Metforminassosiert laktacidose

    ()

    sporsmal_grey_rgb
    Abstract

    BACKGROUND

    Metformin accumulation is associated with lactic acidosis and haemodynamic instability.

    CASE PRESENTATION

    A woman in her seventies with diabetes, renal failure and hypertension presented unresponsive with severe acidosis, lactataemia, bradycardia and hypotension. After the initial survey, hypotension and bradycardia were noted before she went into cardiac arrest. After resuscitation and intubation, she was moved to the intensive care unit for dialysis and supportive care. After seven hours of dialysis, her hypotension persisted despite treatment with high levels of aminopressors. Methylene blue was given, and within hours the haemodynamic situation stabilised. She was successfully extubated the next day and has fully recovered.

    INTERPRETATION

    Methylene blue might be a valuable adjunct to dialysis in patients with metformin accumulation and lactic acidosis where other vasopressors cannot provide adequate peripheral vascular resistance.

    Artikkel

    Laktatemi og acidose på grunn av opphopning av metformin er en sjelden og alvorlig komplikasjon til diabetesbehandling. Kasuistikken viser at til tross for svært lav pH-verdi og hjertestans i forløpet, er overlevelse mulig, med dialyse og metylenblått som en del av behandlingen.

    En aktiv kvinne i 70-årene ble slapp og hadde lette gastroenterittsymptomer etter et restaurantbesøk. Hun hadde fra før nyresvikt (estimert glomerulær filtrasjonsrate (eGFR) ett år før innleggelse på < 40 mL/min/1,73 m2) og fikk tablettbehandling for diabetes type 2 (metformin 1 000 mg × 3), hypertensjon (kandesartan 8 mg × 1) og hyperkolesterolemi (atorvastatin 20 mg × 1), og i tillegg platehemmer (acetylsalisylsyre 75 mg × 1). To døgn senere fant pårørende henne i sengen, sløv, motorisk urolig og ute av stand til å gjøre rede for seg. Hun ble raskt fraktet til sykehus.

    Ved ankomst var pustefrekvensen 55 ganger per minutt, hun var hypotensiv (blodtrykk 80/40 mmHg) og bradykard (52 slag per minutt). Hun ble vurdert som kritisk syk.

    Under undersøkelsen tiltok bradykardien, og pasienten fikk hjertestans med asystole. Avansert hjerte- og lungeredning (A-HLR) ble iverksatt, og hun ble intubert. Etter 11 minutter ble spontansirkulasjonen gjenopprettet. Hypotensjon og bradykardi vedvarte. Klinisk undersøkelse og blodgassanalyse gav ingen holdepunkter for akutt-på-kronisk nyresvikt eller hypovolemi.

    Supplerende undersøkelser avdekket hypotermi, med rektaltemperatur på 30,5 °C. Arteriell blodgass viste kalium 5,4 mmol/L (referanseområde 3,5–5,0), natrium 129 mmol/L (137–145), klorid 96 mmol/L (98–108), fritt kalsium 1,35 mmol/L (1,14–1,28), pH 6,60 (7,36–7,44), pCO2 2,3 kPa (4,7–5,9), pO2 19,2 kPa (11,2–14,0), bikarbonat 2 mmol/L (20–26), baseoverskudd (BE) −30,8 mmol/L (+/−3,0), laktat 20 mmol/L (0,5–1,6), glukose 8,6 mmol/L (4,2–6,3) og aniongap 36,2 mmol/L (10–16).

    Kort sykehistorie, svært høy metformindose i forhold til nyrefunksjon, høyt laktatnivå og svært lav pH gjorde metforminassosiert laktacidose sannsynlig. Andre årsaker til hypotensjon, som sepsis, hjertesvikt eller hypovolemi som følge av gastroenteritt, ble ansett som mindre sannsynlig, men likevel fortløpende forsøkt utelukket. Symptomatisk behandling med noradrenalin (0,3 μg/kg/min), væske (Ringer-acetat 250 mL/t) og bikarbonat (125 mmol) ble startet 40 minutter etter ankomst, og nefrologisk vakthavende ble kontaktet for oppstart av dialyse.

    Pasienten ble overflyttet til intensivavdelingen for dialyse og respiratorbehandling omtrent en time etter ankomst. Blodtrykket forble på samme nivå som ved innleggelsen, til tross for behandling med noradrenalin, vasopressin og adrenalin, mens pH og elektrolyttnivåene normaliserte seg i løpet av to timer etter oppstart av dialyse. Hun hadde anuri, med eGFR 5 ml/min/1,73 m2, kreatinin 623 µmol/L (45–90) og karbamid 26,7 mmol/L (3,1–7,9). Vi utredet pasienten med termodilusjonskateter (PiCCO, Pulsion, Feldkirchen, Tyskland) og ekkokardiografi. Hun hadde et velfungerende hjerte med estimert ejeksjonsfraksjon på 50 %, og termodilusjonsmålingen viste at perifer vasodilatasjon var årsaken til det lave blodtrykket.

    Til tross for dialyse i syv timer og maksimal støttebehandling med aminopressorer og vasopressin forble kartonusen og blodtrykket lavt. Vedvarende hypotensjon kan føre til endeorganskade, og vi besluttet derfor, basert på litteratursøk og erfaringer fra vaktteamet, å gi metylenblått (metyltionin) i bolus på 1,5 mg/kg, som ble gjentatt etter to timer. Metylenblått ble gitt i sentralvenøst kateter – uten fortynning – over ti minutter. Etter 50 minutter kunne vi seponere adrenalin og halvere noradrenalin- og vasopressindosen. I løpet av de neste timene fikk hun én dose til, og vi faset ut vasopressorene helt.

    Gjennom natten holdt blodtrykket seg stabilt innenfor normalfysiologiske verdier. Neste dag ble hun koblet fra respiratoren, var våken, kunne gjøre rede for seg, snakke med familien og hadde ingen ubehag. Hun hadde fortsatt behov for dialyse, men ble flyttet til medisinsk overvåkningspost etter ytterligere én dag, og dialysen kunne gradvis avvikles.

    Seks uker etter innleggelsen hadde hun gjenopptatt et normalt, aktivt liv og var tilbake til formen hun var i før innleggelsen, uten behov for dialyse. Hun følges tett opp poliklinisk grunnet redusert nyrefunksjon (eGFR rundt 10).

    Diskusjon

    Diskusjon

    Et økende antall personer med diabetes type 2 bruker metformin i kombinasjon med andre medikamenter, særlig diuretika og antihypertensiver som hemmer renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS), og man vil kunne få flere pasienter med akkumulasjon av metformin (1). Metforminbruk er assosiert med alvorlige tilfeller av laktatemi, hemodynamisk instabilitet og død, men det er usikkerhet knyttet til patogenesen og prevalensen (2–4). Metformin i høye konsentrasjoner blokkerer mitokondriell ATP-produksjon, noe som bidrar til laktatemi (3). Høye konsentrasjoner påvirker også løselig guanylatsyklase (1, 3) og gir hypotensjon, lav perifer vaskulær motstand og hemodynamisk instabilitet.

    Vår pasient hadde nyresvikt, som ifølge de nasjonale retningslinjene (5) burde ført til lavere metformindose. En akutt-på-kronisk nyresvikt i forbindelse med gastroenteritt og påfølgende dehydrering, kombinert med blodtrykkssenkende behandling med angiotensin II-reseptorantagonisten kandesartan, er en sannsynlig forklaring på vår pasients antatte metforminakkumulasjon.

    For alvorlige laktacidoser med mistenkt metforminakkumulasjon er tidlig dialyse viktig for å eliminere metformin, og det muliggjør samtidig effektiv korreksjon av acidosen. Behandlingen er mer intens og varer lenger (7–8 timer) enn tradisjonell dialysebehandling. Den hemodynamiske instabiliteten ved metforminopphopning kan imidlertid være til hinder for effektiv dialyse (6).

    Metylenblått er et fargestoff med flere bruksområder: fargestoff i kirurgien, antidot mot methemoglobin og vasokonstriktor ved sepsis (4). I vaskulaturen hemmer metylenblått løselig guanylatsyklase samt fjerner og hemmer nyproduksjon av nitrogenmonoksid (2–4). Nitrogenmonoksid er en potent vasodilaterende substans som produseres i karveggen. Metylenblått kan gi allergiske reaksjoner og serotonergt syndrom, men tåles som oftest godt (4).

    I vårt tilfelle var hypotensjonen svært utpreget og utfordrende å behandle, langvarig effektiv dialyse til tross. Vi observerte en sammenheng mellom økende blodtrykk og administrasjon av metylenblått – to uavhengige ganger, hvor ingen andre tiltak ble satt i gang samtidig. Dette samsvarer med andre publiserte pasientkasuistikker (4).

    Reduksjon av metformindose ved akutt sykdom, årvåkenhet ved oppstart av diuretika eller blokade av renin-angiotensin-aldosteron-systemet er viktige sikkerhetsmekanismer mot akkumulasjon av metformin hos pasienter med diabetes type 2. Hvis alvorlig metforminakkumulasjon foreligger, kan metylenblått etter vår erfaring vurderes som tillegg til dialysebehandlingen.

    Pasienten har gitt samtykke til at artikkelen blir publisert.

    Artikkelen er fagfellevurdert.

    PDF
    Skriv ut
    Kommenter artikkel

    Anbefalte artikler

    Laget av Ramsalt med Ramsalt Media