Nobelprisen i fysiologi eller medisin for 1997

    ()

    sporsmal_grey_rgb
    Artikkel

    Stanley Prusiner er tildelt nobelprisen i fysiologi eller medisin for 1997 for oppdagelsen av prioner og deres rollei patogenesen ved spongiforme encefalopatier, som er en gruppe overførbare fatale demenssykdommer. I de siste årene harinteressen for denne sykdomsgruppen vært økende på grunn av kugalskapepidemien og den nye varianten avCreutzfeldt-Jakobs sykdom (nvCJS) i Storbritannia (1).

    Stanley Prusiner ble født 1942 og er professor i nevrologi, virologi og biokjemi ved University of California i SanFrancisco. Han startet arbeidet med spongiforme encefalopatier i 1972. Det var fire år før D. Carlton Gajdusek mottoknobelprisen for oppdagelsen av at spongiforme encefalopatier var overførbare. Gajdusek hadde vist at bådeCreutzfeldt-Jakobs sykdom og kannibalsykdommen kuru på Papua, Ny-Guinea kunne overføres til menneskeape vedintracerebral inokulasjon av vev fra syke individer.

    Smittestoff uten nukleinsyrer?

    I 1960-årene ble det gjort en rekke eksperimentelle studier av skrapesyke, som er en spongiform encefalopati hossau. Det var klart at man her stod overfor et meget uvanlig smittestoff. Inkubasjonstiden var svært lang, ogsmittestoffet var særdeles resistent mot varmebehandling og kjemisk nedbrytning. Smittestoffet tålte også høyere doserav ioniserende stråler enn alle kjente virus. Tikvah Alper ved Hammersmith Hospital hadde derfor fremsatt en hypoteseom at smittestoffet ikke inneholdt nukleinsyrer (2), og matematikeren J.F. Griffith foreslo at smittestoffet kunnebestå av et spesielt konformert protein som overfører informasjon (smitte) ved å indusere tilsvarende konformasjon i etprotein hos smittemottaker (3). Hjernevev fra syke dyr inneholdt et amyloidliknende protein, og omkring 1980 vistePatricia Merz ved hjelp av elektronmikroskopisk teknikk at amyloidet bestod av fibriller som hun kalte"scrapie-associated fibrils" (4).

    Prionproteinet og prionhypotesen

    Prusiner laget et proteinkonsentrat fra de amyloide fibrillene som Merz hadde beskrevet. Med dette kunne han vise atoverførbarheten var knyttet til selve amyloidproteinet. Fibrillene bestod av polymerer av et protein som han døpteprion, et akronym som fremkom ved ombytting av vokalene i forstavelsene i proteinøsinfeksiøs partikkel.

    I 1984 isolerte Basler og medarbeidere(C. Weissmann, S.B. Prusiner) priongenet (5) og viste at genet og genproduktetvar til stede i alle dyrearter inkludert mennesket. Senere studier viste at det normale proteinet (PrPC) varfoldet i en alfaheliksdominert sekundærstruktur. Det normale proteinet kunne ikke overføre sykdom.

    Det abnormale prionproteinet (PrPSc) har samme aminosyresekvens som PrPC. Forskjellen var atPrPSc hadde en betaplatedominert sekundærstruktur. Betaplatedominert prionprotein kunne isoleres fra hjernentil syke individer, og inokulert i mus forårsaket det spongiform encefalopati. Prusiner foreslo dermed at agens var detabnormt foldede prionproteinet. Han foreslo at det feilfoldede proteinet initierte feilfolding av normaleprionproteiner ved autokatalyse. En slik kjedereaksjon polymeriserer prionproteinene, og disse utfelles somamyloidfibriller, jf. Griffiths teori (3).

    Prusiners gruppe og andre har vist at alle kjente familiære former for spongifome encefalopatier (familiærCreutzfeldt-Jakobs sykdom, Gerstmann-Sträussler-Scheinkers sykdom og fatal familiær insomni) er assosiert med ulikenedarvede mutasjoner i priongenet. Prusiner og medarbeidere foreslo at slike mutasjoner gjorde at feilfolding kunneinduseres spontant. De siste årene har Prusiner, Weissmann og andre vist at priongenet er avgjørende for utvikling avsykdom. Mus som har fått fjernet priongenet, er ikke mottakelige for sykdom, og prionproteiner overført til slike musmultipliseres ikke.

    Innvendinger mot prionhypotesen

    Ikke alle er overbevist om at prionhypotesen er korrekt eller fullstendig. En svakhet ved hypotesen er at det ikkehar latt seg gjøre å fremkalle sykdom med PrPSc som er fremstilt in vitro (6). Et annet problem er athypotesen ikke kan forklare at det er flere varianter av prionsykdom. Det er høyst uklart hvordan prionhypotesen i sinenkle form skal kunne forklare at feilfolding kan skje på mer enn 20 ulike måter, og at særtrekkene ved variantenebevares ved overføring.

    Molekylæranalyse av prioner for storfe med kugalskap, fra pasienter med Creutzfeldt-Jakobs sykdom og den nyevarianten av Creutzfeldt-Jakobs sykdom viser identitet eller nært slektskap mellom kugalskap og den nye varianten avCreutzfeldt-Jakobs sykdom.

    I Nature 2. oktober 1997 ble det publisert eksperimentelle studier av den nye varianten av Creutzfeldt-Jakobssykdom, kugalskap og Creutzfeldt-Jakobs sykdom i mus (7, 8). Disse arbeidene etterlater ingen tvil om at prionsykdommennvCJS er den humane varianten av kugalskap og at den er forskjellig fra sporadisk Creutzfeldt-Jakobs sykdom. Det harvært kjent i mange år at skrapesyke finnes i ca. 20 ulike varianter. Ved overføring til mus atskiller disse seg vedforskjellig inkubasjonstid og ved ulike neuropatologiske forandringer i hjernen.

    En omstridt forsker

    Stanley Prusiner er en omstridt person blant forskerkolleger, og dette skyldes ikke bare at hans hypoteser eromdiskutert, men også det faktum at han arbeider i et enormt konkurransepreget forskningsfelt der man må være megetambisiøs for å holde seg i fronten. Enkelte vil hevde at Prusiner har invadert andres forskning og urettmessig harhevdet prioritet på oppdagelser. Det hører også med til historien at Stanley Prusiner ikke har gitt avisintervjueretter at journalisten Gary Taubes skrev en meget kritisk artikkel om Prusiners gruppe i tidsskriftet Discover i 1986.Artikkelen som bl.a. omtalte Prusiners valg av prion som navn på smittestoffet, hadde tittelen "The name of the game isfame, but is it science?" (9).

    Nobelprisen er fortjent

    Det er ikke tvil om at Stanley Prusiner de siste 25 år har stått fremst i kampen for å etablere et fundamentalt nyttprinsipp for smitteoverføring. At prinsippet var foreslått av andre, reduserer ikke Prusiners bidrag. Linus Paulingskal ha uttalt at "ideas are the shit of the creative brains, shed continously by all creative people...". Prusiner,som altså er vant til å bli kritisert for sine teorier, uttalte i Washington i forbindelse med bekjentgjørelsen avnobelprisen, at de fleste radikale vitenskapelige ideer viser seg å være gale. Når noen ideer viser seg å værekorrekte, er det basert på dokumentasjon og uavhengig bekreftelse av dokumentasjonen. Prusiner fortalte at han nåarbeider med å utvikle medikamenter mot Creutzfeldt-Jakobs sykdom. Han mener at slike medikamenter kan vise seg å væreeffektive i behandlingen også av mer vanlige neurodegenerative sykdommer som f.eks. Alzheimers sykdom.

    Jan Mæhlen
    Kari Skullerud

    PDF
    Skriv ut

    Anbefalte artikler

    Laget av Ramsalt med Ramsalt Media