Lavdose acetylsalisylsyre som primærprofylakse mot kardiovaskulær sykdom

Knud Landmark Om forfatteren
Artikkel

Acetylsalisylsyre har vært benyttet som medikament i mer enn 100 år, og bruken av preparatet er blitt et etablert og veldokumentert behandlingsprinsipp ved kardiovaskulære sykdommer (1). I en norsk undersøkelse utført i allmennpraksis fant man at i årene 1996/97 brukte 58 % av pasienter med arteriosklerotisk sykdom preparatet (2). I The Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE)-studien, hvor høyrisikopasienter (ca. 80 % hadde klinisk koronarsykdom) ble inkludert, brukte ca. 75 % acetylsalisylsyre (3).

Indikasjonen for primærprofylaktisk bruk av acetylsalisylsyre er ikke helt avklart, og problemet har lenge vært debattert (4). I noen ”eldre” studier, hvor friske individer ble inkludert, fant man få kardiovaskulære hendelser og liten gevinst pga. relativt hyppige bivirkninger (5 – 7). I løpet av de siste årene er det imidlertid publisert noen få, nyere undersøkelser hvor man igjen har undersøkt hvorvidt acetylsalisylsyre har primærprofylaktisk effekt ved kardiovaskulær sykdom.

Primærprofylaktisk bruk av acetylsalisylsyre

Eldre studier

Noen ”eldre” studier har indikert en viss effekt av acetylsalisylsyre. The Physicians’ Health Study var en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie, som inkluderte vel 22 000 friske, amerikanske leger (5). Doseringen var 325 mg acetylsalisylsyre hver 2. dag i gjennomsnitt fem år. Det var en signifikant 44 % reduksjon i risikoen for fatale og ikke-fatale hjerteinfarkter hos de aktivt behandlede individene. Men tallene var små idet bare 0,44 % per år i placebogruppen mot 0,26 % per år hos de aktivt behandlede individene opplevde en kardiovaskulær hendelse. Den gunstige effekten var bare til stede hos individer over 50 år. Ingen effekt ble funnet mht. kardiovaskulær og total dødelighet. Den relative risikoen for ulcus, behov for blodtransfusjon og for slag hos de aktivt behandlede individene var henholdsvis 1,22 (p = 0,08), 1,71 (p = 0,02) og 1,22 (p = 0,15), men de absolutte tallene var små. Imidlertid var relativ risiko for hjerneblødning 2,14 (0,21 % mot 0,11 %) hos de individene som hadde brukt acetylsalisylsyre (p = 0,06). Med andre ord var gevinsten liten når man målte effekten opp mot bivirkninger og total dødelighet.

Liknende funn er gjort i en observasjonell studie hvor vel 87 000 amerikanske, kvinnelige sykepleiere i alderen 34 – 65 år ble fulgt i seks år (6). Ingen hadde tegn til koronar hjertesykdom, slag eller kreft ved inklusjonen. Hos dem som brukte fra én til seks tabletter acetylsalisylsyre per uke (n = 22 698) (antatt tablettstyrke 325 mg) var det en signifikant 32 % reduksjon i aldersjustert risiko for ikke-fatalt hjerteinfarkt og fatal koronar hjertesykdom. Men også her var det få hendelser. Ingen effekt ble funnet hos individer som tok over 7 tabletter per dag. Hyppigheten av hjerneblødning var ikke økt, og total dødelighet ble ikke redusert. Fordi dette er en observasjonell studie, må funnene vurderes kritisk.

I en randomisert undersøkelse fra Storbritannia, som omfattet 5 139 tilsynelatende friske, mannlige leger, var det ingen effekt på fatalt og ikke-fatalt hjerteinfarkt av acetylsalisylsyre 500 mg/dag i seks år (7). En liten, men ikke signifikant økning i slaghyppighet ble funnet hos dem som ble randomisert til acetylsalisylsyre. Dyspeptiske plager var hyppigere hos de aktivt behandlede individene.

Nyere studier

Det som skiller de nyere studiene fra de ”eldre” er at doseringen av acetylsalisylsyre har vært lavere, videre har de inkluderte individene hatt én eller flere risikofaktorer for utvikling av koronar hjertesykdom. I én av disse studiene var det også en del individer med etablert sykdom (8).

En undersøkelse, som omfattet til sammen 5 499 menn med høy risiko for iskemisk hjertesykdom (gjennomsnittsalder vel 57 år), hadde en faktoriell design med fire armer (warfarin + acetylsalisylsyre, warfarin + placebo acetylsalisylsyre, placebo warfarin + acetylsalisylsyre og placebo warfarin + placebo acetylsalisylsyre) (9). Individer med tidligere slag eller hjerteinfarkt ble ikke inkludert. 15 – 16 % hadde en positiv familieanamnese med tidlig opptreden av iskemisk hjertesykdom og vel 40 % var røykere. Oppfølgingstiden var ca. åtte år, og doseringen av acetylsalisylsyre 75 mg/dag. Mens det ikke var noen effekt på død av iskemisk hjertesykdom, var det en signifikant 32 % risikoreduksjon i hyppigheten av ikke-fatal iskemisk hjertesykdom (fra 8,5 % til 5,8 %). Reduksjonen i det totale antall tilfeller av iskemisk hjertesykdom var 20 % (fra 11,8 % til 9,5 %), og en subgruppeanalyse viste at effekten var størst hos individer med systoliske blodtrykksverdier< 130 mm Hg (45 % reduksjon) og minst hos den med verdier> 145 mm Hg (6 % reduksjon) (10). Det var ingen signifikante effekter på slaghyppighet eller total dødelighet, men mindre alvorlige blødninger var noe hyppigere hos de individene som brukte acetylsalisylsyre.

I HOT (Hypertension Optimal Treatment)-studien ble nesten 19 000 hypertensive pasienter (gjennomsnittsalder 61,5 år, 47 % kvinner) inkludert og fulgt i gjennomsnittlig 3,8 år (8). 1,5 % av de inkluderte individene hadde gjennomgått et tidligere hjerteinfarkt, og ca. 6 % hadde en annen koronar hjertesykdom. 8 % hadde diabetes mellitus, og ca. 16 % av de inkluderte var røykere. Basisbehandlingen var felodipin med eventuelt tillegg av andre hypertensive medikamenter. Vel 9 000 pasienter fikk i tillegg acetylsalisylsyre 75 mg/dag. Hos disse pasientene var det signifikante reduksjoner i hyppigheten av kardiovaskulære hendelser samt av hjerteinfarkt (fatalt og ikke-fatalt) på henholdsvis 15 % (fra 10,5 % til 8,9 %) og 36 % (fra 3,6 % til 2,3 %). Fatale blødninger og slaghyppighet var likt fordelt mellom de to gruppene, men det var signifikant flere ikke-fatale, større blødninger hos dem som fikk acetylsalisylsyre, 129 (1,4 %) mot 70 (0,8 %), dvs. en økning på 83 %. Kardiovaskulær og total dødelighet ble ikke signifikant redusert. Forfatterne konkluderte med at acetylsalisylsyre kombinert med antihypertensiver kunne anbefales under forutsetning av at blodtrykket ble tilfredsstillende kontrollert. Hypertensjon er en av de hyppigste årsaker til hjerneblødning, og er blitt betraktet som en kontraindikasjon til behandling med acetylsalisylsyre (8).

Nylig ble det publisert en studie som også viste gunstig effekt av lavdose acetylsalisylsyre. I en randomisert, kontrollert, åpen 2  2 faktoriell undersøkelse var hensikten å se om acetylsalisylsyre 100 mg/dag og vitamin E (300 mg/dag) kunne forebygge kardiovaskulære hendelser hos individer med én eller flere risikofaktorer for kardiovaskulær sykdom (hypertensjon, hyperkolesterolemi, diabetes mellitus, fedme, tidlig hjerteinfarkt i familieanamnesen, alder) (11). 4 495 individer, som ble rekruttert i allmennpraksis og fra hypertensjonspoliklinikker (gjennomsnittsalder 64,4 år, 57 % kvinner), ble fulgt i 3,6 år. Totale kardiovaskulære hendelser samt kardiovaskulær død ble, hos de aktivt behandlede individer, signifikant redusert med henholdsvis 23 % (fra 8,2 % til 6,3 %) og 44 % (fra 1,4 % til 0,8 %) (tab 1). Studien ble stoppet pga. resultater fra andre undersøkelser. Det var imidlertid ingen signifikante reduksjoner i antall hjerteinfarkter, slag eller total dødelighet. Antall blødninger var signifikant økt med ca. 250 % (fra 0,3 % til 1,1 %), og hos individer behandlet med acetylsalisylsyre var hyppigheten av gastrointestinale blødninger mer en tredoblet.

Tabell 1   Effekt av acetylsalisylsyre på en rekke kardiovaskulære endepunkter, slag og total dødelighet, omarbeidet etter The Primary Project Study Group (11)

Ikke acetylsalisylsyre (n = 2 269) Antall (%)

Acetylsalisylsyre (n = 2 226) Antall (%)

NNT¹

NNH²

Relativ risiko (95 % konfidensintervall)

Totale kardiovaskulære hendelser

187 (8,2)

141 (6,3)

111

0,77 (0,62 – 0,95)

Kardiovaskulær død

 31 (1,4)

 17 (0,8)

167

0,56 (0,31 – 0,99)

Hjerteinfarkter (fatale + ikke-fatale)

 28 (1,2)

 19 (0,8)

250

0,69 (0,38 – 1,23)

Slag (fatale + ikke-fatale)

 24 (1,1)

 16 (0,7)

250

0,67 (0,36 – 1,27)

Total dødelighet

 78 (3,4)

 62 (2,8)

167

0,81 (0,58 – 1,13)

Blødningskomplikasjoner

  6 (0,3)

 24 (1,1)

125

p< 0,001

  • ”Number needed to treat”, dvs. det antall individer som må behandles i 3,6 år for å forhindre en hendelse

  • ”Number needed to harm”, dvs. det antall individer som må behandles i 3,6 år for å utløse en blødningskomplikasjon

Uheldige gastrointestinale bivirkninger av acetylsalisylsyre er doseavhengige, og minste effektive dose som ligger på 75 mg – 160 mg/dag bør derfor benyttes (12). Men selv ved lav dosering er det en reell risiko for gastrointestinal blødning. I en metaanalyse som omfattet 24 randomiserte studier med til sammen rundt 66 000 deltakere, opptrådte gastrointestinal blødning hos 2,3 % av pasientene som tok acetylsalisylsyre< 163 mg/dag mot 1,45 % hos dem som fikk placebo (13).

Konklusjon

Er primærprofylaktisk bruk av acetylsalisylsyre indisert? Hos lavrisikoindivider er den årlige risikoen for et hjerteinfarkt< 0,5 % (4, 5). Følgelig vil enhver intervensjon også med acetylsalisylsyre bare ha helt marginale effekter. Når acetylsalisylsyre selv i små doser kan fremkalle dyspeptisk besvær og i sjeldne tilfeller alvorlige blødninger (gastrointestinale og intracerebrale), må man være restriktiv med bruken av preparatet. Det er beregnet at hos menn med lav risiko for kardiovaskulær sykdom kan acetylsalisylsyre forhindre en til to større vaskulære hendelser per 1 000 individer/år, mens risikoen for større blødninger ligger på fra en til tre per 1 000 individer/år (12) (tab 2). Hos individer med høy risiko og med mer enn én kardiovaskulær risikofaktor kan derimot lavdose acetylsalisylsyre som profylaktikum være et billig og relativt sikkert alternativ når det gjelder å redusere hyppigheten av kardiovaskulære hendelser og iskemisk hjertesykdom (tab 2). Da både acetylsalisylsyre og hypertensjon er risikofaktorer for hjerneblødning, må det være en absolutt forutsetning at blodtrykket er normalisert.

Tabell 2   Effekt versus risiko ved bruk av acetylsalisylsyre ved forskjellige kliniske tilstander, omarbeidet etter Patrono (12)

Klinisk tilstand

Effekt¹

Risiko²

Menn med lav kardiovaskulær risiko

1 – 2

1 – 3

Essentiell hypertensjon

1 – 2

1 – 3

Kronisk stabil angina pectoris

10

1 – 3

Tidligere hjerteinfarkt

20

1 – 3

Ustabil angina pectoris

50

1 – 3

  • Antall individer beskyttet mot en større vaskulær hendelse per 1 000 individer/år

  • Antall individer med en større blødning per 1 000 individer/år

Spalten er redigert av Olav Spigset i samarbeid med Avdeling for legemidler ved Regionsykehuset i Trondheim og de øvrige klinisk farmakologiske miljøene i Norge

Anbefalte artikler