Et av de mest debatterte medisinske spørsmål har i mange år vært om reduksjon av blodets kolesterolinnhold kanforebygge iskemisk hjertesykdom uten at det oppstår risiko for annen sykdom.
I løpet av de siste to år har tre randomiserte, kliniske undersøkelser besvart dette spørsmålet. I ScandinavianSimvastatin Survival Study (4S) inngikk 4444 pasienter med iskemisk hjertesykdom og kolesterol 5,5-8 mmol/l(gjennomsnitt 6,8 mmol/l) (1). Det primære endepunktet var overlevelse. Etter 51/2 år var 11,5% av pasientene iplacebogruppen og 8,2% av pasientene i simvastatingruppen døde, en relativ reduksjon av død på 30% (p = 0,0003)forårsaket av en 42% reduksjon av koronar hjertedød, mens det ikke var noen forskjell i forekomsten av ikke-koronaredødsfall.
West of Scotland Coronary Prevention Study, WOSCOPS (2) omfattet 6595 menn, hvorav 95% ikke hadde tegn påhjertesykdom. Det gjennomsnittlige plasma-kolesterolnivået var 7,0 mmol/l. Behandlingen med placebo eller pravastatin i4,9 år resulterte i 7,9% hjerteinfarkt i placebogruppen, mot 5,5% i pravastatingruppen. Den relative risiko formyokardinfarkt ble derfor redusert med 31% (p<0,0001). Undersøkelsen var ikke dimensjonert for primært å undersøkeeffekten på overlevelse, likevel ble totaldødeligheten redusert med 22% (p = 0,051).
Den siste store undersøkelsen er Cholesterol and Recurrent Events Trial (CARE) (3), en amerikansk undersøkelse somomfattet 4159 pasienter med hjertesykdom og kolesterolnivå under 6,2 mmol/l, i gjennomsnitt 5,4 mmol/l. Behandling medpravastatin 20 mg daglig reduserte dødelig og ikke- dødelig koronar hjertesykdom med 24%, fra 6,5% i placebogruppen til5,0% i pravastatingruppen (p = 0,002). Denne undersøkelsen var heller ikke dimensjonert for å vurdere dødelighet, ogreduksjonen på 8% i pravastatingruppen var ikke signifikant.
I alle tre undersøkelsene var den ikke-kardiovaskulære dødeligheten lik i placebo- og behandlingsgruppene.Reduksjonen i total dødelighet skyldtes ene og alene redusert død som følge av hjertesykdom. Felles for alle treundersøkelsene var at i løpet av undersøkelsesperioden på ca. fem år var behandlingen stort sett uten bivirkninger.
Øverste aldersgrense ved inklusjonstidspunktet var 70 år (4S), 64 år (WOSCOPS) og 75 år (CARE). Eldre pasienterhadde samme relative nytte av behandlingen som yngre pasienter. Imidlertid var dødsrisikoen i de eldre aldersgrupperdobbelt så høy som i de yngre aldersgrupper, hvilket medfører at den absolutte reduksjon i antall liv spart var størreblant de eldste pasientene. Pasienter opptil 70-80 år bør derfor ikke nektes behandling hvis deres livsutsikter forøvrig ikke er begrenset.
Det ble ikke inkludert kvinner i WOSCOPS. I 4S var det 19% kvinner og i CARE var det 14% kvinner. De hadde sammenytte av behandlingen som menn, og kvinner med hjertesykdom bør derfor behandles på lik linje med menn med hjertesykdom(4). Et annet viktig spørsmål er hvilken lipidfraksjon som best er assosiert med risikoreduksjon for koronarehendelser. Reduksjon av LDL- kolesterolnivå synes i de fleste undersøkelsene å være best relatert til reduksjon avkoronare hendelser. I dag bestemmes LDL-kolesterolnivået indirekte ved hjelp av Friedwalds formel, som er tungvint ogupålitelig. Det er derfor ønskelig å få etablert rutinemetoder for å bestemme LDL-kolesterolverdien direkte.
Er det en nedre lipidgrense for å starte behandling? I 4S hadde alle nytte av behandlingen, uansett kolesterol-eller LDL-nivå. CARE-pasientene hadde lavere lipidverdier i utgangspunktet enn 4S- pasientene, og man fant ingen effekthos dem som hadde LDL-nivå under 3,2 mmol/l. CARE-pasientene var lavrisikopasienter og antall hendelser var tilsvarendefærre enn i 4S. Det hefter seg derfor større usikkerhet til de grenseverdier som beregnes i CARE- undersøkelsen. Nårdet gjelder hvor langt ned LDL- kolesterolkonsentrasjonen skal reduseres for optimal effekt, er dette et uavklartspørsmål. I 4S var det lineær relasjon mellom reduksjon av LDL-kolesterolnivå og koronare hendelser ned til 2,0 mmol/l.Foreløpig synes et optimalt mål å være en LDL-verdi under 2,0 mmol/l.
Ved alle tre undersøkelsene var det en signifikant reduksjon av behovet for koronar bypass og ballongdilatasjon avkoronarkarene i behandlingsgruppene (37% i 4S, 37% i WOSCOPS, og 24%i CARE). For 4S- undersøkelsen foreligger også tallsom viser 30% reduksjon av behovet for antall sykehusinnleggelser og resultatene tyder også på at symptomer og tegn påperifer karaffeksjon, slag, halskarstenose og claudicatio blir redusert tilsvarende. De helseøkonomiske konsekvenser avdisse resultatene avhenger av om pasientene er i en høy eller lav risikogruppe. I 4S-undersøkelsen kostet det 54100norske kroner å forlenge livet med ett leveår (5). Utgifter per vunnet leveår i denne størrelsesorden regnes vanligvisfor akseptable, og de er f.eks. lavere enn ved å behandle mild til moderat hypertensjon, å gjennomføre screening forcervix cancer og langt lavere enn ved tiltak for å redusere trafikkskader (5, 6). For individer med høytserum-kolesterolnivå som eneste risikofaktor er omkostningene langt høyere per spart leveår, og det vil derfor bliviktig å definere risikogrensene og å identifisere de pasientene som i særlig grad vil ha nytte av behandlingen. Selvom WOSCOPS var en såkalt primær preventiv undersøkelse idet 95% ikke hadde symptomer på hjertesykdom, må man gå ut fraat pasienter som hadde nytte av behandlingen, hadde latent sykdom. I så fall er det viktig å identifisere andrerisikofaktorer for koronarsykdom i tillegg til høyt LDL-kolesterolnivå, for å identifisere dem som skal behandles, mensom ennå ikke har utviklet symptomer. I stedet for å diskutere primær og sekundær forebyggende behandling, er det merhensiktsmessig å definere risikogrupper. Dette er asymptomatiske pasienter med høy risiko på grunn av massivfamiliebakgrunn, hypertensjon, langvarig røykeanamnese, diabetes, i tillegg til kolesterolverdier over 6-7 mmol/l.Disse pasientene har en forventet årlig mortalitet på ca. 1,5% som svarer til den årlige risiko for pasienter med kjentkoronar sykdom (4S- undersøkelsen). I tillegg vil det sannsynligvis også være nødvendig å utvikle ikke-invasive metodertil å påvise subkliniske tegn på aterosklerosedisposisjon.
John Kjekshus
Ole Færgeman