Ny doseringspraksis forutsetter adekvat opplæring, kontroll og veiledning
Kombinasjonen aminoglykosider og benzylpenicillin har i mange år vært en av hjørnesteinene i behandlingen avalvorlige bakterielle infeksjoner i Norge. Aminoglykosider er nefro- og ototoksiske, doseres ofte for lavt, og selv mednøyaktig oppfølging og strenge rutiner har det vært påvist betydelige konsentrasjonsvariasjoner (1).
Aminoglykosider dosert én gang daglig er et enklere regime og gir høyere initial konsentrasjon enn dosering flereganger om dagen, noe som er av vesentlig betydning for behandlingsresultatet (2). Flere metaanalyser konkluderer med atdosering en gang daglig er kostnadsbesparende, mindre nefrotoksisk og likeverdig eller mer effektiv ennflergangsdosering (3, 4).
Berild og medarbeidere går i dette nummer av Tidsskriftet inn for at vi også i Norge i større utstrekning bør gåover til å dosere aminoglykosidene en gang i døgnet (5). Mange av studiene det henvises til, har imidlertid svakheter,og det er grunnlag for å trekke frem enkelte motforestillinger (6, 7).
Utgangspunktet for å dosere én gang i døgnet er at dette gir en høyere toppkonsentrasjon og bedre effekt, ateffekten av aminoglykosider er konsentrasjonsavhengig og at postantibiotikaeffekten supprimerer bakteriene til nestedose blir gitt (8). Postantibiotikaeffekten varierer sterkt for ulike bakterier og kan avta over tid. Det er storeindividuelle og til dels sykdomsrelaterte variasjoner i farmakokinetikken (6), og antibiotikakonsentrasjonen kan derforligge under den bakteriehemmende konsentrasjonen i lang tid.
Betalaktamantibiotika har ingen postantibiotikaeffekt overfor en rekke mikrober. I de tilfeller der man er avhengigav synergisme mellom betalaktam og aminoglykosid, erdet tvilsomt om denne effekten er til stede hvisantibiotikakonsentrasjonen ligger under minste hemmende konsentrasjon i store deler av doseintervallet.
Ved dosering en gang daglig vil midtintervallkonsentrasjonen være under 0,5 mg/l for opptil 23% av pasientene,og postantibiotikaeffekten blir da for kort for å sikre vedvarende effekt (9). Kombinasjonsbehandling med bredspektredebetalaktamantibiotika kan gjøre sammenlikning av effekt meningsløs, og forskjellen i nefrotoksisitet ansees for å væreav liten klinisk betydning (10). Ingen av studiene bruker kombinasjonen aminoglykosid og benzylpenicillin, som er denvanlige i Norge. Det er dessuten usikkert om konklusjonene fra de aktuelle studiene gjelder alle typer infeksjoner, ogdokumentasjonen hos pasienter med brannskader, cystisk fibrose, nøytropeni eller organtransplantat og hos gravide ognyfødte er også lite tilfredsstillende (6, 9). Dette er nettopp pasienter hvor endret farmakokinetikk er hyppig ellerhvor en synergistisk effekt med betalaktamantibiotika kan være av vesentlig betydning.
Effekten av aminoglykosider er avhengig av høy oppladningsdose. Det fremgår ikke av studiene om dette har værttilstrebet i flerdosegruppene. Hvis ikke, må et slikt regime ansees som suboptimalt. Det finnes heller ikke påliteligeundersøkelser som belyser om de lave konsentrasjoner som fås ved slutten av doseintervallet ved engangsdosering, økerrisikoen for resistensutvikling.
Det har vært anbefalt bare å kontrollereat bunnkonsentrasjonen kommer under 0,5 mg/l (10) og justere entendosen (10) eller doseintervallet etter dette (8). Faren for subterapeutiske konsentrasjoner over lang tid gjørimidlertid at de fleste går inn for å kontrollere at konsentrasjonen ligger på terapeutisk nivå (7), for eksempel etter4-8 timer. Etter åtte timer bør konsentrasjonen antakelig ligge på 1,5-5 mg/l. Det er uklart hva man bør gjøre dersompasienten har nedsatt nyrefunksjon. Man kan enten redusere dosen og fortsatt gi medikamentet én gang i døgnet (4, 10),noe som vil gi lavere toppkonsentrasjon, eller øke doseintervallet (4, 8), noe som vil kunne gi langvarigesubterapeutiske konsentrasjoner. Berild og medarbeidere (5) går inn for å redusere dosen, og dette er nok et regime somer enklere å gjennomføre. Anbefalingen om uendret initialdose vil da kunne gi toksiske konsentrasjoner (4), med mindredoseintervallet første døgn forlenges før man fortsetter med redusert døgndose. Hos slike pasienter kan man med fordelgjøre konsentrasjonsbestemmelse allerede etter første dose for å få adekvat veiledning i hvordan man bør fortsette.
Ved infeksjoner utgått fra urinveiene, intraabdominale infeksjoner og ved alvorlige ukompliserte infeksjoner hospasienter uten nøytropeni må det ansees som forsvarlig å gå over til dosering en gang daglig (5). I andre situasjonerer det usikkert om det er berettiget å forenkle behandlingsregimet. Ved overgang til dosering en gang daglig bør mankontrollere at terapeutisk nivå oppnås og at bunnkonsentrasjonen kommer under 0,5-1 mg/l. Klinikere oglaboratoriepersonell må læres opp i hvordan behandlingen skal gjennomføres og kontrolleres. Vi har allerede sett enrekke eksempler på at det fra laboratoriet har vært gitt villedende veiledning i dosering. Hvis man ikke er sikker påat en ny doseringspraksis blir gjennomført riktig, vil det være bedre inntil videre å fortsette med et godt innarbeidetsystem for dosering og kontroll.
Johan N. Bruun
Oddbjørn Brubakk
Johan N. Bruun (f. 1936) og Oddbjørn Brubakk (f. 1940) er spesialister i indremedisin oginfeksjonsmedisin, og begge har lang klinisk og forskningsmessig erfaring innen infeksjonsmedisin.