Antibiotikaresistens i blodkulturisolater i Buskerud i 1994 og 1998

Klinikk og forskning
    ()

    sporsmal_grey_rgb
    Abstract

    Det har de siste årene vakt allmenn bekymring at problemet med antibiotikaresistente bakterier øker i verden. Faren for at en liknende utvikling skal skje i Norge er stor. Flere tiltak er igangsatt, og for første gang er midler til bekjempelse av antibiotikaresistens egen post på statsbudsjettet. Lokal overvåking av antibiotikaresistens er et av de viktigste tiltakene.

    Vi har derfor foretatt en kartlegging av resistensforholdene i alle blodkulturisolater fra 1994 og 1998 ved Mikrobiologisk avdeling, Buskerud sentralsykehus. Bakterieisolatenes resistensprofil er undersøkt med agardiffusjonsmetoden (Rosco, Taastrup, Danmark). I tillegg så vi på salgstallene for antibiotika ved Buskerud sentralsykehus i 1998.

    I alt 628 bakterieisolater fra 572 pasienter ble inkludert i studien, 279 fra 1994 og 349 fra 1998.

    I 1998 var 79 % av gule stafylokokker og 79 % av koagulasenegative stafylokokker resistente mot penicillin. 38 % av Enterobacteriaceae var resistente mot ampicillin. Mot andre antibiotika var resistensfrekvensen 0 – 17 %. Det var ikke signifikant økning i forekomsten av resistens i perioden 1994 – 98. Penicillin utgjorde 30 % og penicillinderivater 60 % av sykehusets totalforbruk av antibiotika.

    Situasjonen ser altså ennå ut til å være stabil. På landsbasis ser vi likevel en økning av enkelte multiresistente bakterier, som for eksempel methicillinresistente gule stafylokokker. Dette illusterer at det er et stort behov for overvåking.

    Abstract

    Background.

    The increase of antimicrobial resistance has caused general concern world-wide. There is a high risk that this development will also occur in Norway. Several efforts have been made to prevent the emergence of antimicrobial resistance. A national surveillance programme for antimicrobial resistance has been started, and new legislation has made resistance surveillance programmes compulsory in every Norwegian hospital. Local surveillance of resistance is among the most important measures.

    Material and methods.

    We have undertaken surveillance of all blood culture isolates from the County of Buskerud in 1994 and 1998. Detection of antibiotic resistance-patterns were undertaken for all blood culture isolates in the two years using disc diffusion method (Rosco diagnostics, Taastrup, Denmark). We also looked at the consumption of antimicrobial agents in Buskerud Central Hospital in 1998. A total of 628 isolates from 572 patients were included in the study, 279 isolates from 1994 and 349 from 1998.

    Results.

    We still have low occurrence of resistance in Buskerud, and there has been no significant increase during the four-year period.

    Interpretation.

    The low prevalence of antibiotic resistance reflects the restrictive antibiotic policy in Norway. Therefore, we find it important to continue this policy and to continue close surveillance of the development of antibiotic resistance.

    Artikkel

    Forekomsten av antibiotikaresistente bakterier på verdensbasis øker for tiden betydelig (1). Det er ikke lenger tvil om at årsaken til denne utviklingen er utbredt og liberal bruk av antibiotika (2). I Norge har vi tradisjon for å være restriktive med antibiotika, og vi er også et av de landene i verden som har lavest forekomst av resistente bakterier (3). De siste årene har vi likevel sett begynnelsen på en økning i forekomsten av enkelte resistente mikrober. Dette gjelder methicillinresistente gule stafylokokker (MRSA) og enkelte multiresistente gramnegative staver (4 – 6). Denne truende resistensøkningen har fått norske myndigheter til å reagere. Smittevernloven, som kom i 1995, og tilhørende forskrift fra 1996 påbyr sykehus å overvåke resistensutviklingen overfor antibiotika (7). Midler til arbeidet mot antibiotikaresistens er nå for første gang egen post på statsbudsjettet (8).

    Antibiotikabruken, og dermed også resistensmønsteret, er forskjellig fra allmennpraksis til sykehus og fra lokalsykehus til sentralsykehus og regionsykehus, der bruken igjen er forskjellig fra bruken i spesialsykehus Det er derfor viktig at man overvåker resistensutviklingen ved eget sykehus, da man ikke umiddelbart kan overføre data fra ett sykehus til et annet (9 – 12).

    For å se om det har skjedd endringer i resistensmønsteret ved sykehusene i Buskerud, og for å ha et sammenlikningsgrunnlag for årene som kommer, har vi gjennomgått alle blodkulturisolater ved Mikrobiologisk avdeling, Buskerud sentralsykehus, fra årene 1994 og 1998. Vi har valgt å sette søkelyset på blodkulturisolater, ettersom bakteriemi er en lett definerbar tilstand. Det er her man finner den største andelen klinisk relevante isolater (13). Vi ønsket også å se på antibiotikabruken ved sentralsykehuset.

    Materiale og metode

    Materiale og metode

    Vi har gjennomgått alle blodkulturer gjort ved Mikrobiologisk avdeling, Buskerud sentralsykehus, i hele 1994 og i 1998. Dyrkingene ble utført på Bactec-Plus-medium med Bactec 9240 inkubasjonssystem (Becton Dickinson, Sparks, Md, USA). Totalt er 628 bakterieisolater fra 572 pasienter undersøkt. 279 isolater er fra 1994 og 349 isolater fra 1998. I 1994 ble det anlagt 12 772 blodkulturer, med vekst i 906 (7,1 %). I 1998 ble 16 866 blodkulturer anlagt, og det var vekst i 1 157 (6,7 %).

    Vi har basert oss på de fortløpende vurderinger den ansvarlige lege har gjort angående funnenes kliniske relevans. Problemer med denne vurderingen oppstår i hovedsak ved vekst av koagulasenegative stafylokokker samt ved vekst av enkelte andre lavvirulente bakterier som kan være normalflora hos mennesker. Pasientens kliniske tilstand er avgjørende. Kroppstemperatur over 38,5 ˚C, svingende kroppstemperatur, nedsatt allmenntilstand, hypotensjon eller endokarditt er tegn på aktuell infeksjon ved slike funn i blodkultur. Forurensning defineres ved vår avdeling som vekst av lavpatogen mikrobe i kun én av to eller flere blodkulturflasker, med mindre kliniske opplysninger sannsynliggjør at bakterien er årsak til bakteriemiepisoden.

    Fire bakteriegrupper var store nok til at statistisk analyse kunne utføres på dem: Enterobacteriaceae, gule stafylokokker, koagulasenegative stafylokokker og pneumokokker. I tillegg ble antall multiresistene bakterier registrert etter følgende definisjon: Enterobacteriaceae resistente mot ³  2 av de undersøkte midlene, gule stafylokokker resistente mot ³  2 midler og koagulasenegative stafylokokker resistente mot ³  4 midler.

    Resistensmålingene er gjort med Roscos Neo-sensitabs (Rosco Diagnostica, Taastrup, Danmark) på Iso-sensitest-agar (Oxoid ltd, Basingstoke, Hampshire, England). På bakgrunn av hemningssonens størrelse og ved hjelp av regresjonslinjer er bakterieisolatene inndelt i fire følsomhetsgrupper, der gruppe 1 er mest sensitiv. I denne studien har vi kalt gruppe 1 og gruppe 2 for følsomme og gruppe 3 og gruppe 4 for resistente. Ett mikrograms oxacillintabletter er brukt for å avsløre penicillinresistens hos pneumokokker og methicillinresistens hos gule stafylokokker. Vi har benyttet brytningspunktene som er anbefalt av arbeidsgruppen for antibiotikaspørsmål, 1994. Målingene er utført fortløpende i avdelingens daglige rutine, og resistensvurderingene er hentet ut fra vår database. Avdelingen bruker følgende kontrollstammer til ukentlig kvalitetskontroll av vårt resistensmålingssystem: ATCC 25923, 25922, 27853 og 29212.

    Enterobacteriaceae ble undersøkt mot en rekke forskjellige antibiotika. Valg av middel var avhengig av bakteriefunn. Følgende antibiotika var undersøkt i så stort omfang at vi kunne utføre statistisk analyse på dem: ampicillin, cefuroksim, cefalotin, ciprofloksacin og tobramycin. Samme vurdering ligger bak valg av antibiotika i de øvrige bakteriegruppene. De gule stafylokkene og de koagulasenegative stafylokokkene ble undersøkt overfor penicillin, oxacillin (tilsvarer methicillin), cefalotin, kloramfenikol, klindamycin og tobramycin. Pneumokokkene ble undersøkt overfor penicillin, ampicillin, cefalotin og klindamycin.

    Vi foretok også en gjennomgang av databasen ved Buskerud sentralsykehus’ apotek for å få en oversikt over dette sykehusets antibiotikaforbruk. Databasen er nyetablert og kunne ikke gi tall eldre enn fra 1998. Vi så på antall definerte døgndoser i 1998 for følgende antibiotikagrupper: penicillin, penicillinasestabilt penicillin, ampicillin, kefalosporiner, karbapenemer, aztreonam, aminoglykosider, kinoloner og glykopeptider.

    Mikrobiologisk avdeling ved Buskerud sentralsykehus dekker tre sykehus: Buskerud sentralsykehus (396 senger), Kongsberg sykehus (110 senger) og Ringerike sykehus (130 senger).

    Statistisk analyse er utført med khikvadrattest, med signifikansnivå på 5 %.

    Resultater

    Resultater

    Gramnegative bakterier

    Gramnegative bakterier

    Det var små epidemiologiske endringer i fireårs-perioden. Vi så en økning i antall bacteroidesisolater, men økningen var ikke signifikant. Blant de øvrige bakteriene fant vi heller ingen signifikante endringer. Forekomsten av Escherichia coli-bakteriemi ser ut til å være stabil (tab 1). Det er også verdt å merke seg at forekomsten av pseudomonasbakteriemi er svært liten og uten signifikante endringer (ett tilfelle i 1994, tre i 1998).

    Tabell

    Tabell 1   Fordeling av gramnegative bakterier i blodkulturer fra Buskerud i 1994 og 1998

    1994

    1998

    Antall

    (%)

    Antall

    (%)

    E coli

     84

     (59)

     84

     (49)

    Klebsiella

     23

     (16)

     30

     (18)

    Proteus

      8

      (6)

     14

      (8)

    Enterobacter

      8

      (6)

      6

      (4)

    Salmonella

      4

      (3)

      (0)

      (0)

    Bacteroides

      9

      (6)

     19

     (11)

    Andre (ikke Enterobac- teriaceae)

      7

      (5)

     17

     (10)

    Blant Enterobacteriaceae fant vi små endringer, ingen var statistisk signifikante. Vi kan likevel merke oss at ca. 35 % er resistente mot ampicillin, mens resistensgraden ellers er lav (tab 2).

    Tabell

    Tabell 2   Antibiotikaresistens blant Enterobacteriaceae i blodkulturer fra Buskerud i 1994 og 1998

    1994

    1998

    Resistente

    Resistente

    Antibiotikum

    N

    Antall

    (%)

    N

    Antall

    (%)

    Ampicillin

    127

    41

    (32)

    133

    50

    (38)

    Cefuroksim

    127

     5

     (4)

    134

     5

     (4)

    Cefalotin

    126

     9

     (7)

    134

    15

    (11)

    Ciprofloksacin

      4

     0

     (0)

    134

     0

     (0)

    Tobramycin

    127

     0

     (0)

    134

     0

     (0)

    Antallet multiresistente bakterieisolater var svært lavt i begge periodene: 18 i 1994 og 22 i 1998. Forskjellen var ikke statistisk signifikant. Blant disse var det Proteus vulgaris, enterobacter- og klebsiellaarter som dominerte.

    Grampositive bakterier

    Grampositive bakterier

    I denne gruppen fant vi en økning i forekomsten av bakteriemi med pneumokokker og gule stafylokokker, men økningene var ikke signifikante (tab 3).

    Tabell

    Tabell 3   Fordeling av grampositive bakterier i blodkulturer fra Buskerud i 1994 og 1998

    1994

    1998

    Antall

    (%)

    Antall

    (%)

    Enterokokker

      9

      (7)

      6

      (3)

    Koagulasenegative stafylokokker

     26

     (19)

     29

     (16)

    Gule stafylokokker

     35

     (26)

     48

     (27)

    Streptokokker gruppe A

     10

      (7)

     11

      (6)

    Streptokokker gruppe B

      5

      (4)

      9

      (5)

    Pneumokokker

     28

     (21)

     49

     (27)

    Andre

      5

      (4)

     13

      (7)

    Når det gjelder forekomsten av antibiotikaresistens, fant vi heller ingen signifikante endringer. Pneumokokkene var gjennomgående svært følsomme. Ingen pneumokokker med nedsatt følsomhet for penicillin ble funnet. De gule stafylokokkene var i nær 80 % av tilfellene resistente mot penicillin (tab 4), mens de koagulasenegative stafylokokkene oftere var resistente mot flere midler enn de to førstnevnte bakteriene (tab 5). Methicillinresistente koagulasenegative stafylokokker ble undersøkt overfor vankomycin, og vi fant ingen resistens mot dette midlet. Ingen methicillinresistente gule stafylokokker ble heller registrert.

    Tabell

    Tabell 4   Antibiotikaresistens blant gule stafylokokker i blodkulturer fra Buskerud i 1994 og 1998

    1994

    1998

    Resistente

    Resistente

    Antibiotikum

    N

    Antall

    (%)

    N

    Antall

    (%)

    Penicillin

    35

    27

    (77)

    48

    38

    (79)

    Oxacillin

    27

     0

     (0)

    38

     0

     (0)

    Cefalotin

    35

     0

     (0)

    48

     0

     (0)

    Kloramfenikol

    35

     0

     (0)

    47

     3

     (6)

    Klindamycin

    35

     1

     (3)

    48

     0

     (0)

    Tobramycin

    35

     1

     (3)

    48

     1

     (2)

    Tabell

    Tabell 5   Antibiotikaresistens blant koagulasenegative stafylokokker i blodkulturer fra Buskerud i 1994 og 1998

    1994

    1998

    Resistente

    Resistente

    Antibiotikum

    N

    Antall

    (%)

    N

    Antall

    (%)

    Penicillin

    25

    18 

    (72)

    29

    23 

    (79)

    Oxacillin

    18

    3

    (17)

    24

    4

    (17)

    Cefalotin

    25

    3

     (8)

    29

    4

    (14)

    Kloramfenikol

    25

    4

    (16)

    29

    2

     (7)

    Klindamycin

    25

    4

    (16)

    29

    4

    (14)

    Tobramycin

    25

    6

    (24)

    29

    2

     (7)

    Andelen multiresistente bakterier var meget liten. I 1994 og 1998 var det henholdsvis to og tre isolater av gule stafylokokker og henholdsvis tre og to isolater av koagulasenegative stafylokokker.

    Antibiotikaforbruk

    Antibiotikaforbruk

    Penicillin alene utgjør 30 % og penicillinderivater ca. 60 % av totalforbruket. Forbruket av meget bredspektrede midler som tredjegenerasjons kefalosporiner og karbapenemer er lavt. Kinoloner og aminoglykosider, som også er bredspektrede midler, brukes i større grad (tab 6).

    Tabell

    Tabell 6   Antibiotikaforbruk ved Buskerud sentralsykehus i 1998. Målt i antall definerte døgndoser (DDD)

    Antall DDD1998

    DDD/antall behandlede pasienter i 1998

    Antibiotika

    Antall

    (%)

    Penicillin

    15 901

     (29,0)

    0,715

    Penicillinasestabilt penicillin

     5 987

     (10,9)

    0,269

    Ampicillin

     9 458

     (17,2)

    0,425

    1. generasjons kefalosporiner

     4 673

      (8,5)

    0,210

    2. generasjons kefalosporiner

     1 292

      (2,4)

    0,058

    3. generasjons kefalosporiner

       934

      (1,7)

    0,042

    Aztreonam

         7

      (0,0)

    0,000

    Karbapenemer

      149

      (0,3)

    0,007

    Aminoglykosider

     2 086

      (3,8)

    0,094

    Kinoloner

     3 143

      (5,7)

    0,141

    Glykopeptider

       231

      (0,4)

    0,010

    Andre

    10 994

     (20,0)

    0,494

    Diskusjon

    Diskusjon

    De siste årene har vi i Norge sett en betydelig økning i forekomsten av systemiske pneumokokksykdommer (14). Det er derfor grunn til å anta at økningen vi fant i vårt materiale er reell, selv om den ikke var signifikant.

    Forekomsten av resistente bakterier i blodkulturisolater i Buskerud er på linje med forekomsten i Norge for øvrig (15, 16). Problemet med resistente mikrober er fortsatt svært lite. Gjennom fireårsperioden vi har undersøkt, ser også situasjonen ut til å være stabil. Ingen signifikante endringer ble funnet. Som for landet for øvrig kan man anta at dette skyldes en restriktiv bruk av antibiotika. Det er imidlertid blitt introdusert flere bredspektrede antibiotika på det norske markedet de siste ti årene, og bruken av disse midlene har økt betydelig (17). Spesielt bekymringsfull er introduksjonen av nye bredspektrede perorale midler som kinoloner og fjerdegenerasjons kefalosporiner. Sistnevnte er ennå ikke registrert i Norge, men i våre naboland. Til tross for dette ser vi ennå ingen økning i resistensforekomsten hos oss. Tall fra to norske studier utført i 1980-årene antyder at situasjonen har vært stabil også de siste ti årene (18, 19). En dansk studie publisert i 1999 bekrefter dette. I Danmark er det tilsvarende resistensforhold og antibiotikapolitikk som hos oss, og det har ikke vært betydelige endringer i resistensforekomst i perioden 1981 – 95 (20).

    Det varierer fra studie til studie hvordan antibiotikaresistens er målt. Agardiffusjonsmetoden, som vi har brukt, har sine åpenbare svakheter. Vurderingen av sonediameter må for eksempel sammenholdes med grad av vekst. Det er med andre ord et element av skjønn i vurderingen. Dette kan vanskeliggjøre sammenlikning mellom ulike studier, men vi mener at for de bakteriegruppene vi har undersøkt, vil dette problemet være lite. Dette er alle vanlige bakterier som mikrobiologer har stor erfaring med, og som alle har relativt uniform veksthastighet. Et av formålene med denne studien har dessuten vært å sette søkelyset på hva et fylkeslaboratorium kan gjøre for å overvåke den lokale forekomsten av antiotikaresistens. Det har derfor vært sentralt for oss å benytte de metoder som brukes i et fylkeslaboratoriums rutine. Agardiffusjonsmetoden er i en slik sammenheng den mest kostnadseffektive og er derfor den mest brukte. Andre, nøyaktigere metoder blir enten for dyre eller for arbeidskrevende.

    Resistensmønstert vi fant i vårt materiale, passer godt med forholdene man kjenner fra Norge for øvrig. At snaut 80 % av de gule stafylokokkene er penicillinresistente, er som forventet (15, 21). De koagulasenegative stafylokokkene var i kun 75 % av tilfellene penicillinresistente – dette er lavere enn forventet. Andre studier fra Norge og Danmark antyder et nivå på 90 % (15, 22). De koagulasenegative stafylokokkene var ellers i ca. 17 % av tilfellene methicillinresistente. Dette er noe lavere enn øvrige tall fra Norge (10, 15). Enterobacteriaceaeisolatene var gjennomgående svært følsomme, og var resistente mot ampicillin i ca. 35 % av tilfellene. Dette er som forventet (16). Lav forekomst av pseudomonasbakteriemi er et godt tegn. Dette er en naturlig resistent bakterie som lett kan etablere seg i sykehusavdelinger med et høyt antibiotikaforbruk.

    Antibiotikaforbruket har vi kun tall på fra Buskerud sentralsykehus fra 1998, og kan dermed ikke uttale oss om endringer i perioden 1994 – 98. Slike tall vil det være viktig å følge fremover. Nå kan vi kun vurdere situasjonen ved slutten av undersøkelsesperioden. At penicillin og penicillinasestabile penicilliner utgjør en stor andel av antibiotikaforbruket, anser vi som positivt. Positivt er det også at forbruket av tredjegenerasjons kefalosporiner og karbapenemer er lavt. Det relativt høye forbruket av kinoloner stiller vi oss derimot kritiske til. Karbapenemer er svært bredspektrede midler, og deres økologiske effekter er foreløpig dårlig kartlagt. Bredspektrede kefalosporiner og kinoloner vet man gir hurtig resistensutvikling hos en rekke mikrober. Det er også vist uttalt grad av kryssresistens mot andre antibiotikatyper hos disse mikrobene (1). Det er i tillegg verdt å merke seg at forbruket av aztreonam er meget lavt. Dette er et økologisk gunstig og meget godt middel ved infeksjoner med gramnegative bakterier (23), og burde brukes oftere ved infeksjoner med slike bakterier i blodbanen.

    Vi ser nå en økende import av resistente mikrober fra land med høyere forekomst av antibiotikaresistens (4). På den bakgrunn må vi regne med at resistensproblemet vil øke i årene som kommer, selv om vårt antibiotikaforbruk skulle fortsette å være som i dag. Overvåking er derfor nødvendig, og det er viktig at hvert sykehus overvåker sine lokale resistensforhold. Årlig oppsummering av resistensforekomsten i blodkulturisolater er en enkel måte å gjøre dette på. I tillegg er det viktig at man samarbeider med sykehusapotekene om å få en oversikt over det lokale forbruk av antibiotika. Slik kan man lettere sette inn mer målrettede tiltak for å endre antibiotikaforbruket. Også i Norge har vi et betydelig forbedringspotensial på dette området.

    PDF
    Skriv ut

    Anbefalte artikler

    Laget av Ramsalt med Ramsalt Media