Vitamin E og koronar hjartesjukdom – kvifor manglande effekt i store kliniske studiar?

Aktuelt problem
    ()

    sporsmal_grey_rgb
    Abstract

    Oksidativ modifikasjon av low density lipoprotein (LDL) spelar truleg ei rolle i utviklinga av aterosklerose og koronar hjartesjukdom. In vitro-studiar, dyreforsøk og fleire observasjonsundersøkingar tyder på at vitamin E er eit effektivt førebyggande middel. Diverre har ein i store kliniske studiar ikkje lukkast å stadfeste desse funna.

    På grunnlag av litteraturstudiar diskuterer eg den manglande effekten.

    Hypotesen om at LDL må bli oksidert for å bli verkeleg skadeleg, kan vere feil. Dersom oksidert LDL er ein viktig aterogen faktor, så er kanskje ikkje vitamin E (alfatokoferol) ein effektiv nok antioksidant, særskilt i dei seinare stadia av aterosklerose. Kanskje lyt ein nytte ei blanding av ulike typar vitamin E og koantioksidantar som kan regenerere vitamin E for å oppnå kraftig nok effekt? Effekten av vitamin E kan ha blitt maskert av n-3-feittsyrer i nokre studiar. Den mest plausible hypotesen er at berre menneske med ekstra høgt oksidativt stress vil ha nytte av vitamin E-tilskot.

    Det trengs meir forsking for å forstå korleis oksidert LDL og vitamin E påverkar utviklinga av koronar hjartesjukdom. I mellomtida er det viktig å understreke at eit sunt kosthald som inneheld ei balansert mengd med antioksidantar og nok n-3-feittsyrer er prova å vere effektivt.

    Abstract

    Background.

    Oxidative modification of low-density lipoprotein (LDL) is likely to play a role in the development of atherosclerosis and coronary heart disease. In vitro studies, animal experiments and several observational investigations suggest that vitamin E is an effective preventive agent. Unfortunately, large clinical studies have failed to confirm these findings.

    Material and methods.

    On the basis of literature studies, I discuss the lack of effect.

    Results.

    The hypothesis that LDL must be oxidised to be really harmful, could be wrong. If oxidised LDL is an important atherogenetic factor, vitamin E (alpha-tocopherol) might not be a powerful enough antioxidant, especially in the later stages of atherosclerosis. Maybe one needs to use a mixture of different kinds of vitamin E and co-antioxidants that can regenerate vitamin E to achieve an effect that is powerful enough? The effect of vitamin E might have been masked by n-3 fatty acids in some studies. The most plausible hypothesis is that only people with extraordinarily high oxidative stress will benefit from vitamin E supplementation.

    Interpretation.

    Further research is needed to understand how oxidised LDL and vitamin E affect the development of coronary heart disease. In the meantime it is important to point out that a healthy diet with balanced amounts of antioxidants and enough n-3 fatty acids has been proven effective.

    Artikkel

    Hypotesen om at oksidativ modifisering av low density lipoprotein (LDL) spelar ei rolle i utviklinga av koronar hjartesjukdom, og at vitamin E kan ha ein førebyggande effekt, er basert på eit omfattande forskingsmateriale (1 – 3). Vitamin E er fellesnemninga på fire tokoferolar og fire tokotrienolar (alfa, beta, gamma og delta). Alfatokoferol er det E-vitaminet som det er mest av i animalsk vev. Dagleg anbefalt inntak for vaksne er 8 – 10 mg (om lag 12 – 15 internasjonale einingar (IE)) med alfatokoferol (4).

    Vitamin E er relativt lite toksisk, sjølv i høge dosar (5). Eit dagleg tilskot med 400 IE alfatokoferol har gitt signifikant auka motstand mot oksidering av humant LDL in vitro (6), men mindre mengder har óg demonstrert god effekt (7, 8). Det er dessutan vist at alfatokoferol hemmer opptaket av oksidert LDL i lesjonar i a. carotis (9), sett ned blodplateaggregasjonen (10), betrer endotelialfunksjonen (11), hemmer glattmuskelcelledeling (12), har ein antiinflammatorisk effekt (13) og reduserer skadelege effektar av høgt homocysteinnivå – saman med vitamin C (14). I tillegg er det vist at alfatokoferoltilskot (108 IE/dag) hemmer utvikling av ateriosklerose hos aper som fekk ein aterogen diett (15). Fleire kohortstudiar av ulike befolkningsgrupper har indikert at tilskot med alfatokoferol (om lag 100 IE/dag) kan redusere risikoen for hjarteinfarkt og hjartedød (16 – 19).

    I 1996 viste ein randomisert placebokontrollert studie; Cambridge Heart Antioxidant Study (CHAOS), at eit dagleg tilskot med 400 – 800 IE alfatokoferol i 1,3 år reduserte den relative risikoen for ikkje-fatale hjarteinfarkt med 77 %; 14 versus 41; p = 0,005 (20). Året etterpå indikerte ei undersøking at fire av ti amerikanske kardiologar sjølv tok alfatokoferoltilskot (21). Mange fagfolk var likevel skeptiske (22).

    Når vi no gjer opp status, er det gjennomført fem store randomiserte intervensjonsstudiar (tab 1) (20, 23 – 26). Alfa-Tocopherol, Beta carotene Cancer prevention study (ATBC) (23) og Primary Prevention Project (PPP) (24) var primærprevensjonsstudiar. I desse studiane hadde alfatokoferoltilskot ingen effekt. Når det gjeld dei tre sekundærprevensjonsstudiane, hadde CHAOS-studien som sagt effekt i høve til ikkje-fatale hjarteinfarkt. Verken kardiovaskulær mortalitet (27 versus 23) eller totalmortaliteten (36 versus 27) vart derimot redusert, noko som må seiast å vere overraskande, sett i ljos av den elles markante effekten. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto miocardico (GISSI) hadde ein effekt i høve til kardiovaskulær mortalitet i firevegsanalysen (relativ risiko vart redusert med 20 %; p < 0,05), men ikkje i tovegsanalysen (vart redusert med 6 %; p > 0,05) (25). Firevegsanalysen er alfatokoferolgruppa versus kontrollgruppa, mens tovegsanalysen er dei som fekk både alfatokoferol og n-3-feittsyrer versus n-3-feittsyregruppa og kontrollgruppa. I høve til ikkje-fatale hendingar og dei kombinerte endepunkta oppnådde ein derimot ikkje signifikant effekt i høve til nokre av analysane. The Heart Outcomes Prevention Evaluation study (HOPE) viste ingen effekt i høve til nokre av endepunkta (26). I sum er desse studiane så store og gode at andre liknande studiar truleg ikkje vil vise særleg avvikande resultat. Kvifor har så effekten ikkje vorte som ønska?

    Tabell 1  

    Effekten av vitamin E på førekomsten av hjarteinfarkt, hjerneslag og kardiovaskulær mortalitet i store kliniske studiar¹

    Studie

    Dagleg dose (IE)

    Tidslengd (år)

    Alfatokoferol Tal (%)

    Placebo/kontroll Tal (%)

    Relativ risiko(95 % konfidens intervall)

    ATBC (23)

    50

    5,0

    1 889/14 564

    (13)

    1970/14 569

    (13,5)

    0,96 (0,90 – 1,03)

    CHAOS (20)

    400 – 800

    1,3

    41/1 035

    (4,0)

    64/967 6,6)

    0,60 (0,40 – 0,89)

    GISSI (25)2

    330

    3,5

    286/2 830

    (10,1)

    322/2 828

    (10,3)

    0,88 (0,75 – 1,04)

    571/5 666

    (10,1)

    584/5 668

    (11,4)

    0,98 (0,87 – 1,10)

    HOPE (26)

    400

    4,5

    772/4 761)

    (16,2

    739/4 780

    (15,5)

    1,05 (0,95 – 1,16)

    PPP (24)

    330

    3,6

    56/2 231

    (2,5)

    53/2 264

    (2,3)

    1,07 (0,74 – 1,56)

    • Omarbeida (26), ATBC = Alpha-Tocopherol, Beta-carotene Cancer prevention study; CHAOS = Cambridge Heart Antioxidant Study; GISSI = Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto miocardico; HOPE = Heart Outcomes Prevention Evaluation study; PPP = Primary Prevention Project

    • Både firevegsanalysen og tovegsanalysen er presentert

    Materiale og metode

    Materiale og metode

    Det finnest fleire bøker som gir ein generell innføring i emnet (27 – 29). Eg føretok elles søk på databasen Medline. Søkeord som vitamin E, tocopherol, tocotrienol, atherosclerosis, antioxidants og CHD (Coronary Heart Disease) vart nytta i ulike kombinasjonar. Over 1 500 resymé vart gjennomgått, av desse vart 250 valt ut og lest i sin heilskap. Personleg kommunikasjon med fleire røynde forskarar innanfor fagfeltet vart etablert per telefon og e-post. Dette var til nytte og oppmuntring i arbeidet.

    Resultat og diskusjon

    Resultat og diskusjon

    Er arbeidshypotesen feil?

    Er arbeidshypotesen feil?

    Hypotesen om at vitamin E kan ha førebyggande effekt, kviler i stor grad på ei anna hypotese, nemleg at LDL først vert verkeleg aterogent når det vert modifisert ved oksidering (1, 2, 30). Dei siste åra er det gjort funn som kan svekkje denne hypotesen, nemleg at tidlege koronare lesjonar ikkje nødvendigvis treng å innehalde særleg mykje oksidert LDL (31, 32). Dei som er kritiske til hypotesen, har hevda at dette kan innebere at behandling med antioksidantar er nyttelaust (33). Det er óg blitt trekt fram at vitamin E ikkje alltid har hatt effekt på dyr. I ein studie med hamsterar som fekk alfatokoferol viste resultata til dømes at sjølv om dei fekk redusert oksidasjonen av LDL in vitro signifikant, så vart feittstrekar likevel utvikla som hos kontrolldyra (34). Det er likevel klart denne studien er eit av få unnatak.

    I sum syner resultata frå eksperimentelle dyrestudiar at oksidativ modifisering sannsynlegvis spelar ei rolle (2). Sjølv om ateroskleroseutviklinga i dyrestudiar er framprovosert mykje raskare enn slik den utviklar seg hos menneske, er det ikkje grunn til å tru at den basale patobiologien hos dyr er fundamentalt ulik frå den ein ser hos menneske. Det kan likevel godt hende at vi treng meir potente og/eller fleire antioksidantar med ulike eigenskapar for å kunne påverke sjukdom hos menneske så dramatisk som ein har gjort i dyreforsøk (35).

    Sjølv om oksidert LDL skulle spele ei viktig rolle i utviklinga av koronar hjartesjukdom, så kan det likevel vere urealistisk å vente effekt på 60 – 70 år gamle menneske med avanserte koronare lesjonar etter berre tre til fem år. Dyrestudiar med alfatokoferoltilskot har til dømes berre førebygga svært tidlege lesjonar – feittstrekar (2). Kanskje verkar vitamin E best i høve til primærprevensjon og tatt over så lang tid som 10 – 20 år? Ein av pionerane innanfor dette forskingsfeltet, Daniel Steinberg, har nyleg karakterisert tilstanden til arbeidshypotesen slik: ”Does this mean that the hypothesis linking oxidative modification of LDL to atherogenesis is dead? Wounded, perhaps, but certainly not dead” (35).

    Er effekten blitt maskert?

    Er effekten blitt maskert?

    I studiar som GISSI og HOPE var mange av pasientane brukbart medisinert. Ein god del brukte til dømes statiner, som effektivt reduserer risikoen for reinfarkt og kardiovaskulær mortalitet (36). Kan dette ha maskert effekten av alfatokoferol? I HOPE-studien undersøkte ein effekten av alfatokoferol i høve til anna medikamentbruk, utan at dette endra resultatet (26).

    Derimot ser det ut til at n-3-feittsyrer kanskje kan ha ein maskeringseffekt. Ei slik hypotese finn støtte i GISSI-studien, der inntak av marine n-3-feittsyrer hadde signifikant effekt, mens alfatokoferol berre hadde signifikant effekt i høve til kardiovaskulær mortalitet i firevegsanalysen, men ikkje i tovegsanalysen (25).

    I HOPE-studien var mange av pasientane frå Canada (26). Der nyttar dei mykje ”canola oil” (genetisk modifisert rapsolje) i kosthaldet (37). Denne matolja inneheld om lag 10 % n-3-feittsyrer (alfalinolensyre), noko som kanskje kan ha gitt ein maskeringseffekt. Om denne forklaringa har noko for seg, er det derimot vanskeleg å prove sikkert.

    Har doseringa vore utilstrekkeleg?

    Har doseringa vore utilstrekkeleg?

    Det er grunn til å tru at eit dagleg inntak med 100 – 400 IE alfatokoferol er stor nok dose, fordi dette har gitt signifikant auka vern mot oksidasjon av LDL, samt andre effektar som kan vere fordelaktige (6 – 14). Dosar opp mot 1 500 IE kan kanskje ha potensielle negative effektar (prooksidant) (38). I to større kohortstudiar hadde om lag 100 IE, tatt dagleg i to år, tilsynelatande effekt (16, 17). Høgre dosar gav ingen ekstra gevinst. I ATBC-studien nytta dei lågare dose enn dette. I CHAOS-studien nytta dei to ulike dosar med alfatokoferol. Den lågaste dosen (400 IE/dag) var minst like effektiv som den høgste (800 IE/dag). I studiane PPP, GISSI og HOPE nytta dei 330 – 400 IE/dag, så for låg dosering har neppe vert årsaka til dei skuffande resultata.

    Ei ny og omdiskutert hypotese er at ulike typar vitamin E gitt saman er meir effektivt enn berre alfatokoferol (29). Eg skal derfor bruke litt tid på dette spørsmålet. I store kliniske studiar har ein berre nytta alfatokoferol, fordi eit vitamin E-bindande protein i levra bind til seg naturleg alfatokoferol om lag ti gonger betre enn til dømes gammatokoferol. Ut frå mellom anna dette har ein derfor meint at alfatokoferol er det viktigaste E-vitaminet for menneske. Ein in vitro-studie har derimot indikert at gammatokoferol er meir effektivt enn alfatokoferol til å nøytralisere det toksiske stoffet peroksinitritt som vert til når nitrogenoksid (NO) reagerer med det frie oksygenradikalet superoksid (39). Dette kan kanskje bety noko in vivo i høve til reduksjon av celleskade. Studiar av rotter som hadde inntatt ei blanding av ulike tokoferolar (12 % alfatokoferol, 25 % deltatokoferol og 63 % gammatokoferol) tyder på at dette var meir effektivt enn berre tilskot med alfatokoferol til å hemme blodplateaggregasjon, trombosedanning, oksidasjon av LDL og til å auke superoksiddismutaseaktiviteten (40, 41). I tillegg har to tilfelle-kontroll-studiar vist at hjarteinfarktpasientar hadde signifikant redusert gammatokoferolnivå i plasma, men normale alfatokoferolverdiar i høve til friske kontrollpersonar (42, 43).

    I ein redaksjonell kommentar i Journal of the American College of Cardiology har Patterson og medarbeiderar hevda følgjande i høve til nokre av desse forskingsresultata: ”If these experiments can be replicated in other models and with other experimental end points, we will be forced to ask whether the clinical studies of vitamin E supplementation using alpha-tocopherol have been misguided” (50).

    På andre sida kan lite gammatokoferol i serum hos hjarteinfarktpasientar berre vere ein markør. Ein tilsynelatande effekt av gammatokoferolrik mat kan dessutan skuldast ein annan ukjent og gunstig dietetisk faktor. Dessutan er funn gjort in vitro ikkje nødvendigvis ein god predikator for nytten in vivo (2). I ein stor human observasjonsstudie vart det tatt ulike blodprøvar. Da ein 20 år seinare utførte ein tilfelle-kontroll-studie, viste blodverdiane av gammatokoferol eller totaltokoferol ingen assosiasjon med førekomsten av koronar hjartesjukdom (51). Spørsmålet er altså om det er fleire typar vitamin E (enn alfatokoferol) som kan spele ei rolle for human helse. I mangel av høvelege kliniske studiar vil det nok ta fleire år før vi veit noko sikkert. At tilskot med alfatokoferol utan samtidig inntak av gammatokoferol kan vere skadeleg, slik einskilde har indikert (52), finnest det derimot ikkje haldbare prov for (29).

    Ein annan human observasjonsstudie indikerte at gammatokoferol kan ha ein funksjon i høve til førebygging av prostatakreft (44). I denne studien var høgt alfatokoferolnivå i serum berre tilsynelatande førebyggande når gammatokoferolnivået samstundes var høgt. I ein stor kohortstudie med postmenopausale kvinner var berre vitamin E frå mat, og ikkje frå alfatokoferolpiller, assosiert med redusert risiko for å døy av hjartesjukdom (45). Maten som hadde den sterkaste assosiasjonen, var rik på gammatokoferol. I ein eksperimentell human studie (n = 20) vart to kontrollerte diettar basert på 30 % energi frå feitt (46). Den eine gruppa sitt inntak av feitt var basert på 80 g maisolje dagleg (totalt 20 mg alfatokoferol og 100 mg gammatokoferol), noko som førte til redusert skade på deoksyribonukleinsyrene (DNA). Den andre dietten, som var basert på 80 g oliven-/solsikkeolje (totalt 24 mg alfatokoferol og 2,4 mg gammatokoferol), hadde ingen effekt. I ein randomisert placebokontrollert studie (n = 50) vart menneske med til dels uttalt carotisstenose gitt ei vitamin E-blanding (64 mg alfatokoferol og 160 mg gammatokotrienol/dag) (47). Etter 18 månader viste dette god effekt i høve til å redusere vidare utvikling av stenose. I ein studie vart ApoE +/ − mus eksperimentelt påført store aterosklerosklerotiske lesjonar i aorta. Ei blanding med ulike typar vitamin E reduserte ateroskleroseutviklinga med 92 % i høve til kontrollgruppa (48). Alfatokoferol gitt aleine hadde ingen effekt. Det er óg vist at inntak av alfatokoferol i høge dosar reduserer mengda gam

    matokoferol i serum (49).

    Berre effektivt for særskilt utsette menneske?

    Berre effektivt for særskilt utsette menneske?

    Det er mange faktorar som kan vere med og påføre menneske koronar hjartesjukdom. Kanskje oksidativt stress berre er ein viktig risikofaktor hos einskilde grupper? Personar med endotelial dysfunksjon kan til dømes vere meir sårbare for oksidativt stress enn andre, samstundes som oksidativt stress i seg sjølv kan føre til endotelial dysfunksjon (53). Hos dei som deltok i CHAOS-studien, hadde mange truleg ein genfeil som hemmar syntesen av endotelialt nitrogenoksid (54). Alfatokoferol kan betre endotelial funksjon, så her oppnådde ein truleg god effekt på grunn av dette.

    Hemodialysepasientar vert utsette for stort oksidativt stress (55). I SPACE-studien (Secondary prevention with antioxidants of cardiovascular disease in endstage renal disease) vart hemodialysepasientar med kardiovaskulær sjukdom (n = 196) mellom 40 og 75 år randomisert til 800 IE alfatokoferol eller placebo dagleg i 1,4 år (56). Resultatet var ein relativ risikoreduksjon i høve til hjarteinfarkt med 70 %; 5 versus 17; p = 0,016. Totalmortaliteten vart (som i CHAOS-studien) derimot ikkje redusert, noko som, sjølv om det er paradoksalt, likevel verkar tilfeldig (tab 2).

    Røyking fører til oksidativt stress (57). I ASAP-studien (the Antioxidant Supplementation in Atherosclerosis Prevention) freista dei å finna ut om tilskot med vitamin C og E eller begge vitamina kvar for seg kunne bremse utviklinga av aterosklerose i halsarteriane hos middelaldrande røykarar og ikkje-røykarar (n = 520) over ein treårsperiode (58). Menn som fekk 136 IE alfatokoferol og 250 mg med vitamin C to gonger dagleg, fekk i gjennomsnitt minska tilveksten av intima media med 45 % i høve til placebogruppa, p = 0,008. Gruppa med mannlege røykarar hadde særleg nytte av denne behandlinga. Vitamina kvar for seg hadde ikkje signifikant effekt. Hos kvinner såg ein ingen effekt, noko som det ikkje er lett å forklare. Denne studien tyder på at ein må få tilført nok koantioksidantar som kan regenerere oksidert alfatokoferol. I ein understudie av HOPE-studien vart 732 pasientar randomisert til 400 IE alfatokoferol, ACE-hemmaren ramipril eller placebo i 4,5 år (59). Alfatokoferol hadde ikkje effekt i høve til intima media-tilvekst. Koantioksidantars moglege verknad er grundig diskutert andre stader (30).

    Tabell 2  

    Effekten av 800 IE vitamin E (alfatokoferol) i 1,4 år i høve til hemodialysepasientar med kardiovaskulær sjukdom¹

    Endepunkt

    Vitamin E (n = 97)

    Placebo (n = 99)

    Relativ risiko (95 % konfidensintervall)

    P

    Hjarteinfarkt

     5

    17

    0,30 (0,10 – 0,80)

    0,016

    Hjerneslag

     5

     6

    0,85 (0,30 – 2,70)

    0,8  

    Perifer vaskulær sjukdom

     3

     8

    0,39 (0,11 – 1,43)

    0,2  

    Ustabil angina pectoris

     2

     4

    0,51 (0,09 – 2,70)

    0,4  

    Totalmortalitet

    31

    29

    1,09 (0,70 – 1,70)

    0,7  

    Kardiovaskulær mortalitet

     9

    15

    0,61 (0,28 – 1,30)

    0,25 

    Mortalitet som følgje av sepsis

    10

     8

    0,6  

    Mortalitet som følgje av lungeødem

     5

     3

    0,5  

    Mortalitet som følgje av blødingar²

     2

     0

    0,5  

    Mortalitet som følgje av kreft

     0

     2

    0,2  

    Mortalitet som følgje av andre årsaker³

     5

     1

    0,2  

    • Omarbeida (56)

    • Inkluderar intestinalblødning og oesophagusblødning (varicer) hos ein pasient med hepatitt B

    • I vitamin E-gruppa: bilulukke, mesenterialtrombose, peroperative komplikasjonar og postoperative komplikasjonar etter transplantasjon. I placebogruppa: postoperative komplikasjonar etter transplantasjon

    Konklusjon

    Konklusjon

    Hypotesen om at vitamin E (alfatokoferol) kan førebygge koronar hjartesjukdom har ikkje bestått hypotesetestinga i fleire eksperimentelle studiar. Ein kan likevel ikkje heilt utelukke at særskilde grupper likevel kan ha ein viss effekt av tilskot med vitamin E, fordi dei er utsett for uvanleg høgt oksidativt stress eller fordi dei toler dette dårleg. Effekt av langtidsbruk i høve til primærprofylakse kan heller ikkje utelukkast.

    Om det i framtida let seg gjere å finna prov for ein antioksidant eller ein kombinasjon av ulike antioksidantar i pilleform som trygt og effektivt kan førebygge koronar hjartesjukdom, står att å sjå. Sikkert er det i alle fall at det trengs meir forsking på dette området. Vi veit til dømes for lite om korleis og kor LDL vert modifisert in vivo (2). Eit riktig samansett kosthald, som mellom anna er rikt på ei mengd ulike antioksidantar og nok n-3-feittsyrer, har derimot vist dokumentert effekt (25, 60 – 62). Det er derfor uheldig at når det gjeld inntaket av frukt og grønsaker, som er grunnmuren i eit hjartevenleg kosthald, står det svært dårleg til i store befolkningsgrupper, både her i landet (63) og i andre nordeuropeiske land (64).

    Eg takkar Daniel Steinberg ved University of California, Maret G. Traber ved Oregon State University og Andreas M. Papas ved Eastman Chemical Company for lærerike samtalar.

    PDF
    Skriv ut

    Anbefalte artikler

    Laget av Ramsalt med Ramsalt Media