Glitazoner – et nytt behandlingsprinsipp ved diabetes

Kåre I. Birkeland Om forfatteren
Artikkel

Glitazonene ble oppdaget ved at man søkte etter kjemiske forbindelser som kunne redusere insulinresistens og motvirke diabetes i en musemodell for overvekt. Senere ble det oppdaget at medikamentene virker ved å aktivere transkripsjonsfaktoren peroksisom proliferatoraktivert reseptortype gamma (PPAR- g ) (1). Det påvirker reguleringen av flere sentrale gener i karbohydrat- og fettstoffskiftet (fig 1). PPAR- g forekommer i høy konsentrasjon i fettvev, hvor den spiller en viktig rolle i differensieringen av preadipocytter til modne fettceller. Årsaken til at glitazonene øker insulinfølsomheten og senker blodsukkernivået ved binding til PPAR- g er bare delvis kjent. Man antar at økning av antallet glukosetransportører i muskelcellene er viktig (GLUT-4), likeså økning av glukokinase, fosfodiesterase 3B og lipoproteinlipase. Effekten på lipoproteinlipase fører til reduksjon av nivået av sirkulerende frie fettsyrer, som kan bidra til den økte insulinfølsomheten. PPAR- g -aktiveringen fører dessuten til at det dannes flere små fettceller i stedet for få og store og redistribusjon av fettvev fra det viscerale til det subkutane området. Begge disse effekter kan gi økt insulinfølsomhet. Helt nylig er det vist at glitazoner kan øke insulinfølsomheten hos mus ved å redusere produksjonen av fettvevshormonet resistin (2). Det er uklart om dette har betydning hos mennesket.

Figur 1   Virkningsmekanisme for tiazolidindioner (TZD). TZD bindes til peroksisom proliferatoraktivert reseptortype gamma (PPAR- g [)-reseptorer, som så danner en heterodimer med aktivert retinoinsyre-X-reseptor (RXR). Komplekset bindes til spesifikke bindesteder på DNA og regulerer gentranskripsjonen av en rekke viktige proteiner i karbohydrat- og fettstoffskiftet. Resultatet er reduserte nivåer av frie fettsyrer (FFA) og til en viss grad av triglyserider (TG), redusert insulinresistens, insulinnivå og blodglukose (GLUT­glukosetransportør)

Blodsukkersenkende virkning

Medikamentene er nå registrert for klinisk bruk i Norge, men det er bare publisert et fåtall klinisk kontrollerte studier som tillater vurdering av den kliniske effekten. Særlig savnes randomiserte studier hvor medikamentene er sammenliknet med de etablerte midlene som brukes i dag både i monoterapi og i kombinasjoner, og langtidsstudier.

Brukt i monoterapi kan pioglitazon og rosiglitazon redusere blodsukkernivået på en doseavhengig måte i doser opptil henholdsvis 45 mg/d og 8 mg/d. Foreløpig finnes det bare publisert kontrollerte studier med varighet inntil 6 md. Gjennomsnittlig reduksjon av Hb A1c med maksimaldose av medikamentene er omkring 1,5 prosentpoeng i forhold til placebo (3, 4) (tab 1). Effekten er naturlig nok størst hos pasienter som tidligere fikk sitt blodsukkernivå dårlig kontrollert med kostbehandling alene.

Tabell 1   Noen viktige kliniske effekter av perorale antidiabetika registrert i Norge (juni 2001)

Sulfonylurea

Biguanider

a -glukosidasehemmere

Glinider

Glitazoner

Medikament

Glipizid Glibenklamid Glimepirid

Metformin

Akarbose

Repaglinid

Pioglitazon Rosiglitazon

Primær virkningsmekanisme

Økt insulinsekresjon

Redusert glukoseproduksjon i leveren og økt perifer insulinfølsomhet

Forsinket absorpsjon av komplekse karbohydrater

Økt insulinsekresjon

Økt perifer insulinfølsomhet

Blodsukkersenkende effekt (monoterapi)

Hb A1c reduseres 1 – 1,5 prosentpoeng

Hb A1c reduseres 1 – 1,5 prosentpoeng

Hb A1c reduseres 0,5 – 1 prosentpoeng

Hb A1c reduseres 1 – 1,5 prosentpoeng

Hb A1c reduseres1 – 1,5 prosentpoeng

Viktigste bivirkninger

Hypoglykemi Vektoppgang

Nedsatt appetitt, kvalme, diaré Laktacidose (sjelden)

Meteorisme, flatulens, diaré

Hypoglykemi Vektoppgang

Væskeretensjon, ødemer Vektoppgang

Virkning på blodlipider

Liten

Reduserer triglyserid-kolesterolkonsen og trasjoner noe

Liten

Liten

Begge reduserer verdiene for frie fettsyrer og øker verdiene for HDL-kolesterol noe. Pioglitazon reduserer triglyseridkonsentrasjonen noe. Rosiglitazon øker LDL-kolesterolkonsentrasjonen noe

Økt blodsukkersenkende effekt kan oppnås når glitazoner kombineres med sulfonylurea eller metformin. Tillegg av 2 mg rosiglitazon til pasienter med utilfredsstillende blodsukkerkontroll med sulfonylurea alene reduserte Hb A1c 1,0 prosentpoeng over 26 uker (5), og tillegg av 8 mg/d til metforminbehandlede pasienter reduserte Hb A1c 1,2 prosentpoeng (6). Pioglitazon ser ut til å gi omtrent tilsvarende resultater (7). Det er ikke publisert kontrollerte studier med glitazoner i kombinasjon med to andre antidiabetika (tredoseregimer). Det mangler også foreløpig dokumentasjon for effekten av pio- og rosiglitazon kombinert med repaglinid eller akarbose.

Troglitazon gitt til insulinbehandlede pasienter med type 2-diabetes resulterte i reduksjon av insulindosen med opprettholdt eller bedret blodsukkerkontroll (8). Det er sannsynlig at tilsvarende effekter kan oppnås med pioglitazon og rosiglitazon, men foreløpig finnes det for lite data publisert til å vurdere dette.

Andre effekter

Insulinresistens er sentralt ved type 2-diabetes og sterkt assosiert til mange av komponentene i det metabolske syndrom. Man kunne derfor vente at medikamenter som reduserer insulinresistensen også kunne ha gunstige effekter på andre deler av syndromet som dyslipidemi, hypertensjon og hyperkoagulabilitet. Selv om dette ikke er uttømmende studert ennå, må man generelt si at det er beskjedne effekter av medikamentene på de andre komponentene av det metabolske syndrom. Det er varierende effekter på blodlipidene. Pioglitazon ser ut til å redusere triglyseridnivået noe og øke HDL-kolesterol nivået uten å affisere nivået av LDL-kolesterol. De tilgjengelige data indikerer at rosiglitazon øker nivåene av både LDL-kolesterol og HDL-kolesterol, mens triglyseridnivået påvirkes lite (9).

Det er beskrevet flere andre potensielt gunstige effekter av glitazoner på den aterosklerotiske prosess, slik som bedret endotelfunksjon, redusert proliferasjon av glatte muskelceller i karveggen og reduksjon av tumornekrosefaktor- a . Den kliniske betydningen av dette er foreløpig ukjent.

Bivirkninger

De vanligst rapporterte bivirkninger ved behandling med pioglitazon og rosiglitazon er vektøkning, væskeretensjon og en lett reduksjon i hemoglobinnivået. Det siste ser ut til å skyldes en økning av plasmavolumet. Hos pasienter med lavt hemoglobinnivå før behandlingsstart, vil det være økt risiko for anemi under behandlingen. Vektøkningen som er rapportert i monoterapistudiene er 1 – 4 kg over et halvt år. Noe av denne vektøkningen skyldes bedret blodsukkerregulering som gir mindre glukosuri og derved mindre energitap i urinen. Vektøkningen skyldes også væskeretensjon og økning av (særlig subkutant) fett. Noen pasienter får betydelig væskeretensjon med ødemutvikling, og forverring av hjertesvikt har vært observert. Preparatene er derfor kontraindisert ved hjertesvikt. Ødemtendensen er mest uttalt når glitazoner kombineres med insulin, og det er en av grunnene til at denne kombinasjonen ikke er godkjent i Norge.

Det første glitazonet som ble tatt i klinisk bruk var troglitazon. På grunn av sjeldne, men svært alvorlige leverbivirkninger ble troglitazon aldri tatt i bruk i Europa. Etter erfaringene med troglitazon har man vært spesielt oppmerksom på leverbivirkninger under utprøvingen av nye glitazoner. Verken i de prekliniske eller i de kliniske studiene som er gjort, har det vært observert tilsvarende leverbivirkninger med pioglitazon eller rosiglitazon. Det er riktignok publisert to tilfeller av mulige alvorlige leverbivirkninger av rosiglitazon, men årsaken til leveraffeksjonen i disse tilfellene er omdiskutert (10, 11).

Indikasjoner og bruk

Pioglitazon og rosiglitazon er kun registrert for oral kombinasjonsbehandling av type 2-diabetes hos pasienter med utilstrekkelig blodsukkerkontroll til tross for maksimal tolerert dose av metformin eller sulfonylurea. Bruk av glitazoner i monoterapi er således ikke et alternativ hvis sulfonylureapreparater eller metformin ikke har effekt eller kan tolereres. I kombinasjon med metformin er det kun godkjent for bruk hos overvektige pasienter, og i kombinasjon med sulfonylurea kun når metformin ikke tolereres eller er kontraindisert. Medikamentene kan doseres en gang daglig og rosiglitazon er godkjent i doser opptil 8 mg/d, pioglitazon opptil 30 mg/d. Det anbefales å måle levertransaminaser før oppstart og ikke starte behandling ved kjent leversykdom eller hvis ALAT> 2,5 ganger øvre referansegrense. Leverenzymer kontrolleres hver annen måned det første året og deretter regelmessig. Ved ALAT-stigning til> 3 ganger øvre referansegrense skal glitazoner seponeres.

Medikamentene kan brukes i uendret dosering hos gamle og ved moderat redusert nyrefunksjon. Det finnes ikke data fra behandling av barn.

Konklusjon

Det er særlig to problemer med dagens medikamentelle behandling av type 2-diabetes: At hyperglykemien forverres etter som tiden går hos de fleste av pasientene og den svært begrensede dokumentasjon for at medikamentene reduserer dødelighet og sykelighet av hjerte- og karsykdom. Det stilles derfor store forventninger til glitazonene, men foreløpig er det ikke belegg for at de er bedre enn dagens konvensjonelle perorale antidiabetika. Forhåpentligvis vil vi få svar på dette etter hvert, ettersom begge medikamentene inngår i nylig oppstartede langtidsstudier med kardiovaskulære endepunkter.

Spalten er redigert av Olav Spigset i samarbeid med Avdeling for legemidler ved Regionsykehuset i Trondheim og de øvrige klinisk farmakologiske miljøene i Norge

Se også kunnskapsprøve på www.tidsskriftet.no/quiz

Anbefalte artikler