) compared with high-dose estrogen and progestogen for emergency postcoital contraception. N Engl J Med 1992; 327: 1041 – 4.
76.
Webb AM, Russell J, Elstein M. Comparison of Yuzpe regimen, danazol, and mifepriston (RU486) in oral postcoital contraception. BMJ 1992; 305: 927 – 31.
77.
Task Force. Comparison of three single doses of mifepriston as emergency contraception: a randomised trial. Task Force on Postovulatory Methods of Fertility Regulation. Lancet 1999; 353: 697 – 702.
78.
Kettel LM, Murphy AA, Mortola JF, Liu JH, Ulmann A, Yen SS. Endocrine responses to long-term administration of the antiprogesterone RU486 in patients with pelvic endometriosis. Fertil Steril 1991; 56: 402 – 7.
79.
Kettel LM, Murphy AA, Morales AJ, Yen SS. Preliminary report on the treatment of endometriosis with low-dose mifepriston (RU 486). Am J Obstet Gynecol 1998; 178: 1151 – 6.
80.
Murphy AA, Morales AJ, Kettel LM, Yen SS. Regression of uterine leiomyomata to the antiprogesterone RU486: dose-response effect. Fertil Steril 1995; 64: 187 – 90.
81.
Eldar-Geva T, Healy DL. Other medical management of uterine fibroids. Baillieres Clin Obstet Gynaecol 1998; 12: 269 – 88.
82.
Bardon S, Vignon F, Chalbos D, Rochefort H. RU486, a progestin and glucocorticoid antagonist, inhibits the growth of breast cancer cells via the progesterone receptor. J Clin Endocrinol Metab 1985; 60: 692 – 7.
83.
Horwitz KB. The antiprogestin RU38 486: receptor-mediated progestin versus antiprogestin actions screened in estrogen-insensitive T47Dco human breast cancer cells. Endocrinology 1985; 116: 2236 – 45.
84.
Bakker GH, Setyono-Han B, Portengen H, De Jong FH, Foekeens JA, Klijn JG. Treatment of breast cancer with different antiprogestins: preclinical and clinical studies. J Steroid Biochem Mol Biol 1990; 37: 789 – 94.
85.
Perrault D, Eisenhauer EA, Pritchard KI, Panasci L, Norris B, Vandenberg T et al. Phase II study of the progesterone antagonist mifepriston in patients with untreated metastatic breast carcinoma: a National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group study. J Clin Oncol 1996; 14: 2709 – 12.
86.
Grunberg SM, Weiss MH, Spitz IM, Ahmadi J, Sadun A, Russell CA et al. Treatment of unresectable meningiomas with the antiprogesterone agent mifepriston. J Neurosurg 1991; 74: 861 – 6.
87.
Haak HR, de Keizer RJ, Hagenouw-Taal JC, van Seters AP, Vielvoye GJ, van Dulken H. Successful mifepriston treatment of recurrent, inoperable meningioma. Lancet 1990; 336: 124 – 5.
88.
Lamberts SW, Tanghe HL, Avezaat CJ, Braakman R, Wijngaarde R, Koper JW et al. Mifepriston (RU 486) treatment of meningiomas. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992; 55: 486 – 90.
89.
Rocereto TF, Saul HM, Aikins JA jr., Paulson J. Phase II Study of Mifepriston (RU486) in Refractory Ovarian Cancer. Gynecol Oncol 2000; 77: 429 – 32.
90.
Nieman LK, Chrousos GP, Kellner C, Spitz IM, Nisula BC, Cutler GB et al. Successful treatment of Cushing’s syndrome with the glucocorticoid antagonist RU 486. J Clin Endocrinol Metab 1985; 61: 536 – 40.
91.
Bertagna X, Bertagna C, Laudat MH, Husson JM, Girard F, Luton JD. Pituitary-adrenal response to the antiglucocorticoid action of RU 486 in Cushing’s syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1986; 63: 639 – 43.
92.
Beaufrere B, de Parscau L, Chatelain P, Morel Y, Aguercif M, Francois R. RU 486 administration in a child with Cushing’s syndrome. Lancet 1987; 2: 217.

Kommentarer ( 0 )

Dette kommentarfeltet modereres, men kommentarer blir ikke redaksjonelt behandlet ut over å sikre at de følger retningslinjer for vårt kommentarfelt.

Denne artikkelen ble publisert for mer enn 12 måneder siden, og vi har derfor stengt for nye kommentarer.

Publisert: 20. november 2001

Utgave 28, 20. november 2001

Tidsskr Nor Lægeforen 20. november 2001

121

:

3286-91