Molekylærgenetiske mekanismer og arvelig sykdom

Redaksjonelt
    ()

    sporsmal_grey_rgb
    Artikkel

    Den genetiske informasjon er den samme i alle kroppens celler med få unntak. Likevel har man en stor variasjon ifunksjon og utseende av de ulike celletyper. Dette skyldes at kun helt spesifikke grupper av gener blir uttrykt i denenkelte celletype. Slik cellespesifikk differensiering er forårsaket av en kompleks interaksjon som involverer en rekkeforhold, som vevsspesifikke transkripsjonsfaktorer, ekstracellulære signaler, innpakking i heterokromatin ogDNA-modifisering ved metylering. Differensiering oppnås uten å endre den primære DNA-sekvens, men likevel videreførestrekkene til datterceller ved celledeling. Slike epigenetiske mekanismer (posttranskripsjonsmekanismer) spiller enviktig rolle i utvikling og differensiering.

    DNA-metylering. DNA-metylering er en av de best analyserte epigenetiske mekanismer. Man vet at det er etinverst forhold mellom genekspresjonsnivå og grad av DNA-metylering i promotorregioner (1). Metyleringsstatus avCpG-dinukleotider kan opprettholdes ved DNA-replikasjon, hvor metylgrupper ved hjelp av en metyltransferase overførestil cytosin i den nysyntetiserte DNA-tråd ved CpG-dinukleotiden som har metylert cytosin i DNA-utgangstråd.Forandringer i DNA-metylering kan skje på ulike måter:

    • Introduksjon av metylgrupper i tidligere ikke-metylerte CpG-steder (de novo-metylering)
    • Svikt i opprettholdelse av metyleringsstatus ved DNA-replikasjon
    • Tap av DNA-metylering ved en aktiv, spesifikk prosess

    I dette nummer av Tidsskriftet diskuterer Karen Helene Ørstavik (2) genomisk imprinting og arvelig sykdom. Genomiskimprinting skjer nettopp ved endringer i DNA-metyleringsstatus. Det diskuteres ulike tilstander som uniparental disomi,Prader-Willis og Angelmans syndrom, overvekt og kromosomanomalier. DNA-metylering kan også være en viktig mekanisme vedkreftutvikling. Hypermetylering kan være en ikke-mutasjonsmekanisme for å hemme tumorsuppressorgenfunksjoner. Reduksjoni DNA-metylering av protoonkogener kan på den annen side øke deres ekspresjon.

    CAG-trinukleotidekspansjon. Flere neurodegenerative sykdommer, slik som Huntingtons sykdom ogspinocerebellar ataksi type 1, er forårsaket av en økning i CAG-enheter i de kodende deler av involverte gener. Demuterte genene arves dominant og gir opphav til mutasjonsprodukter, henholdsvis huntingtin og ataksin-1. Det er kjentat disse polyglutaminholdige proteinene aggregeres blant annet i cellekjerner, og man har ment at proteinene her har entoksisk virkning. I den senere tid er det imidlertid vist at kjerneaggregater verken av ataksin-1 (3) eller avhuntingtin (4) er nødvendige for å utvikle de neurodegenerative trekk.

    Forståelsen av molekylærgenetiske mekanismer har kommet lengst ved monogene arvelige sykdommer. Situasjonen er langtmer kompleks ved en rekke neuropsykiatriske tilstander. Spennende er det å følge kunnskapsutviklingen ved psykiatriskelidelser som beskrives av Lennart Wetterberg i dette nummer av Tidsskriftet (5). Nye genetiske konsepter kan bidra tilå belyse sykdomsårsaker ved psykiatriske tilstander.

    I tiden som kommer presenterer Tidsskriftet smakebiter fra medisinsk genetikk, et spesialområde i rask utvikling.Vår økende forståelse av molekylærbiologiske mekanismer ved relativt sjeldent forekommende lidelser vil også fåkonsekvenser for diagnostikk og behandling av mer vanlige tilstander, som for eksempel Alzheimers sykdom (6), medmulighet for bedre diagnostikk og for nye og bedre behandlingstilbud. Innsikt i og forståelse av molekylærbiologiskemekanismer og teknikker er således et anliggende for oss alle.

    Jahn M. Nesland

    PDF
    Skriv ut

    Anbefalte artikler

    Laget av Ramsalt med Ramsalt Media