FIB-4-testen for leverfibrose er en kvantitativ test

Vi er glade for å se at vår kronikk «Vi trenger en ny strategi for leversykdom» har skapt debatt (1,2). Vårt formål var nettopp å bidra til en bedre strategi for påvisning av leverfibrose blant den store gruppen av pasienter med høy risiko for fettleversykdom. I dag er dette feltet preget av både under- og overdiagnostikk. Målet med strategien er primært å fange opp pasienter med avansert leverfibrose som bør tilbys oppfølging i spesialisthelsetjenesten. Pasienter med lavere grad av leverfibrose bør primært håndteres i primærhelsetjenesten. Korrekt identifikasjon av fibrosegrad er dermed viktig både for å tilby adekvat spesialistoppfølging til de som trenger det, og for å unngå at en stor gruppe uten behov legger beslag på ressurser i spesialisthelsetjenesten.

Vi er enige i at FIB-4 er en kvantitativ test, og at testen ikke alene kan skille pasienter med avansert leverfibrose fra pasienter uten. Imidlertid vil vi fastholde at testen likevel er svært nyttig som første trinn i en vurdering av risikopasienter ettersom verdier < 1,3 med høy grad av sannsynlighet utelukker avansert leverfibrose (høy negativ prediktiv verdi) (3). Vi stusser over talleksemplet som tar utgangspunkt i en antagelse om at verdien 1,3 representerer sannsynlighetsratio på 1. Vi forstår ikke grunnlaget for denne antagelsen, og finner spesielt ikke grunnlag for dette tallet i artikkelen som forfatterne refererer til (3).

Vi er enige i at FIB-4 resultatet må tolkes i en kontekst der flere kliniske parametre tas i betraktning. Ingen screening-tester er perfekte, og det handler alltid om en avveining mellom sensitivitet og spesifisitet, samt kjennskap til pretest sannsynlighet. Positive funn må derfor alltid avklares med andre metoder slik som stivhetsmåling av lever eller patenterte fibrosetester (f.eks ELF-test). En slik to-stegs-strategi med FIB-4 som første test, fulgt av elastografi eller ELF test dersom FIB-4 ≥ 1,3, er kostnadseffektivt med redusert antall unødvendige henvisninger, redusert behov for avklarende leverbiopsi samtidig som flere pasienter med avansert leverfibrose blir identifisert (4).

FIB-4 bør imidlertid ikke anvendes som screeningmetode i den generelle befolkning, men kun i risikopopulasjoner for leversykdom, primært pasienter med diabetes, fedme eller høyt alkoholkonsum.
Screeningtester må være enkle for at vi skal oppnå effekt på samfunnsnivå, en pragmatisk tilnærming er derfor nødvendig siden det ikke eksisterer noen perfekt screeningtest. Nettopp dette har ligget til grunn når både Lancet-kommisjonen (5) og internasjonale retningslinjer anbefaler FIB-4 testen for å utelukke avansert leversykdom (6).

Vi har etablert en arbeidsgruppe som skal utarbeide nasjonale anbefalinger for deteksjon av leverfibrose i risikopopulasjoner med representanter fra en rekke fagmedisinske foreninger, blant annet med god representasjon fra medisinsk biokjemi. Vi tar gjerne imot innspill.

1. Vesterhus M, Jørgensen KK, Frigstad SO et al. Vi trenger en ny strategi for leversykdom. Tidsskr Nor Legeforen 2022; 142:206-08.
2. Åsberg A, Løfblad L. FIB-4-testen for leverfibrose er en kvantitativ test. Tidsskr Nor Legeforen 2023; 143:215.
3. Mózes FE, Lee JA, Selvaraj EA et al. Diagnostic accuracy of non-invasive tests for advanced fibrosis in patients with NAFLD: an individual patient data meta-analysis. Gut 2022; 71: 1006-19.
4. Srivastava A, Jong S, Gola A et al. Cost-comparison analysis of FIB-4, ELF and fibroscan in community pathways for non-alcoholic fatty liver disease. BMC Gastroenterol 2019; 19: 122.
5. Karlsen TH, Sheron N, Zelber-Sagi S et al. The EASL-Lancet Liver Commission: protecting the next generation of Europeans against liver disease complications and premature mortality. Lancet 2022; 399: 61-116.
6. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis - 2021 update. J. Hepatol 2021; 75: 659-89.

Takk for kommentar til vår artikkel (1).

Vi er enige med Haukeland og medarbeidere om både målsetting og indikasjon for bruk av FIB-4-testen til screening for alvorlig leverfibrose (2). Poenget vårt er at man ikke bør betrakte alle FIB-4-verdier under grenseverdien på 1,3 som negative og alle verdier over eller lik grenseverdien som positive, for da reduserer man testen til en kvalitativ test og kaster bort nyttig informasjon. I praksis ville det bety at pasienter med svært ulik sannsynlighet for leverfibrose kunne bli prioritert helt likt for videre utredning, noe som synes urimelig. Hvert enkelt testresultat har en tilhørende sannsynlighetsratio. Den bør kombineres med pretestsannsynlighet til en posttestsannsynlighet. Det er posttestsannsynlighet for leverfibrose og ikke FIB-4-verdien som burde avgjøre behovet for henvisning til spesialist, inkludert hastegraden.

Haukeland og medarbeidere ser ikke at artikkelen til Mózes og medarbeidere gir grunnlag for å vurdere hvilken sannsynlighetsratio som kan tilordnes en FIB-4-verdi på 1,3 (3). Men hvis man betrakter figur 2B i den aktuelle artikkelen, ser man at sensitivitet og spesifisitet har omtrent samme verdi når FIB-4 er 1,3. Det betyr at 1,3 tilsvarer et punkt i det øvre, venstre “hjørnet” av testens ROC-kurve, der stigningskoeffisienten er omtrent 1. Sannsynlighetsratio er lik stigningskoeffisienten for ROC-kurven i det punktet som representerer prøvesvaret (4). Å velge en grenseverdi med sannsynlighetsratio på omtrent 1 er ganske vanlig hvis man vil gjøre kvantitative prøvesvar om til kvalitative (positive og negative). Men det er ikke nødvendigvis den beste måten å tolke prøvesvarene. Det er bedre å vurdere posttestsannsynlighet og se om den er over eller under en gitt beslutningsgrense for videre tiltak (5). En slik beslutningsgrense og hjelpeverktøy for lettere å kunne vurdere pretestsannsynlighet for alvorlig leverfibrose synes å mangle. Det kan således betraktes som et innspill til arbeidsgruppen som skal jobbe med nasjonale anbefalinger for deteksjon av leverfibrose.

1. Åsberg A, Løfblad L. FIB-4-testen for leverfibrose er en kvantitativ test. Tidsskr Nor Legeforen 2023; 143:215
2. Haukeland JW, Vesterhus MN, Jørgensen KK et al. FIB-4-testen som beslutningsverktøy. https://tidsskriftet.no/2023/03/kommentar/fib-4-testen-som-beslutningsverktoy Lest 04.03.2023
3. Mózes FE, Lee JA, Selvaraj EA et al. Diagnostic accuracy of non-invasive tests for advanced fibrosis in patients with NAFLD: an individual patient data meta-analysis. Gut 2022; 71: 1006-19.
4. Choi BC. Slopes of a receiver operating characteristic curve and likelihood ratios for a diagnostic test. Am J Epidemiol 1998; 148: 1127-32.
5. Åsberg A , Bolann BJ. Hva betyr prøvesvaret? Rasjonell tolking av svar på medisinske analyser. Oslo: Cappelen Damm, 2022: 65-68.