Prekondisjonering – hjertets egne forsvarsmekanismer ved iskemi

Hilchen T. Sommerschild

Basalfagene

Prekondisjonering – hjertets egne forsvarsmekanismer ved iskemi

Hilchen T. Sommerschild

Se alle artikler

Hilchen T. Sommerschild

Email: hilchen.sommerschild@ioks.uio.no

Institutt for eksperimentell medisinsk forskning

Ullevål Sykehus

0407 Oslo

Abstract

Prekondisjonering kan oversettes med ”forbehandling”. Begrepet brukes om det paradoksale fenomen at forbehandling med et potensielt skadelig stresstimulus kan gjøre kroppens celler mer motstandsdyktige mot senere skadelige stresstimuli. Dette ble først beskrevet eksperimentelt i hundehjerter: Kortvarige iskemiperioder gav beskyttelse mot infarkt ved en senere lengrevarende iskemiperiode. Tilsvarende forekommer i andre organer og dyrearter. Begrepet brukes også om forbehandling med andre fysiske stresstimuli samt farmakologiske forbindelser som kan indusere beskyttelse mot cellulær skade. Fenomenet representerer sannsynligvis en generell adaptiv respons på cellulært stress.

I denne oversiktsartikkelen omtales prekondisjonering i hjertet spesielt, med hovedvekt på mulige cellulære mekanismer. Prekondisjonering i klinisk sammenheng blir også diskutert.

Det er vist at prekondisjonering kan redusere utviklingen av hjerteinfarkt hos pasienter. Beskyttelse mot nedsatt kontraktilitet uten infarkt (”stunning”) og arytmi er mer usikkert. Flere mekanismer kan være involvert, men er ikke endelig klarlagt.

Prekondisjonering er interessant fordi effekten er kraftig og reproduserbar, hvilket åpner for klinisk utnyttelse, særlig hos pasienter med koronarsykdom. Prekondisjonering illustrerer også hvordan aktivering av endogene forsvarsmekanismer kan gjøre cellene mer motstandsdyktige mot iskemi og andre stresstimuli.

Abstract

Background.

The term ”preconditioning” refers to the paradoxical phenomenon that pretreatment with a potential noxious stress-stimulus can increase cellular tolerance to subsequent noxious stress-stimuli. This was first described in an experimental model in dog hearts in which shortlasting periods of myocardial ischaemia resulted in reduced infarction during a subsequent longlasting ischaemic period. Similar observations are made in other organs and species. Preconditioning is also used to describe pretreatment with other physical stress-stimuli or pharmacological agents that can increase resistance against cellular damage. This phenomenon probably represents a general adaptive response to cellular stress.

Artikkel

En rekke stimuli er potensielt skadelige for kroppens celler. Såfremt cellene ikke blir irreversibelt skadet eller dør, vil det settes i gang prosesser for å motvirke skaden. For det første kan dette innbefatte forsøk på reparasjon av skadede funksjoner/strukturer. For det andre er kroppens celler utstyrt med egne (endogene) forsvarsmekanismer som kan aktiveres og føre til endret funksjon og struktur og dermed gjøre cellene mer motstandsdyktige. Et subletalt stresstimulus kan på denne måten indusere en adaptiv respons med beskyttende effekt.

Iskemi/reperfusjon er eksempel på et slikt potensielt skadelig stresstimulus. I hjertet vil total okklusjon av en koronararterie føre til irreversibel celleskade og celledød etter cirka 20 minutter (1). Delvis okklusjon av en koronararterie kan imidlertid føre til nedregulering av hjertets kontraktile funksjon, såkalt perfusjons-kontraksjons-matching (2) eller hibernering (3). I tillegg kan kortvarige iskemiperioder gjøre myokard mer tolerant mot en senere langvarig iskemiperiode, såkalt prekondisjonering (4 – 6). Både hibernering og prekondisjonering er eksempler på endogene adaptive responser som øker cellenes motstandsdyktighet mot iskemi. Eksperimentell hjerteforskning har i stor grad satt søkelyset på denne muligheten for å bedre myocyttenes toleranse mot iskemi. Man ønsker å forlenge iskemitiden som myocyttene kan tolerere før de dør. Kartlegging av involverte mekanismer åpner for utvikling av farmaka som kan brukes i behandling av pasienter med koronarsykdom.

Iskemisk stress og utvikling av celleskade

Iskemi (isch-aemia, gresk) betyr å ”holde tilbake blod” (7). Det er dog vanskelig å enes om en kort definisjon, fordi redusert blodgjennomstrømning fører til både biokjemiske, metabolske, funksjonelle og morfologiske endringer (8). Reduksjon i blodforsyningen innebærer to aspekter: For det første en begrenset tilgang på både oksygen og metabolske substrater, for det andre redusert utvasking av ioner og metabolitter. Den iskemiske responsen i hjertemuskelen er karakterisert ved redusert oksygenforbruk (O ₂ ), omlegging fra aerob til anaerob metabolisme og redusert kontraktil funksjon (1). Redusert energiproduksjon fører til nedbrytning av cellens energilagre (adenosintrifosfat (ATP) og kreatinfosfat). Kombinert med redusert utvasking vil dette føre til akkumulering av metabolske katabolitter og biprodukter. Energiavhengige ionepumper (ATP-aser) vil lide, og det oppstår intracellulære ioneforstyrrelser (økt intracellulær konsentrasjon av natrium og kalsium og tidlig utstrømming av kalium), med endringer i ionegradienter og membranpotensial (1). Videre kan flere mekanismer medvirke til skade på cellulære strukturer som cellemembraner, cytoskjelettet og intracellulære organeller (1, 9) (fig 1). Økt osmotisk belastning gir intracellulært ødem, med mulighet for distorsjon og ruptur av ulike strukturer. Direkte skadelige effekter kan også oppstå på grunn av aktivering av intracellulære enzymer. Proteaser kan angripe proteiner i cytoskjelettet og lipaser kan angripe fosfolipider i cellemembranen. Detergenteffekter av lipider og fettsyremetabolitter kan forekomme, samt produksjon av substrater for danning av O ₂ -radikaler. Dette kan føre til ruptur av cellemembranen og celled&

oslash;d.

Prekondisjonering – en adaptiv respons på ulike stresstimuli

Fenomenet prekondisjonering ble først beskrevet eksperimentelt i hundehjerter (4). Man hadde oppdaget at flere påfølgende kortvarige iskemiperioder førte til mindre akkumulert skade (nekrose) enn én tilsvarende periode med vedvarende iskemi. Murry og medarbeidere (4) utsatte derfor myokard for gjentatte perioder med kortvarig regional iskemi. Noe overraskende fant de at dette gav økt toleranse mot en senere lengrevarende iskemiperiode. Infarktstørrelse etter en 40 minutters iskemiperiode ble redusert fra 29 % uten prekondisjonering til 7 % med prekondisjonering. Dette kunne ikke forklares ved økt blodgjennomstrømning via kollateraler. Forfatterne konkluderte med at de hadde oppdaget et nytt fenomen som utløses av iskemi, og som gir beskyttelse mot iskemisk celledød.

Det er viktig å være klar over at prekondisjonering kun forsinker utvikling av celledød, slik at hvis den påfølgende iskemieperioden er lang, nok vil likevel alt vevet dø (fig 2) (4). I tillegg er den beskyttende effekten av prekondisjonering av begrenset varighet. Effekten er tidsavhengig og kan deles inn i to faser (fig 3, fig 4). Den ”tidlige fasen” kommer umiddelbart, gir kraftig beskyttelse, men varer kun 1 – 2 timer (10). Den ”sene fasen” oppstår omtrent 24 timer etter det initiale stimulus, gir noe dårligere beskyttelse, men varer til gjengjeld bortimot 72 timer (10, 11).

Et karakteristisk trekk ved prekondisjonering er ”hukommelsen”. Cellene ”husker” at de er blitt utsatt for stress, og blir mer motstandsdyktige mot et senere kraftigere stresstimulus. Det initiale stimulus induserer altså endringer i cellene som varer en viss tid (opptil to timer ved ”tidlig fase” og 24 – 72 timer ved ”sen fase”). Enkelte hevder at det må være ulike cellulære prosesser som ligger til grunn for ”tidlig fase” og ”sen fase”, spesielt fordi fenomenene atskiller seg fra hverandre med henblikk på tid og grad av proteksjon. Mye taler imidlertid for at de cellulære prosessene er felles, men at adaptasjonen er observert på ulike tidspunkter. Imidlertid vil nok de cellulære mekanismene kunne variere noe, avhengig av type og grad av induksjonsstimuli. Også grad av stimuli kan være av betydning for den adaptive responsen. Enkelte hevder at prekondisjonering er et alt-eller-intet-fenomen: Enten er cellene prekondisjonert, eller så er de det ikke (25). Alternativt kan prekondisjonering indusere en gradert respons, avhengig av hvor kraftig et induksjonsstimulus er (26). Det er mulig at den enkelte celle reagerer med en alt-eller-intet-respons, mens organet som helhet fremviser en gradert respons avhengig av hvor mange celler som er involvert.

Tabell 1

”Klassifisering” av begrepet prekondisjonering

Tidsaspekt	”Tidlig fase”
	”Sen fase”
Induksjonsstimuli	Iskemi/fysiske stresstimuli
	Farmaka
Beskyttelse mot	Celledød
	Cellulær dysfunksjon
	Arytmi

I dag mener man at prekondisjonering representerer et generelt adaptivt fenomen. Begrepet er blitt utvidet til å omfatte ulike induksjonsstimuli og beskyttelse mot ulike former for cellulær dysfunksjon (tab 1). I hjertet er det vist at prekondisjonering i visse tilfeller kan beskytte mot postiskemisk dysfunksjon (stunning) og redusere arytmifrekvens (12), samt redusere en spesiell form for energikrevende programmert celledød (apoptose) (13). Kortvarig regional iskemi i ett kargebet kan dessuten indusere beskyttelse mot hjerteinfarkt ved en senere okklusjon i naboområdet, muligens forårsaket av diffusjon av signalsubstanser fra det iskemiske området til omkringliggende vev (14). Beskyttelse mot hjerteinfarkt kan også induseres ved kortvarig arteriell okklusjon i andre organer (tarm, nyre eller skjelettmuskel i rotte og kanin), såkalt fjern (remote) prekondisjonering, trolig mediert via blodbårne signalsubstanser (hormoner) og/eller nervesystemet (15, 16). En beskyttende effekt tilsvarende iskemisk prekondisjonering kan også induseres ved kortvarig forbehandling med visse farmakologiske agenser (tab 2). I tillegg kan andre typer fysiske stresstimuli enn iskemi indusere prekondisjonering. Kortvarige perioder med rask (stimulert) hjertefrekvens eller forbigående volumoverbelastning (strekk) av myokard kan gi ”tidlig fase” av proteksjon (17, 18). Kortvarig økt temperatur (varmebehandling/”heat shock”: 42 ˚C i 15 minutter) kan gi ”sen fase” av proteksjon (11). Fysisk trening (1 – 3 dager med perioder på tredemølle) kan indusere økt iskemisk toleranse i hjertet hos rotter (19). Av mer besynderlig karakter kan nevnes at eksponering for elektromagnetisk felt er vist å øke hjertecellers toleranse mot ano

ksi (20). Videre er det holdepunkter for at prekondisjonering også eksisterer i andre organer, blant annet i sentralnervesystemet (21), skjelettmuskel (22), lunge (23) lever (24) og tynntarm, samt i endotelceller (12).

Cellulær adaptasjon – mulige forsvarsmekanismer

Det har vært stor interesse for å kartlegge hvilke mekanismer som ligger bak fenomenet prekondisjonering. I eksperimentelle studier har man forsøkt å finne en felles nøkkelfunksjon som kan forklare den beskyttende effekten. Det er viktig å være klar over at eksperimentelle dyreforsøk utføres i til dels svært forskjellige modeller: fra våkne eller anesteserte store dyr til isolerte hjerter, isolerte celler, genmanipulerte dyr og cellelinjer. Med disse begrensninger vil jeg prøve å gi en kortfattet presentasjon av de mest aktuelle mekanismene for prekondisjonering i hjertet.

Initialt fant Murry og medarbeidere (27) at prekondisjonering reduserte metabolsk aktivitet under den langvarige iskemiperioden slik at cellens energilagre (ATP) ble bedre preservert. Man har ikke klart å finne en enkel(t) årsak til det reduserte ATP-forbruket. Det kan ikke alene forklares via redusert kontraktil funksjon (postiskemisk stunning) eller redusert aktivitet av energikrevende ionepumper (ATP-aser). Den ATP-sparende effekten er relativt kortvarig (minutter), og hva den betyr for cellenes overlevelse, kan også diskuteres (28).

I den videre signalveien tror man at posttranslasjonell modifikasjon av proteiner (translokasjon og fosforylering) spiller en rolle. Som intracellulær mediator står enzymet proteinkinase C (PKC) sentralt (30), sannsynligvis i samspill med tyrosinkinase (TK) (31) og mitogenaktiverte proteinkinaser (MAPK) (32). Disse kinasene kan fosforylere ulike proteiner og dermed påvirke proteinenes funksjon. Ved lengrevarende iskemi ser det ut til at fosforyleringsgraden av ulike proteiner reduseres. Prekondisjonering kan motvirke dette, noe som sannsynligvis har en gunstig effekt (32). Ved ”tidlig fase” av prekondisjonering tror man at den cellulære ”hukommelsen” har sammenheng med translokasjon av PKC fra cytosol til cellemembraner. Dette gir raskere aktivering av PKC under den langvarige iskemiperioden (30), men etter en stund vil PKC retranslokeres til cytosol og hukommelsen forsvinner.

I dag kjenner man ikke med sikkerhet identiteten til endeeffektoren for prekondisjonering. Man vet ikke hvilke cellulære strukturer som er involvert, ei heller om påvirkningen skjer via endring i funksjon (aktivitet) eller struktur (mengde og/eller organisering). Aktuelle muligheter er ionekanaler, spesielt ATP-sensitive kalium (K ⁺ )-kanaler (K _ATP -kanaler) i cellemembranen. Nyere forskningsresultater indikerer at aktivering av mitokondrielle K _ATP -kanaler er viktig, kanskje i samspill med proteiner i cytoskjelettet (33). Nøyaktig hvorfor aktivering av disse kanalene forårsaker en beskyttende effekt er ukjent. Åpning av K _ATP kanaler gir økt K ⁺ -utstrømning og endrer ionegradienter og elektrokjemisk potensial over mitokondriemembranen. Muligens fører dette til mindre opphopning av Ca ²⁺ i mitokondriene eller til at cellens energilagre (ATP) bevares bedre.

Det er også kjent at ulike stresstimuli kan stimulere nysyntese/ekspresjon av en rekke cellulære proteiner (6, 11, 34). Ved ”sen fase” av prekondisjonering har man satt den cellulære hukommelsen i sammenheng med slik nysyntese. Et subletalt stress (iskemi eller varmebehandling) kan indusere økt ekspresjon av cytoprotektive proteiner og dermed forårsake økt toleranse mot et senere stress (iskemi) (11). Det vil ta en viss tid før et nytt protein er ferdig syntetisert, tilsvarende tar det en viss tid før proteksjonen oppstår.

I første rekke har ”heat shock”-proteiner (HSP) vært diskutert. Dette er en familie av proteiner (HSP27, HSP60, HSP70, HSP90) som er involvert i folding og funksjon av andre cellulære proteiner (6, 35), og man mener de bidrar til å stabilisere cytoskjelettet (35). HSP27 kan beskytte mot depolymerisering av aktin (33), mens HSP60 beskytter mitokondriene. Induksjon av ulike antioksidantenzymer (mangansuperoksiddismutase, katalase, glutationperoksidase/-reduktase, malondialdehyd, alkylhydroperoksidreduktase) kan beskytte cellen mot oksidativ skade/stress (6).

Raske stressresponsgener (immediate early genes: c-fos, c-myc, Egr-1, jun-B) og andre transkripsjonsfaktorer (spesielt NF- κ B) (36) er muligens også involvert.

Enzymet nitrogenmonoksidsyntase kan ha en sentral rolle (36), eventuelt også andre proteiner (enzymet hemeoksygenase-1, metabolske enzymer, proteiner involvert i Ca ²⁺ -regulering i sarkoplasmatisk retikulum, angiogenetiske vekstfaktorer og ubiquitin). Helt nylig har man tatt i bruk molekylærbiologiske teknikker for å undersøke (screene) hvilke genprodukter som oppviser endret ekspresjon etter prekondisjonering. Kanskje finnes en ukjent endeeffektor?

Tabell 2

Farmaka som kan indusere proteksjon tilsvarende iskemisk prekondisjonering

”Tidlig fase”	”Sen fase”
Adenosin	Adenosin
Katekolaminer	Opioidpeptider
Bradykinin	Katekolaminer
Endotelin
Acetylkolin
Opioidpeptider
Angiotensin II

Proteinkinase C	Proteinkinase C
Mitogenaktiverte proteinkinaser
K _ATP -kanalåpnere	K _ATP -kanalåpnere
Ca ²⁺	Endotoksinderivater
O ₂ -radikaler	Inflammatoriske mediatorer
Acidose
Nitrogenmonoksid	Nitrogenmonoksid
Kalsitoningenrela tert peptid	Arakidonsyremeta bolitter
Vekstfaktorer
Endotoksinderivater

Downey og medarbeidere (29) var de første som studerte mulig aktivering av intracellulære signalveier (fig 5). De fant at forbehandling med adenosin eller en adenosinreseptoragonist induserte proteksjon mot infarkt i kaninhjerter på lik linje med iskemisk prekondisjonering. I tillegg kunne en adenosinreseptor-antagonist gitt før iskemisk prekondisjonering oppheve den beskyttende effekten. I tilsvarende farmakologiske studier har man også undersøkt betydningen av andre signalsubstanser og reseptorer. Man tenker seg at stimulering av intracellulære signalsystemer utløses av en ”trigger” som aktiverer en/flere ”mediator(er)”, som igjen aktiverer en/flere ”endeeffektor(er)” (5). En slik trinnvis aktivering gir store muligheter for intracellulær forsterkning av signalet, samt muligheter for interaksjon mellom ulike signalsystemer. Det er vist at farmakologiske forbindelser som aktiverer ulike trinn i disse systemene, kan etterlikne iskemisk prekondisjonering (tab 2). Det er naturlig å tenke seg at substanser som blir produsert i hjertet under iskemi (eventuelt også under reperfusjon) er medvirkende. Man mener at signalsubstanser som binder seg til inhibitoriske G-protein (Gi-)-koblede reseptorer (adenosin, bradykinin, adrenalin, opioidpeptider, acetylkolin) spiller en sentral rolle som slike triggere. I tillegg kan også andre substanser være involvert (nitrogenmonoksid, O ₂ -radikaler, kalsium, metabolske produkter (arakidonsyremetabolitter), angiotensin II, endotelin, kalsitoningenrelatert peptid, cytokiner) (5). I og med at prekondisjonering ser ut til å omfatte aktivering av flere intracellulære signalsystemer, kan det virke overraskende at det er mulig å indusere fullgod beskyttelse med forbehandling med en enkelt

farmakologisk forbindelse som sannsynligvis bare aktiverer én signalvei. Dette kan imidlertid forklares ved interaksjon mellom de ulike triggere og en hypotetisk grense for hvor kraftig et stimuli må være for å indusere en effektiv respons. Ved iskemisk prekondisjonering må summen av endogent produserte triggere være over denne grensen for å indusere beskyttelse (25). Ved farmakologisk prekondisjonering vil altså dosen av farmaka være avgjørende.

Kliniske aspekter ved prekondisjonering i hjertet

Det er sannsynlig at prekondisjonering også eksisterer i hjertet hos mennesker (37). I visse situasjoner kan fenomenet sannsynligvis forekomme ”naturlig” hos pasienter med koronarsykdom. ”Startangina” er et velkjent fenomen (38), og det ser ut til at angina før infarkt (”preinfarktangina”) kan redusere forekomsten av komplikasjoner og dødelighet i akuttfasen (39). Kliniske studier indikerer at iskemisk prekondisjonering kan induseres i forbindelse med perkutan transluminal koronar angioplastikk (PTCA) (40) og koronarkirurgi (41) og muligens redusere grad av celleskade (28). Det er imidlertid verdt å merke seg at koronarpasienter ofte har utbredt kollateralsirkulasjon. Det kan derfor være vanskelig å avgjøre om økt toleranse mot iskemi kommer av prekondisjonering eller er et resultat av rekrutterte kollateraler. Studier i isolerte humane preparater (atrie- og ventrikkeltrabekler) gir ytterligere indikasjon på at prekondisjonering eksisterer hos mennesket. Resultater fra studier i dyreeksperimentelle modeller (42, 43) samt studier ved elektiv PTCA hos mennesker (44, 45) indikerer at adenosinreseptorer, enzymet PKC og K _ATP -kanaler er involvert.

Terapeutisk vil det være ønskelig å kunne indusere prekondisjonering ved truende infarkt. Prekondisjonering kan også være aktuelt i kombinasjon med elektive revaskulariseringsprosedyrer som PTCA og koronarkirurgi. En gunstig effekt vil kunne utsette nekroseutvikling og forlenge tiden man har til rådighet ved teknisk vanskelige prosedyrer. Dette er særlig aktuelt hos høyrisikopasienter og ved inadekvat tilførsel av kardioplegi. Prekondisjonering indusert ved iskemi har begrenset potensial, fordi det også vil redusere kontraktil funksjon (stunning) og initialt redusere cellens energilagre. Farmakologisk prekondisjonering har større potensial, men brukes ikke rutinemessig hos pasienter i dag. Det er flere årsaker til dette. Flere sentrale spørsmål er fortsatt uavklart, blant annet hvorvidt slik prekondisjonering kan beskytte mot reversibel postiskemisk dysfunksjon (stunning) hos mennesker, samt om effekten er additiv til kardioplegi og konvensjonell antianginøs medikamentell behandling ( β -blokkere, glyseroltrinitrat, kalsiumantagonister). Noen kliniske studier har vist at adenosin gitt før koronarkirurgi kan være gunstig (46), men om denne effekten er additiv til kardioplegi er usikkert (47).

Det er heller ikke kjent om prekondisjonering påvirker arytmifrekvens hos mennesker. Eksperimentelle studier indikerer at effekten av prekondisjonering blir redusert ved høy alder, hjertesvikt og hyperkolesterolemi, men er bevart ved hypertensjon og tilstedeværelse av en koronarstenose. Ved peroral behandling av diabetes brukes ofte sulfonylurea, som blokkerer K _ATP -kanaler. Dette kan være uheldig fordi det kan redusere hjertets iskemitoleranse og motvirke effekten av prekondisjonering (48). Farmakologisk prekondisjonering er også forbundet med ytterligere utfordringer, idet aktuelle farmaka kan gi flere uønskede bivirkninger. Adenosin kan indusere hypotensjon og bradyarytmi, PKC-aktivatorer har muligens en karsinogen effekt, og K _ATP -kanalåpnere kan øke faren for arytmier.

Konklusjon og perspektiver

Prekondisjonering er en adaptiv respons på potensielt skadelige stimuli og involverer aktivering av endogene forsvarsmekanismer. Den cellulære basis for adaptasjonen er ikke klarlagt i detalj. Mange plausible hypoteser foreligger, og sannsynligvis er flere mekanismer involvert samtidig. Prekondisjonering gir kun en forsinket utvikling av celledød, men har stort klinisk potensial i dag fordi det finnes gode teknikker for revaskularisering ved truende hjerteinfarkt. I tillegg behandles stadig sykere pasienter elektivt, og disse trenger optimal myokardproteksjon. Fremtidig terapeutisk utnyttelse av prekondisjonering er avhengig av en bedre forståelse av de cellulære mekanismer som er involvert. Om mulig vil identifisering av en endeeffektor for den beskyttende effekten føre til at mer spesifikke farmaka utvikles. Kanskje kan man oppnå å indusere en vedvarende ”prekondisjonert tilstand” i myokard hos høyrisikopasienter. Fremtidig utnyttelse av prekondisjonering vil også avhenge av resultater fra forskningsaktivitet knyttet til andre behandlingsformer. Blant annet representerer genterapeutisk hemming av aterosklerose, stimulering av angiogenese, regulering av gentranskripsjon og stimulering av myocyttproliferasjon spennende alternativer.

Omarbeidet porøveforelesning for den medisinske doktorgrad, selvvalgt emne, Universitetet i Oslo, 17.6. 1999

Litteratur

1.
Jennings RB, Reimer KA. The cell biology of acute myocardial ischemia. Annu Rev Med 1991; 42: 225 – 46.
2.
Ross J jr. Myocardial perfusion-contraction matching. Implications for coronary heart disease and hibernation. Circulation 1991; 83: 1076 – 83.
3.
Heusch G, Ferrari R, Hearse D, Ruigrok TJC, Schulz R. ”Myocardial hibernation” – questions and controversies. Cardiovasc Res 1997; 36: 301 – 9.
4.
Murry CE, Jennings RB, Reimer KA. Preconditioning with ischemia: a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium. Circulation 1986; 74: 1124 – 36.
5.
Yellon DM, Baxter GF, Garcia-Dorado D, Heusch G, Sumeray MS. Ischaemic preconditioning: present position and future directions. Cardiovasc Res 1998; 37: 21 – 33.
6.
Yellon DM, Baxter GF. A ”second window of protection” or delayed preconditioning phenomenon: future horizons for myocardial protection? J Mol Cell Cardiol 1995; 27: 1023 – 34.
7.
Virchow R. Die Cellularpathologie in ihrer Begrundung auf physiologishe Gewebelehre. Berlin: Hirschwald, 1858: 122.
8.
Hearse DJ. Myocardial ischemia: can we agree on a definition for the 21 ^st century? Cardiovasc Res 1994; 28: 1737 – 44.
9.
Ganote C, Armstrong S. Ischemia and the myocyte cytoskeleton: review and speculation. Cardiovasc Res 1993; 27: 1387 – 403.
10.
Kuzuya T, Hoshida S, Yamashita N, Fuji H, Oe H, Hori M et al. Delayed effects of sublethal ischemia on the acquisition of tolerance to ischemia. Circ Res 1993; 72: 1293 – 9.
11.
Marber MS, Latchman DS, Walker JS, Yellon DM. Cardiac stress protein elevation 24 hours after brief ischemia or heat stress is associated with resistance to myocardial infarction. Circulation 1993; 88: 1264 – 72.
12.
Przyklenk K, Kloner RA. Preconditioning: a balanced perspective. Br Heart J 1995; 74: 575 – 7.
13.
Piot CA, Padmanaban D, Ursell PC, Sievers RE, Wolfe CL. Ischemic preconditioning decreases apoptosis in rat hearts in vivo. Circulation 1997; 96: 1598 – 604.
14.
Przyklenk K, Bauer B, Ovize M, Kloner RA, Whittaker P. Regional ischemic ”preconditioning” protects remote virgin myocardium from subsequent sustained coronary occlusion. Circulation 1993; 87: 893 – 9.
15.
Gho BCG, Schoemaker RG, van den Doel MA, Duncker DJ, Verdouw PD. Myocardial protection by brief ischemia in noncardiac tissue. Circulation 1996; 94: 2193 – 200.
16.
Birnbaum Y, Hale SL, Kloner RA. Ischemic preconditioning at a distance. Reduction of myocardial infarct size by partial reduction of blood supply combined with rapid stimulation of the gastrocnemius muscle in the rabbit. Circulation 1997; 96: 1641 – 6.
17.
Kloner RA, Przyklenk K, Whittaker P, Hale S. Preconditioning stimuli and inadvertent preconditioning. J Mol Cell Cardiol 1995; 27: 743 – 7.
18.
Ovize M, Kloner RA, Przyklenk K. Stretch preconditions canine myocardium. Am J Physiol 1994; 266: H137 – 46.
19.
Locke M, Tanguay RM, Klabunde RE, Ianuzzo CD. Enhanced postischemic myocardial recovery following exercise induction of HSP 72. Am J Physiol 1995; 269: H320 – 5.
20.
DiCarlo AL, Farrell JM, Litovitz TA. Myocardial protection conferred by electromagnetic fields. Circulation 1999; 99: 813 – 6.
21.
Matsuyama K, Chiba Y, Ihaya A, Kimura T, Tanigawa N, Muraoka R. Effect of spinal cord preconditioning on paraplegia during cross-clamping of the thoracic aorta. Ann Thorac Surg 1997; 63: 1315 – 20.
22.
Pang CY, Neligan P, Xu H, He W, Zhong A, Hopper R et al. Role of ATP-sensitive K ⁺ -channels in ischemic preconditioning of skeletal muscle against infarction. Am J Physiol 1997; 273: H44 – 51.
23.
Du ZY, Hicks M, Winlaw D, Spratt P, Macdonald P. Ischemic preconditioning enhances donor lung preservation in the rat. J Heart Lung Transplant 1996; 12: 1258 – 67.
24.
Kume M, Yamamoto Y, Saad S, Gomi T, Kimoto S, Shimabukuro T et al. Ischemic preconditioning of the liver in rats: implications of heat shock protein induction to increase tolerance of ischemia-reperfusion injury. J Lab Clin Med 1996; 128: 251 – 8.
25.
Goto M, Liu Y, Yang XM, Ardell JL, Cohen MV, Downey JM. Role of bradykinin in protection of ischemic preconditioning in rabbit hearts. Circ Res 1995; 77: 611 – 21.
26.
Grund F, Sommerschild HT, Kirkebøen KA, Ilebekk A. Preconditioning with ischemia reduces both myocardial oxygen consumption and infarct size in a graded pattern. J Mol Cell Cardiol 1997; 29: 3067 – 79.
27.
Murry CE, Richard VJ, Reimer KA, Jennings RB. Ischemic preconditioning slows energy metabolism and delays ultrastructural damage during a sustained ischemic episode. Circ Res 1990; 66: 913 – 31.
28.
Jenkins DP, Pygsley WP, Alkhulaifi AM, Kemp M, Hooper J, Yellon DM. Ischaemic preconditioning reduces troponin T release in patients undergoing coronary artery bypass surgery. Heart 1997; 77: 314 – 8.
29.
Liu GS, Thornton J, Van Winkle DM, Stanley AWH, Olsson RA, Downey JM. Protection against infarction afforded by preconditioning is mediated by A1 adenosine receptors in rabbit heart. Circulation 1991; 84: 350 – 6.
30.
Downey JM, Cohen MV, Ytrehus K, Liu Y. Cellular mechanisms in ischemic preconditioning: the role of adenosine and protein kinase C. Ann NY Acad Sci 1994; 723: 82 – 98.
31.
Vahlhaus C, Schulz R, Post H, Rose J, Heusch G. Prevention of ischemic preconditioning only by combined inhibition of protein kiase C and protein tyrosin kinase in pigs. J Mol Cell Cardiol 1998; 30: 197 – 209.
32.
Weinbrenner C, Liu G-S, Cohen MV, Downey JM. Phosphorylation of tyrosine 182 of p38 mitogen-activated protein kinase correlates with the protection of preconditioning in the rabbit heart. J Mol Cell 1997; 29: 2383 – 91.
33.
Baines CP, Liu GS, Birincioglu M, Critz SD, Cohen MV, Downey JM. Ischemic preconditioning depends on interaction between mitochondrial K _ATP channels and actin cytoskeleton. Am J Physiol 1999; 276: H1361 – 8.
34.
Das DK, Maulik N, Moraru II. Gene expression in acute myocardial stress. Induction by hypoxia, ischemia, reperfusion, hyperthermia and oxidative stress. J Mol Cell Cardiol 1995; 27: 181 – 93.
35.
Heads RJ, Yellon DM. Do heat shock proteins play a role in myocardial preconditioning? I: Knowlton AA, red. Heat shock proteins and the cardiovascular system. Norwell, MA: Kluwer Academic Publishers, 1997: 44 – 69.
36.
Xuan Y-T, Tang X-L, Banerjee S, Takano H, Li RCX, Han H et al. Nuclear factor- κ B plays an essential role in the late phase of ischemic preconditioning in conscious rabbits. Circ Res 1999; 84: 1095 – 109.
37.
Ilebekk A, Grund F. Induksjon av økt skadetoleranse – et nytt behandlingsprinsipp? Tidsskr Nor Lægeforen 1997; 117: 2333 – 4.
38.
Tomai F, Crea F, Danesi A, Perino M, Gaspardone A, Ghini AS et al. Mechanisms of the warm-up phenomenon. Eur Heart J 1996; 17: 1022 – 7.
39.
Kloner RA, Shook T, Przyklenk K, Davis VC, Junio L, Matthews RV et al. Previous angina alters in-hospital outcome in TIMI 4. A clinical correlate to preconditioning? Circulation 1995; 91: 37 – 47.
40.
Deutsch E, Berger M, Kussmaul WG, Hirshfeld JW jr., Herrmann HC, Laskey WK. Adaptation to ischemia during percutaneous transluminal coronary angioplasty. Clinical, hemodynamic, and metabolic features. Circulation 1990; 82: 2044 – 51.
41.
Yellon DM, Alkhulaifi AM, Pugsley WB. Preconditioning the human myocardium. Lancet 1993; 342: 276 – 7.
42.
Speechly-Dick ME, Grover GJ, Yellon DM. Does ischemic preconditioning in the human involve protein kinase C and the ATP-dependent K ⁺ channel? Studies of contractile function after simulated ischemia in an atrial in vitro model. Circ Res 1995; 77: 1030 – 5.
43.
Ikonomidis JS, Shirai T, Weisel RD, Derylo B, Rao V, Whiteside CI et al. Preconditioning cultured human pediatric myocytes requires adenosine and protein kinase C. Am J Physiol 1997; 272: H1220 – 30.
44.
Tomai F, Crea F, Gaspardone A, Versaci F, De Paulis R, Polisca P et al. Effect of A1 adenosine receptor blockade by bamiphylline on ischaemic preconditioning during coronary angioplasty. Eur Heart J 1996; 17: 846 – 53.
45.
Tomai F, Crea F, Gaspardone A, Versaci F, De Paulis R, de Peppo AP et al. Ischemia preconditioning during coronary angioplasty is prevented by glibenclamide, a selective ATP-sensitive K ⁺ channel blocker. Circulation 1994; 90: 700 – 5.
46.
Lee HT, LaFaro RJ, Reed GE. Pretreatment of human myocardium with adenosine during open heart surgery. J Card Surg 1995; 10: 665 – 76.
47.
Cohen G, Feder-Elituv R, Iazetta J, Bunting P, Mallidi H, Bozinovski J et al. Phase 2 studies of adenosine cardioplegia. Circulation 1998; 98: II225 – 33.
48.
Engler RL, Yellon DM. Sulfonylurea K _ATP blockade in type II diabetes and preconditioning in cardiovascular disease. Time for reconsideration. Circulation 1996; 94: 2297 – 301.

Publisert: 10. november 2000

Utgave 27, 10. november 2000

Tidsskr Nor Lægeforen 10. november 2000

120

:

3269-73

Publisert: 10. november 2000

Utgave 27, 10. november 2000

Tidsskr Nor Lægeforen 2000

120

:

3269-73

PDF

Skriv ut

Prekondisjonering – hjertets egne forsvarsmekanismer ved iskemi

Background.

Material and methods.

Results.

Interpretation.

Iskemisk stress og utvikling av celleskade

Prekondisjonering – en adaptiv respons på ulike stresstimuli

Tabell 1

Cellulær adaptasjon – mulige forsvarsmekanismer

Tabell 2

Kliniske aspekter ved prekondisjonering i hjertet

Konklusjon og perspektiver

Anbefalte artikler