Muligheter, utfordringer og etiske perspektiver
I løpet av de seneste årene er det forsket på flere ulike blodbaserte biomarkører for Alzheimers sykdom. De fleste måles i plasma og inkluderer forhøyet p-tau 181, p-tau 217 og nevrofilament-lettkjede eller redusert nivå av Aβ42/Aβ40-ratio (7). Enkelte blodbaserte biomarkører er nå like diagnostisk presise som de etablerte biomarkørene (8).
Plasma p-tau 217 og p-tau 181 korrelerer godt med Aβ42 i spinalvæske og amyloid PET ved påvisning av amyloidpatologi i hjernen og øker ikke ved andre tauopatier som frontotemporallappdemens. Det samme gjelder for Aβ42/Aβ40-ratio i plasma. Nevrofilament-lettkjede i plasma korrelerer bedre med kognitive symptomer ved Alzheimers sykdom enn de andre blodbaserte biomarkørene og kan potensielt måle effekt av sykdomsmodifiserende behandling. Blodbaserte biomarkører som reflekterer synapsefunksjon og inflammasjon, begge relevante prosesser ved Alzheimers sykdom, er også under utvikling.
Nye foreslåtte diagnosekriterier for Alzheimers sykdom åpner for bruk av blodbaserte biomarkører (9), og p-tau 217, som ser ut til å ha høyest presisjon, blir trolig klar for kommersiell bruk for leger i Norge i løpet av 2025.
P-tau 217, som ser ut til å ha høyest presisjon, blir trolig klar for kommersiell bruk for leger i Norge i løpet av 2025
Til tross for at eksisterende biomarkører for Alzheimers sykdom har vært tilgjengelige i Norge i mange år er det stor variasjon i bruk, og de fleste Alzheimer-diagnoser er ikke biologisk verifisert. Dette skyldes nok flere forhold, inkludert kunnskap om biomarkører, geografiske forskjeller og at ulike spesialiteter utreder mistenkt kognitiv svikt på forskjellige måter.
I slutten av 2024 kom en rapport fra de fire helseforetakene om organisering av utredning av demens og kognitiv svikt i spesialisthelsetjenesten i Norge. Rapporten anbefaler spesialisthelsetjenesten å benytte biomarkører i utredning av kognitiv svikt (10). En av årsakene er utviklingen av nye sykdomsmodifiserende legemidler for Alzheimers sykdom som krever en biologisk verifisert diagnose.
Blodbaserte biomarkører for Alzheimers sykdom vil gi bedre tilgang til utredning og biologisk verifisert diagnose, også i primærhelsetjenesten, men økt tilgjengelighet til slike markører fører også til flere praktiske og etiske utfordringer.
Begrenset kapasitet i spesialisthelsetjenesten i kombinasjon med økende alder og insidens av demenssykdommer i befolkningen fører til at de fleste med kognitiv svikt blir utredet og diagnostisert i primærhelsetjenesten og av kommunale hukommelsesteam. Dersom pasienten er yngre enn 65 år, fastlegen føler seg utrygg på diagnosen, eller ved særlige kompliserte tilfeller, anbefaler man henvisning til spesialisthelsetjenesten (10). Bruk av blodbaserte biomarkører vil kunne bidra til mer presis diagnostikk i primærhelsetjenesten, men primærhelsetjenesten har ikke erfaring med bruk og fortolkning av slike biomarkører. Klare retningslinjer vil i så fall være helt nødvendig.
Man kan tenke seg at flere med subjektiv kognitiv svikt, spesielt personer med Alzheimers sykdom i nær familie, vil oppsøke fastlegen med ønske om å «teste seg for Alzheimers sykdom». Da er det viktig å huske på at biomarkører for Alzheimers sykdom er patologiske også i den prekliniske fasen.
Så lenge vi ikke har effektiv behandling tilgjengelig, er det etisk vanskelig å undersøke biomarkører for Alzheimers sykdom hos personer uten objektiv kognitiv svikt. Markørene sier ingen ting om tidspunkt for symptomdebut eller progredieringshastighet, og den prekliniske fasen kan vare i mange år. En biomarkør som indikerer at en person vil utvikle inkurabel sykdom, vil kunne påvirke livskvaliteten i stor grad. Studier har også vist at blodbaserte biomarkører for Alzheimers sykdom oftere er falskt positive hos kognitivt friske personer enn hos pasienter med mild kognitiv svikt eller demens. Selv om tidlig og presis diagnostikk tilstrebes, er det viktig å presisere at biomarkører for Alzheimers sykdom ikke er screeningverktøy. De bør derfor utelukkende undersøkes i tilfeller der den kognitive svikten kan påvises med kognitive tester.
Så lenge vi ikke har effektiv behandling tilgjengelig, er det etisk vanskelig å undersøke biomarkører for Alzheimers sykdom hos personer uten objektiv kognitiv svikt
I den andre enden av det kliniske kontinuumet vil nytteverdien av å bekrefte Alzheimers sykdom ved avansert demenssykdom hos eldre personer være lav. På den annen side vil mer tilgjengelige biomarkører i tidlig klinisk fase medføre på sikt at færre personer med Alzheimers sykdom når demensstadiet uten avklart etiologi. Undersøkelse av blodbaserte biomarkører for Alzheimers sykdom vil være nyttig ved utredning av personer med mild kognitiv svikt og mild til moderat demens. Enkelte årsaker til kognitiv svikt er reversible, slik som ved depresjon, epilepsi og vitaminmangel. Å avkrefte Alzheimers sykdom i disse tilfellene er også viktig.
I Norge er debut av demenssykdom vanligst blant personer i starten av 80-årene. De fleste i denne aldersgruppen har komorbiditet i form av kardiovaskulær sykdom, nyresvikt og kols, som alle har vist å kunne påvirke nivåene av blodbaserte biomarkører for Alzheimers sykdom. Multifarmasi, overvekt og etnisitet kan også påvirke nivåene (11). Dette må tas i betraktning når man skal tolke resultatene. Kognitiv svikt hos eldre pasienter skyldes ofte en kombinasjon av flere sykdommer i hjernen, som Alzheimers sykdom i kombinasjon med vaskulære forandringer eller andre nevrodegenerative sykdommer. Dette kan også komplisere fortolkningen av en biomarkør for Alzheimers sykdom.
En svensk studie viste at bruk av blodbaserte biomarkører for Alzheimers sykdom (p-tau 217/non-p-tau 217-ratio) i primærhelsetjenesten økte diagnostisk nøyaktighet av sykdommen fra 58 % ved kun klinisk basert diagnose til 90 %. Det er viktig å presisere at dette gjaldt pasienter med mild kognitiv svikt og demens, og at den positive prediktive verdien hos pasienter med subjektiv kognitiv svikt var suboptimal (8).
I spesialisthelsetjenesten vil blodbaserte biomarkører for Alzheimers sykdom trolig være kostnadseffektive, ressursbesparende, mindre invasive og i tillegg kunne benyttes hos pasienter der man av ulike grunner ikke kan benytte spinalvæskeprøver eller avansert bildediagnostikk. Erfaringen med bruk av biomarkører er imidlertid varierende også i spesialisthelsetjenesten.
Enkelte foreslår videre utredning med spinalvæskemarkører og/eller PET ved patologiske svar på blodbaserte biomarkører. Dette vil imidlertid føre til flere henvisninger til en allerede presset spesialisthelsetjeneste og kreve økt kapasitet på avansert bildediagnostikk. Når p-tau 217 blir kommersielt tilgjengelig i Norge, vil det likevel være nyttig å undersøke både etablerte biomarkører for Alzheimers sykdom og p-tau 217 samtidig, slik at man kan sammenligne resultatene og få erfaring med fortolkning av den nye biomarkøren. Det vil også være en forutsetning for å kunne gi god veiledning til primærhelsetjenesten.
Symptomer og objektivt verifisert kognitiv svikt er grunnpilaren i all utredning av kognitiv svikt og demens, og biomarkører for Alzheimers sykdom er i dag kun støtteverktøy for å verifisere diagnosen biologisk. Når vi får god og trygg behandling for Alzheimers sykdom, vil blodbaserte biomarkører bli viktig for tidlig diagnose, kanskje også i preklinisk fase, slik at nevrontapet kan stanses før pasienten utvikler betydelige symptomer.