Vitamin E og koronar hjartesjukdom – kvifor manglande effekt i store kliniske studiar?

John Roger Andersen

Aktuelt problem

Vitamin E og koronar hjartesjukdom – kvifor manglande effekt i store kliniske studiar?

John Roger Andersen

Se alle artikler

John Roger Andersen

Email: johnra@hisf.no

Høgskulen i Sogn og Fjordane

6800 Førde

Avdeling for helsefag

Abstract

Oksidativ modifikasjon av low density lipoprotein (LDL) spelar truleg ei rolle i utviklinga av aterosklerose og koronar hjartesjukdom. In vitro-studiar, dyreforsøk og fleire observasjonsundersøkingar tyder på at vitamin E er eit effektivt førebyggande middel. Diverre har ein i store kliniske studiar ikkje lukkast å stadfeste desse funna.

På grunnlag av litteraturstudiar diskuterer eg den manglande effekten.

Hypotesen om at LDL må bli oksidert for å bli verkeleg skadeleg, kan vere feil. Dersom oksidert LDL er ein viktig aterogen faktor, så er kanskje ikkje vitamin E (alfatokoferol) ein effektiv nok antioksidant, særskilt i dei seinare stadia av aterosklerose. Kanskje lyt ein nytte ei blanding av ulike typar vitamin E og koantioksidantar som kan regenerere vitamin E for å oppnå kraftig nok effekt? Effekten av vitamin E kan ha blitt maskert av n-3-feittsyrer i nokre studiar. Den mest plausible hypotesen er at berre menneske med ekstra høgt oksidativt stress vil ha nytte av vitamin E-tilskot.

Det trengs meir forsking for å forstå korleis oksidert LDL og vitamin E påverkar utviklinga av koronar hjartesjukdom. I mellomtida er det viktig å understreke at eit sunt kosthald som inneheld ei balansert mengd med antioksidantar og nok n-3-feittsyrer er prova å vere effektivt.

Abstract

Results.

The hypothesis that LDL must be oxidised to be really harmful, could be wrong. If oxidised LDL is an important atherogenetic factor, vitamin E (alpha-tocopherol) might not be a powerful enough antioxidant, especially in the later stages of atherosclerosis. Maybe one needs to use a mixture of different kinds of vitamin E and co-antioxidants that can regenerate vitamin E to achieve an effect that is powerful enough? The effect of vitamin E might have been masked by n-3 fatty acids in some studies. The most plausible hypothesis is that only people with extraordinarily high oxidative stress will benefit from vitamin E supplementation.

Artikkel

Hypotesen om at oksidativ modifisering av low density lipoprotein (LDL) spelar ei rolle i utviklinga av koronar hjartesjukdom, og at vitamin E kan ha ein førebyggande effekt, er basert på eit omfattande forskingsmateriale (1 – 3). Vitamin E er fellesnemninga på fire tokoferolar og fire tokotrienolar (alfa, beta, gamma og delta). Alfatokoferol er det E-vitaminet som det er mest av i animalsk vev. Dagleg anbefalt inntak for vaksne er 8 – 10 mg (om lag 12 – 15 internasjonale einingar (IE)) med alfatokoferol (4).

Vitamin E er relativt lite toksisk, sjølv i høge dosar (5). Eit dagleg tilskot med 400 IE alfatokoferol har gitt signifikant auka motstand mot oksidering av humant LDL in vitro (6), men mindre mengder har óg demonstrert god effekt (7, 8). Det er dessutan vist at alfatokoferol hemmer opptaket av oksidert LDL i lesjonar i a. carotis (9), sett ned blodplateaggregasjonen (10), betrer endotelialfunksjonen (11), hemmer glattmuskelcelledeling (12), har ein antiinflammatorisk effekt (13) og reduserer skadelege effektar av høgt homocysteinnivå – saman med vitamin C (14). I tillegg er det vist at alfatokoferoltilskot (108 IE/dag) hemmer utvikling av ateriosklerose hos aper som fekk ein aterogen diett (15). Fleire kohortstudiar av ulike befolkningsgrupper har indikert at tilskot med alfatokoferol (om lag 100 IE/dag) kan redusere risikoen for hjarteinfarkt og hjartedød (16 – 19).

I 1996 viste ein randomisert placebokontrollert studie; Cambridge Heart Antioxidant Study (CHAOS), at eit dagleg tilskot med 400 – 800 IE alfatokoferol i 1,3 år reduserte den relative risikoen for ikkje-fatale hjarteinfarkt med 77 %; 14 versus 41; p = 0,005 (20). Året etterpå indikerte ei undersøking at fire av ti amerikanske kardiologar sjølv tok alfatokoferoltilskot (21). Mange fagfolk var likevel skeptiske (22).

Når vi no gjer opp status, er det gjennomført fem store randomiserte intervensjonsstudiar (tab 1) (20, 23 – 26). Alfa-Tocopherol, Beta carotene Cancer prevention study (ATBC) (23) og Primary Prevention Project (PPP) (24) var primærprevensjonsstudiar. I desse studiane hadde alfatokoferoltilskot ingen effekt. Når det gjeld dei tre sekundærprevensjonsstudiane, hadde CHAOS-studien som sagt effekt i høve til ikkje-fatale hjarteinfarkt. Verken kardiovaskulær mortalitet (27 versus 23) eller totalmortaliteten (36 versus 27) vart derimot redusert, noko som må seiast å vere overraskande, sett i ljos av den elles markante effekten. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto miocardico (GISSI) hadde ein effekt i høve til kardiovaskulær mortalitet i firevegsanalysen (relativ risiko vart redusert med 20 %; p < 0,05), men ikkje i tovegsanalysen (vart redusert med 6 %; p > 0,05) (25). Firevegsanalysen er alfatokoferolgruppa versus kontrollgruppa, mens tovegsanalysen er dei som fekk både alfatokoferol og n-3-feittsyrer versus n-3-feittsyregruppa og kontrollgruppa. I høve til ikkje-fatale hendingar og dei kombinerte endepunkta oppnådde ein derimot ikkje signifikant effekt i høve til nokre av analysane. The Heart Outcomes Prevention Evaluation study (HOPE) viste ingen effekt i høve til nokre av endepunkta (26). I sum er desse studiane så store og gode at andre liknande studiar truleg ikkje vil vise særleg avvikande resultat. Kvifor har så effekten ikkje vorte som ønska?

Tabell 1

Effekten av vitamin E på førekomsten av hjarteinfarkt, hjerneslag og kardiovaskulær mortalitet i store kliniske studiar¹

Studie	Dagleg dose (IE)	Tidslengd (år)	Alfatokoferol Tal (%)		Placebo/kontroll Tal (%)		Relativ risiko(95 % konfidens intervall)
ATBC (23)	50	5,0	1 889/14 564	(13)	1970/14 569	(13,5)	0,96 (0,90 – 1,03)
CHAOS (20)	400 – 800	1,3	41/1 035	(4,0)	64/967 6,6)		0,60 (0,40 – 0,89)
GISSI (25)2	330	3,5	286/2 830	(10,1)	322/2 828	(10,3)	0,88 (0,75 – 1,04)
			571/5 666	(10,1)	584/5 668	(11,4)	0,98 (0,87 – 1,10)
HOPE (26)	400	4,5	772/4 761)	(16,2	739/4 780	(15,5)	1,05 (0,95 – 1,16)
PPP (24)	330	3,6	56/2 231	(2,5)	53/2 264	(2,3)	1,07 (0,74 – 1,56)
¹Omarbeida (26), ATBC = Alpha-Tocopherol, Beta-carotene Cancer prevention study; CHAOS = Cambridge Heart Antioxidant Study; GISSI = Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto miocardico; HOPE = Heart Outcomes Prevention Evaluation study; PPP = Primary Prevention Project ²Både firevegsanalysen og tovegsanalysen er presentert

Materiale og metode

Det finnest fleire bøker som gir ein generell innføring i emnet (27 – 29). Eg føretok elles søk på databasen Medline. Søkeord som vitamin E, tocopherol, tocotrienol, atherosclerosis, antioxidants og CHD (Coronary Heart Disease) vart nytta i ulike kombinasjonar. Over 1 500 resymé vart gjennomgått, av desse vart 250 valt ut og lest i sin heilskap. Personleg kommunikasjon med fleire røynde forskarar innanfor fagfeltet vart etablert per telefon og e-post. Dette var til nytte og oppmuntring i arbeidet.

Resultat og diskusjon

Er arbeidshypotesen feil?

Hypotesen om at vitamin E kan ha førebyggande effekt, kviler i stor grad på ei anna hypotese, nemleg at LDL først vert verkeleg aterogent når det vert modifisert ved oksidering (1, 2, 30). Dei siste åra er det gjort funn som kan svekkje denne hypotesen, nemleg at tidlege koronare lesjonar ikkje nødvendigvis treng å innehalde særleg mykje oksidert LDL (31, 32). Dei som er kritiske til hypotesen, har hevda at dette kan innebere at behandling med antioksidantar er nyttelaust (33). Det er óg blitt trekt fram at vitamin E ikkje alltid har hatt effekt på dyr. I ein studie med hamsterar som fekk alfatokoferol viste resultata til dømes at sjølv om dei fekk redusert oksidasjonen av LDL in vitro signifikant, så vart feittstrekar likevel utvikla som hos kontrolldyra (34). Det er likevel klart denne studien er eit av få unnatak.

I sum syner resultata frå eksperimentelle dyrestudiar at oksidativ modifisering sannsynlegvis spelar ei rolle (2). Sjølv om ateroskleroseutviklinga i dyrestudiar er framprovosert mykje raskare enn slik den utviklar seg hos menneske, er det ikkje grunn til å tru at den basale patobiologien hos dyr er fundamentalt ulik frå den ein ser hos menneske. Det kan likevel godt hende at vi treng meir potente og/eller fleire antioksidantar med ulike eigenskapar for å kunne påverke sjukdom hos menneske så dramatisk som ein har gjort i dyreforsøk (35).

Sjølv om oksidert LDL skulle spele ei viktig rolle i utviklinga av koronar hjartesjukdom, så kan det likevel vere urealistisk å vente effekt på 60 – 70 år gamle menneske med avanserte koronare lesjonar etter berre tre til fem år. Dyrestudiar med alfatokoferoltilskot har til dømes berre førebygga svært tidlege lesjonar – feittstrekar (2). Kanskje verkar vitamin E best i høve til primærprevensjon og tatt over så lang tid som 10 – 20 år? Ein av pionerane innanfor dette forskingsfeltet, Daniel Steinberg, har nyleg karakterisert tilstanden til arbeidshypotesen slik: ”Does this mean that the hypothesis linking oxidative modification of LDL to atherogenesis is dead? Wounded, perhaps, but certainly not dead” (35).

Er effekten blitt maskert?

I studiar som GISSI og HOPE var mange av pasientane brukbart medisinert. Ein god del brukte til dømes statiner, som effektivt reduserer risikoen for reinfarkt og kardiovaskulær mortalitet (36). Kan dette ha maskert effekten av alfatokoferol? I HOPE-studien undersøkte ein effekten av alfatokoferol i høve til anna medikamentbruk, utan at dette endra resultatet (26).

Derimot ser det ut til at n-3-feittsyrer kanskje kan ha ein maskeringseffekt. Ei slik hypotese finn støtte i GISSI-studien, der inntak av marine n-3-feittsyrer hadde signifikant effekt, mens alfatokoferol berre hadde signifikant effekt i høve til kardiovaskulær mortalitet i firevegsanalysen, men ikkje i tovegsanalysen (25).

I HOPE-studien var mange av pasientane frå Canada (26). Der nyttar dei mykje ”canola oil” (genetisk modifisert rapsolje) i kosthaldet (37). Denne matolja inneheld om lag 10 % n-3-feittsyrer (alfalinolensyre), noko som kanskje kan ha gitt ein maskeringseffekt. Om denne forklaringa har noko for seg, er det derimot vanskeleg å prove sikkert.

Har doseringa vore utilstrekkeleg?

Det er grunn til å tru at eit dagleg inntak med 100 – 400 IE alfatokoferol er stor nok dose, fordi dette har gitt signifikant auka vern mot oksidasjon av LDL, samt andre effektar som kan vere fordelaktige (6 – 14). Dosar opp mot 1 500 IE kan kanskje ha potensielle negative effektar (prooksidant) (38). I to større kohortstudiar hadde om lag 100 IE, tatt dagleg i to år, tilsynelatande effekt (16, 17). Høgre dosar gav ingen ekstra gevinst. I ATBC-studien nytta dei lågare dose enn dette. I CHAOS-studien nytta dei to ulike dosar med alfatokoferol. Den lågaste dosen (400 IE/dag) var minst like effektiv som den høgste (800 IE/dag). I studiane PPP, GISSI og HOPE nytta dei 330 – 400 IE/dag, så for låg dosering har neppe vert årsaka til dei skuffande resultata.

Ei ny og omdiskutert hypotese er at ulike typar vitamin E gitt saman er meir effektivt enn berre alfatokoferol (29). Eg skal derfor bruke litt tid på dette spørsmålet. I store kliniske studiar har ein berre nytta alfatokoferol, fordi eit vitamin E-bindande protein i levra bind til seg naturleg alfatokoferol om lag ti gonger betre enn til dømes gammatokoferol. Ut frå mellom anna dette har ein derfor meint at alfatokoferol er det viktigaste E-vitaminet for menneske. Ein in vitro-studie har derimot indikert at gammatokoferol er meir effektivt enn alfatokoferol til å nøytralisere det toksiske stoffet peroksinitritt som vert til når nitrogenoksid (NO) reagerer med det frie oksygenradikalet superoksid (39). Dette kan kanskje bety noko in vivo i høve til reduksjon av celleskade. Studiar av rotter som hadde inntatt ei blanding av ulike tokoferolar (12 % alfatokoferol, 25 % deltatokoferol og 63 % gammatokoferol) tyder på at dette var meir effektivt enn berre tilskot med alfatokoferol til å hemme blodplateaggregasjon, trombosedanning, oksidasjon av LDL og til å auke superoksiddismutaseaktiviteten (40, 41). I tillegg har to tilfelle-kontroll-studiar vist at hjarteinfarktpasientar hadde signifikant redusert gammatokoferolnivå i plasma, men normale alfatokoferolverdiar i høve til friske kontrollpersonar (42, 43).

I ein redaksjonell kommentar i Journal of the American College of Cardiology har Patterson og medarbeiderar hevda følgjande i høve til nokre av desse forskingsresultata: ”If these experiments can be replicated in other models and with other experimental end points, we will be forced to ask whether the clinical studies of vitamin E supplementation using alpha-tocopherol have been misguided” (50).

På andre sida kan lite gammatokoferol i serum hos hjarteinfarktpasientar berre vere ein markør. Ein tilsynelatande effekt av gammatokoferolrik mat kan dessutan skuldast ein annan ukjent og gunstig dietetisk faktor. Dessutan er funn gjort in vitro ikkje nødvendigvis ein god predikator for nytten in vivo (2). I ein stor human observasjonsstudie vart det tatt ulike blodprøvar. Da ein 20 år seinare utførte ein tilfelle-kontroll-studie, viste blodverdiane av gammatokoferol eller totaltokoferol ingen assosiasjon med førekomsten av koronar hjartesjukdom (51). Spørsmålet er altså om det er fleire typar vitamin E (enn alfatokoferol) som kan spele ei rolle for human helse. I mangel av høvelege kliniske studiar vil det nok ta fleire år før vi veit noko sikkert. At tilskot med alfatokoferol utan samtidig inntak av gammatokoferol kan vere skadeleg, slik einskilde har indikert (52), finnest det derimot ikkje haldbare prov for (29).

Ein annan human observasjonsstudie indikerte at gammatokoferol kan ha ein funksjon i høve til førebygging av prostatakreft (44). I denne studien var høgt alfatokoferolnivå i serum berre tilsynelatande førebyggande når gammatokoferolnivået samstundes var høgt. I ein stor kohortstudie med postmenopausale kvinner var berre vitamin E frå mat, og ikkje frå alfatokoferolpiller, assosiert med redusert risiko for å døy av hjartesjukdom (45). Maten som hadde den sterkaste assosiasjonen, var rik på gammatokoferol. I ein eksperimentell human studie (n = 20) vart to kontrollerte diettar basert på 30 % energi frå feitt (46). Den eine gruppa sitt inntak av feitt var basert på 80 g maisolje dagleg (totalt 20 mg alfatokoferol og 100 mg gammatokoferol), noko som førte til redusert skade på deoksyribonukleinsyrene (DNA). Den andre dietten, som var basert på 80 g oliven-/solsikkeolje (totalt 24 mg alfatokoferol og 2,4 mg gammatokoferol), hadde ingen effekt. I ein randomisert placebokontrollert studie (n = 50) vart menneske med til dels uttalt carotisstenose gitt ei vitamin E-blanding (64 mg alfatokoferol og 160 mg gammatokotrienol/dag) (47). Etter 18 månader viste dette god effekt i høve til å redusere vidare utvikling av stenose. I ein studie vart ApoE +/ − mus eksperimentelt påført store aterosklerosklerotiske lesjonar i aorta. Ei blanding med ulike typar vitamin E reduserte ateroskleroseutviklinga med 92 % i høve til kontrollgruppa (48). Alfatokoferol gitt aleine hadde ingen effekt. Det er óg vist at inntak av alfatokoferol i høge dosar reduserer mengda gam

matokoferol i serum (49).

Berre effektivt for særskilt utsette menneske?

Det er mange faktorar som kan vere med og påføre menneske koronar hjartesjukdom. Kanskje oksidativt stress berre er ein viktig risikofaktor hos einskilde grupper? Personar med endotelial dysfunksjon kan til dømes vere meir sårbare for oksidativt stress enn andre, samstundes som oksidativt stress i seg sjølv kan føre til endotelial dysfunksjon (53). Hos dei som deltok i CHAOS-studien, hadde mange truleg ein genfeil som hemmar syntesen av endotelialt nitrogenoksid (54). Alfatokoferol kan betre endotelial funksjon, så her oppnådde ein truleg god effekt på grunn av dette.

Hemodialysepasientar vert utsette for stort oksidativt stress (55). I SPACE-studien (Secondary prevention with antioxidants of cardiovascular disease in endstage renal disease) vart hemodialysepasientar med kardiovaskulær sjukdom (n = 196) mellom 40 og 75 år randomisert til 800 IE alfatokoferol eller placebo dagleg i 1,4 år (56). Resultatet var ein relativ risikoreduksjon i høve til hjarteinfarkt med 70 %; 5 versus 17; p = 0,016. Totalmortaliteten vart (som i CHAOS-studien) derimot ikkje redusert, noko som, sjølv om det er paradoksalt, likevel verkar tilfeldig (tab 2).

Røyking fører til oksidativt stress (57). I ASAP-studien (the Antioxidant Supplementation in Atherosclerosis Prevention) freista dei å finna ut om tilskot med vitamin C og E eller begge vitamina kvar for seg kunne bremse utviklinga av aterosklerose i halsarteriane hos middelaldrande røykarar og ikkje-røykarar (n = 520) over ein treårsperiode (58). Menn som fekk 136 IE alfatokoferol og 250 mg med vitamin C to gonger dagleg, fekk i gjennomsnitt minska tilveksten av intima media med 45 % i høve til placebogruppa, p = 0,008. Gruppa med mannlege røykarar hadde særleg nytte av denne behandlinga. Vitamina kvar for seg hadde ikkje signifikant effekt. Hos kvinner såg ein ingen effekt, noko som det ikkje er lett å forklare. Denne studien tyder på at ein må få tilført nok koantioksidantar som kan regenerere oksidert alfatokoferol. I ein understudie av HOPE-studien vart 732 pasientar randomisert til 400 IE alfatokoferol, ACE-hemmaren ramipril eller placebo i 4,5 år (59). Alfatokoferol hadde ikkje effekt i høve til intima media-tilvekst. Koantioksidantars moglege verknad er grundig diskutert andre stader (30).

Tabell 2

Effekten av 800 IE vitamin E (alfatokoferol) i 1,4 år i høve til hemodialysepasientar med kardiovaskulær sjukdom¹

Endepunkt	Vitamin E (n = 97)	Placebo (n = 99)	Relativ risiko (95 % konfidensintervall)	P
Hjarteinfarkt	5	17	0,30 (0,10 – 0,80)	0,016
Hjerneslag	5	6	0,85 (0,30 – 2,70)	0,8
Perifer vaskulær sjukdom	3	8	0,39 (0,11 – 1,43)	0,2
Ustabil angina pectoris	2	4	0,51 (0,09 – 2,70)	0,4
Totalmortalitet	31	29	1,09 (0,70 – 1,70)	0,7
Kardiovaskulær mortalitet	9	15	0,61 (0,28 – 1,30)	0,25
Mortalitet som følgje av sepsis	10	8		0,6
Mortalitet som følgje av lungeødem	5	3		0,5
Mortalitet som følgje av blødingar²	2	0		0,5
Mortalitet som følgje av kreft	0	2		0,2
Mortalitet som følgje av andre årsaker³	5	1		0,2
¹Omarbeida (56) ²Inkluderar intestinalblødning og oesophagusblødning (varicer) hos ein pasient med hepatitt B ³I vitamin E-gruppa: bilulukke, mesenterialtrombose, peroperative komplikasjonar og postoperative komplikasjonar etter transplantasjon. I placebogruppa: postoperative komplikasjonar etter transplantasjon

Konklusjon

Hypotesen om at vitamin E (alfatokoferol) kan førebygge koronar hjartesjukdom har ikkje bestått hypotesetestinga i fleire eksperimentelle studiar. Ein kan likevel ikkje heilt utelukke at særskilde grupper likevel kan ha ein viss effekt av tilskot med vitamin E, fordi dei er utsett for uvanleg høgt oksidativt stress eller fordi dei toler dette dårleg. Effekt av langtidsbruk i høve til primærprofylakse kan heller ikkje utelukkast.

Om det i framtida let seg gjere å finna prov for ein antioksidant eller ein kombinasjon av ulike antioksidantar i pilleform som trygt og effektivt kan førebygge koronar hjartesjukdom, står att å sjå. Sikkert er det i alle fall at det trengs meir forsking på dette området. Vi veit til dømes for lite om korleis og kor LDL vert modifisert in vivo (2). Eit riktig samansett kosthald, som mellom anna er rikt på ei mengd ulike antioksidantar og nok n-3-feittsyrer, har derimot vist dokumentert effekt (25, 60 – 62). Det er derfor uheldig at når det gjeld inntaket av frukt og grønsaker, som er grunnmuren i eit hjartevenleg kosthald, står det svært dårleg til i store befolkningsgrupper, både her i landet (63) og i andre nordeuropeiske land (64).

Eg takkar Daniel Steinberg ved University of California, Maret G. Traber ved Oregon State University og Andreas M. Papas ved Eastman Chemical Company for lærerike samtalar.

Litteratur

1.
Steinberg D, Parthasarathy S, Carew TE, Khoo JC, Witztum J. Beyond cholesterol. Modifications of low-density lipoprotein that increase its atherogenicity. N Engl J Med 1989; 320: 915 – 24.
2.
Chisolm GM, Steinberg D. The oxidative modification hypothesis of atherogenesis: an overview. Free Radic Biol Med 2000; 28: 1815 – 26.
3.
Pryor WA. Vitamin E and heart disease: basic science to clinical intervention trials. Free Radic Biol Med 2000; 28: 141 – 64.
4.
Blomhoff R, Drevon CA. Fettløselige vitaminer i klinisk praksis. Tidsskr Nor Lægeforen 1995; 115: 481 – 5.
5.
Kappus H, Diplock AT. Tolerance and safety of vitamin E: a toxicological position report. Free Radic Biol Med 1992; 13: 55 – 74.
6.
Jialal I, Fuller CJ, Huet BA. The effect of alpha-tocopherol supplementation on LDL oxidation. A dose-response study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995; 15: 190 – 8.
7.
Princen HM, van Duyvenvoorde W, Buytenhek R, van der Laarse A, van Poppel G, Gevers Leuven JA et al. Supplementation with low doses of vitamin E protects LDL from lipid peroxidation in men and women. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995; 15: 325 – 33.
8.
Porkkala-Sarataho EK, Nyyssönen MK, Kaikkonen JE, Poulsen HE, Hayn EM, Salonen RM et al. A randomized, single-blind, placebo-controlled trial of the effects of 200 mg alpha-tocopherol on the oxidation resistance of atherogenic lipoproteins. Am J Clin Nutr 1998; 68: 1034 – 41.
9.
Iuliano L, Mauriello A, Sbarigia E, Spagnoli LG, Violi F. Radiolabeled native low-density lipoprotein injected into patients with carotid stenosis accumulates in macrophages of atherosclerotic plaque: effect of vitamin E supplementation. Circulation 2000; 101: 1249 – 54.
10.
Mabile L, Bruckdorfer KR, Rice-Evans C. Moderate supplementation with natural alpha-tocopherol decreases platelet aggregation and low-density lipoprotein oxidation. Atherosclerosis 1999; 147: 177 – 85.
11.
Plotnick GD, Coretti MC, Vogel RA. Effect of antioxidant vitamins on the transient impairment of endothelium-dependent brachial artery vasoactivity following a single high-fat meal. JAMA 1997; 278: 1682 – 6.
12.
Tasinato A, Boscoboinik D, Bartoli GM, Maroni P, Azzi A. d-alpha-tocopherol inhibition of vascular smooth muscle cell proliferation occurs at physiological concentrations, correlates with protein kinase C inhibition, and is independent of its antioxidant properties. Proc Natl Acad Sci USA 1995; 92: 12190 – 4.
13.
Devaraj S, Jialal I. Alpha-tocopherol decreases interleukin-1 beta release from activated human monocytes by inhibition of 5-lipoxygenase. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999; 19: 1125 – 33.
14.
Nappo F, De Rosa N, Marfella R, De Lucia D, Ingrosso D, Perna AF et al. Impairment of endothelial functions by acute hyperhomocysteinemia and reversal by antioxidant vitamins. JAMA 1999; 281: 2113 – 8.
15.
Verlangieri AJ, Bush MJ. Effects of d-alpha-tocopherol supplemetation on experimentally induced primate atherosclerosis. J Am Coll Nutr 1992; 11: 131 – 8.
16.
Stampfer MJ, Hennekens CH, Manson JE, Colditz GA, Rosner B, Willett WC. Vitamin E consumption and risk of coronary disease in women. N Engl J Med 1993; 328: 1444 – 9.
17.
Rimm EB, Stampfer MJ, Ascherio A, Giovannucci E, Colditz GA, Willett WC. Vitamin E consumption and the risk of coronary heart disease in men. N Engl J Med 1993; 328: 1450 – 6.
18.
Knekt P, Reynanen A, Jarvinen R, Seppanen R, Heilovaara M, Aromaa A. Antioxidant vitamin inntake and coronary mortality in longitudinal population study. Am J Epidemiol 1994; 139: 1180 – 9.
19.
Losonczy KG, Harris TB, Havlik RJ. Vitamin E and vitamin C supplement use and risk of all-cause and coronary heart disease mortality in older persons: the Established Populations for Epidemiologic Studies of the Elderly. Am J Clin Nutr 1996; 64: 190 – 6.
20.
Stephens NG, Parsons A, Schofield PM, Kelly F, Cheeseman K, Mitchinson MJ. Randomized controlled trial of vitamin E in patients with coronary disease: Cambridge Heart Antioxidant Study (CHAOS). Lancet 1996; 347: 781 – 6.
21.
Mehta J. Intake of antioxidants among American cardiologists. Am J Cardiol 1997; 79: 1558 – 60.
22.
Tribble DL. Antioxidant consumption and risk of coronary heart disease: emphasis on vitamin C, vitamin E, and beta-carotene: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association. Circulation 1999; 99: 591 – 5.
23.
Virtamo J, Rapola JM, Ripatti S, Heinonen OP, Taylor PR, Albanes D et al. Effect of vitamin E and beta carotene on the incidence of primary nonfatal myocardial infarction and fatal coronary heart disease. Arch Intern Med 1998; 158: 668 – 75.
24.
Collaborative Group of the Primary Prevention Project (PPP). Low-dose aspirin and vitamin E in people at cardiovascular risk: a randomised trial in general practice. Lancet 2001; 357: 89 – 95.
25.
Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto miocardico. Dietary supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: results of the GISSI-Prevenzione trial. Lancet 1999; 354: 447 – 55.
26.
Yusuf S, Dagenais G, Pogue J, Bosch J, Sleight P. Vitamin E supplementation and cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 2000; 342: 154 – 60.
27.
Halliwell B, Gutteridge J MC. Free radicals in biology and medicine. Oxford: Oxford University Press, 1999.
28.
Papas AM, red. Antioxidant status, diet, nutrition, and health. Boca Raton, FL: CRC Press LLC, 1999.
29.
Papas AM. The Vitamin E Factor. New York: Harper Collins, 1999.
30.
Thomas SR, Stocker R. Molecular action of vitamin E in lipoprotein oxidation: implications for atherosclerosis. Free Radic Biol Med 2000; 28: 1795 – 805.
31.
Bhakdi S. An alternative hypothesis of the pathogenesis of atherosclerosis. Herz 1998; 23: 163 – 7.
32.
Torzewski M, Klouche M, Hock J, Messner M, Dorweiler B, Torzewski J et al. Immunohistochemical demonstration of enzymatically modified human LDL and its colocalization with the terminal complement complex in early atherosclerotic lesions. Atheroscler Thromb Vasc Biol 1998; 18: 369 – 78.
33.
Ewy GA. Antioxidant therapy for coronary artery disease: don’t paint the walls without treating the termites! Arch Intern Med 1999; 159: 1279 – 80.
34.
El-Swefy S, Schaefer EJ, Seman LJ, van Dongen D, Sevanian A, Smith DE et al. The effect of vitamin E, probucol, and lovastatin on oxidative status and aortic fatty lesions in hyperlipidemic-diabetic hamsters. Atherosclerosis 2000; 149: 277 – 86.
35.
Steinberg D. Is there a potential therapeutic role for vitamin E or other antioxidants in atherosclerosis? Curr Opin Lipidol 2000; 11: 603 – 7.
36.
Maron DJ, Fazio S, Linton MF. Current perspectives on statins. Circulation 2000; 101: 207 – 13.
37.
Dupont J, White PJ, Johnston KM, Heggtveit HA, McDonald BE, Grundy SM et al. Food safety and health effects of canola oil. J Am Coll Nutr 1989; 8: 360 – 75.
38.
Brown KM, Morrice PC, Duthie GG. Erythrocyte vitamin E and plasma ascorbate concentrations in relation to erythrocyte peroxidation in smokers and nonsmokers: dose response to vitamin E supplementation. Am J Clin Nutr 1997; 65: 496 – 502.
39.
Christen S, Woodall AA, Shigenaga MK, Southwell-Keely PT, Duncan MW, Ames BN. Gamma-tocopherol traps mutagenic electrophiles such as NO(X) and complements alpha-tocopherol: physiological implications. Proc Natl Acad Sci USA 1997; 94: 3217 – 22.
40.
Saldeen T, Li D, Mehta JL. Differential effects of alpha- and gamma-tocopherol on low-density lipoprotein oxidation, superoxide activity, platelet aggregation and arterial thrombogenesis. J Am Coll Cardiol 1999; 34: 1208 – 15.
41.
Li D, Saldeen T, Romeo F, Mehta JL. Relative effects of alpha- and gamma-tocopherol on low-density lipoprotein oxidation and superoxide dismutase and nitric oxide synthase activity and protein expression in rats. J Cardiovasc Pharmacol Ther 1999; 4: 219 – 26.
42.
Ohrvall M, Sundlof G, Vessby B. Gamma, but not alpha, tocopherol levels in serum are reduced in coronary heart disease patients. J Intern Med 1996; 239: 111 – 7.
43.
Kontush A, Spranger T, Reich A, Baum K, Beisiegel U. Lipophilic antioxidants in blood plasma as markers of atherosclerosis: the role of alpha-carotene and gamma-tocopherol. Atherosclerosis 1999; 144: 117 – 22.
44.
Helzlsouer KJ, Huang HY, Alberg AJ, Hoffman S, Burke A, Norkus EP et al. Association between alpha-tocopherol, gamma-tocopherol, selenium, and subsequent prostate cancer. J Natl Cancer Inst 2000; 92: 2018 – 23.
45.
Kushi LH, Folsom AR, Prineas RJ, Mink PJ, Wu Y, Bostick RM. Dietary antioxidant vitamins and death from coronary heart disease in postmenopausal women. N Engl J Med 1996; 334: 1156 – 62.
46.
Elmadfa I, Park E. Impact of diets with corn oil or olive/sunflower oils on DNA damage in healthy young men. Eur J Nutr 1999; 38: 286 – 92.
47.
Tomeo AC, Geller M, Watkins TR, Gapor A, Bierenbaum ML. Antioxidant effects of tocotrienols in patients with hyperlipidemia and carotid stenosis. Lipids 1995; 30: 1179 – 83.
48.
Black TM, Ewang P, Maeda N, Coleman RA. Palm tocotrienols protect ApoE +/ − mice from diet-induced atheroma formation. J Nutr 2000; 130: 2420 – 6.
49.
Handelman GJ, Machlin LJ, Fitch K, Weiter JJ, Dratz EA. Oral alpha-tocopherol supplements decrease plasma gamma-tocopherol levels in humans. J Nutr 1985; 115: 807 – 13.
50.
Patterson C, Ballinger S, Stouffer GA, Runge MS. Antioxidant vitamins: sorting out the good and the not so good. J Am Coll Cardiol 1999; 34: 1216 – 8.
51.
Evans RW, Shaten BJ, Day BW, Kuller LH. Prospective association between lipid soluble antioxidants and coronary heart disease in men. The Multiple Risk Factor Intervention Trial. Am J Epidemiol 1998; 147: 180 – 6.
52.
Hagen I. Tom Saldeen: Bare riktige E-vitaminer hjelper. Bedre helse 2000; nr. 1: 32.
53.
Pohlman TH, Harlan JM. Adaptive responses of the endothelium to stress. J Surg Res 2000; 89: 85 – 119.
54.
Hingorani AD, Liang CF, Fatibene J, Lyon A, Monteith S, Parsons A et al. A common variant of the endothelial nitric oxide synthase (Glu298Asp) is a major risk factor for coronary atherosclerosis in the UK. Circulation 1999; 100: 1515 – 20.
55.
Morena M, Cristol JP, Canaud B. Why hemodialysis patients are in a prooxidant state? What could be done to correct the pro/antioxidant imbalance. Blood Purif 2000; 18: 191 – 9.
56.
Boaz M, Smetana S, Weinstein T, Matas Z, Gafter U, Laina A et al. Secondary prevention with antioxidants of cardiovascular disease in endstage renal disease (SPACE): randomised placebo-controlled trial. Lancet 2000; 356: 1213 – 8.
57.
Hulea SA, Olinescu R, Nita S, Crocnan D, Kummerow FA. Cigarette smoking causes biochemical changes in blood that are suggestive of oxidative stress: a case-control study. J Environ Pathol Toxicol Oncol 1995; 14: 173 – 80.
58.
Salonen JT, Nyyssönen K, Salonen R, Lakka HM, Kaikkonen J, Porkkala-Sarataho E et al. Antioxidant Supplementation in Atherosclerosis Prevention (ASAP) study: a randomized trial of the effect of vitamins E and C on 3-year progression of carotid atherosclerosis. J Intern Med 2000; 248: 377 – 86.
59.
Lonn E, Yusuf S, Dzavik V, Doris C, Yi Q, Smith S et al. Effects of ramipril and vitamin E on atherosclerosis: the study to evaluate carotid ultrasound changes in patients treated with ramipril and vitamin E (SECURE). Circulation 2001; 103: 919 – 25.
60.
de Lorgeril M, Salen P, Martin JL, Monjaud I, Delaye J, Mamelle N. Mediterranean diet, traditional risk factors, and the rate of cardiovascular complications after myocardial infarction: final report of the Lyon Diet Heart Study. Circulation 1999; 99: 779 – 85.
61.
Singh RB, Rastogi SS, Verma R, Laxmi B, Singh R, Ghosh S et al. Randomised controlled trial of cardioprotective diet in patients with recent acute myocardial infarction: results of one year follow up. BMJ 1992; 304: 1015 – 9.
62.
Menotti A, Kromhout D, Blackburn H, Fidanza F, Buzina R, Nissinen A. Food intake patterns and 25-year mortality from coronary heart disease: cross-cultural correlations in the Seven Countries Study. Eur J Epidemiol 1999; 15: 507 – 15.
63.
Svilaas A, Bergei CS, Strøm EC, Ose L, Walsøe HK. Kostholdet hos pasienter med aterosklerotisk sykdom sammen-liknet med befolkningen Tidsskr Nor Lægeforen 2000; 120: 2618 – 24.
64.
Strain JJ, Elwood PC, Davis A, Kennedy O, Coulter J, Fehily A et al. Frequency of fruit and vegetable consumption and blood antioxidants in the Caerphilly cohort of older men. Eur J Clin Nutr 2000; 54: 828 – 33.

Kommentarer ( 0 )

Dette kommentarfeltet modereres, men kommentarer blir ikke redaksjonelt behandlet ut over å sikre at de følger retningslinjer for vårt kommentarfelt.

Denne artikkelen ble publisert for mer enn 12 måneder siden, og vi har derfor stengt for nye kommentarer.

Publisert: 20. juni 2001

Utgave 16, 20. juni 2001

Tidsskr Nor Lægeforen 20. juni 2001

121

:

1932-6

Publisert: 20. juni 2001

Utgave 16, 20. juni 2001

Tidsskr Nor Lægeforen 2001

121

:

1932-6

PDF

Skriv ut

Vitamin E og koronar hjartesjukdom – kvifor manglande effekt i store kliniske studiar?

Background.

Material and methods.

Results.

Interpretation.

Tabell 1

Materiale og metode

Resultat og diskusjon

Er arbeidshypotesen feil?

Er effekten blitt maskert?

Har doseringa vore utilstrekkeleg?

Berre effektivt for særskilt utsette menneske?

Tabell 2

Konklusjon

Anbefalte artikler