Nobelpris for oppdagelse av hvordan celler tilpasser seg skiftende oksygennivå

Magnar Bjørås Om forfatteren

Ny innsikt i basale mekanismer for regulering av erytropoietin gir håp for ny behandling.

Årets nobelpris i fysiologi eller medisin er tildelt William G. Kaelin jr., sir Peter J. Ratcliffe og Gregg L. Semenza for oppdagelsen av hvordan celler tilpasser seg endringer i kroppens oksygennivå. Oksygenmangel (hypoksi) i vevet kan oppstå under trening eller når blodtilførselen endres, f.eks. som følge av blodpropp. Kroppen responderer på hypoksi ved å øke produksjonen av hormonet erytropoietin (EPO) for å lage flere røde blodceller. Dette har vært kjent siden starten av 1900-tallet, og nå, over hundre år senere, har årets nobelprisvinnere kartlagt den molekylære mekanismen for regulering av EPO-nivået.

EPO produseres vanligvis i nyrene, men Semenza og Ratcliffe fant i 1990-årene ut at genregulering av EPO-genet var avhengig av oksygen i alle celletyper. Semenza oppdaget at DNA-sekvenser i starten av EPO-genet styrte transkripsjon (genuttrykk) under hypoksi, og i cellekulturer fant han et proteinkompleks som var bundet til disse DNA-sekvensene, kalt hypoxia-inducible factor (HIF). HIF induserer altså transkripsjon av EPO-genet når oksygennivået er lavt (1). Semenza renset proteinkomplekset og fant at det besto av to transkripsjonsfaktorer (2). En av disse kalles HIF-1α. HIF-1α blir raskt brutt ned i cellen under normale forhold, men under oksygenmangel blir proteinet beskyttet mot nedbryting.

HIF-1α og mange andre proteiner blir merket med peptidet ubikvitin når de skal brytes ned i cellen. Gjennom arbeid med den genetiske sykdommen von Hippel-Lindaus syndrom (VHL) viste Kaelin og medarbeidere hvordan oksygen påvirker ubikvitin-merkingen av HIF-1α. VHL kontrollerer cellens respons på oksygenmangel. Dette er vist ved at kreftceller som mangler VHL, uttrykker unormalt høye nivå av hypoksiregulerte gener (3). Senere påviste Ratcliffe og medarbeidere en kobling mellom VHL og HIF-1α under normale oksygenforhold, der VHL binder til ubikvitin-merket HIF-1α, som dermed brytes ned. Den siste brikken i puslespillet kom på plass i 2001 da forskningsgruppene til Kaelin og Ratcliffe demonstrerte hvordan oksygen regulerer denne prosessen. De oppdaget at VHL blir kjemisk modifisert (prolylhydroksylert) med oksygen til stede, slik at HIF binder til VHL og blir degradert. Ved fravær av oksygen forblir VHL umodifisert, og HIF øker transkripsjonen av EPO-genet (46). Mekanismen gjør at celler kan respondere svært raskt på endringer i oksygennivået.

Oppdagelsen har hatt stor betydning for forståelsen av ikke bare fysiologiske prosesser som fosterutvikling, trening, metabolisme og immunrespons, men også patofysiologien ved anemi, kreft, infeksjon og iskemisk slag

Denne oppdagelsen har hatt stor betydning for forståelsen av ikke bare fysiologiske prosesser som fosterutvikling, trening, metabolisme og immunrespons, men også patofysiologien ved anemi, kreft, infeksjon og iskemisk slag. Funnene har også lagt grunnlaget for utvikling av medisiner som blokkerer eller aktiverer oksygentilførsel. En ny klasse medikamenter som blir testet ut i behandling av anemi forårsaket av kronisk sykdom, er prolylhydroksylase-hemmere. Disse hindrer at HIF brytes ned og stimulerer samtidig EPO-produksjonen (7). Siden EPO produseres i nyrene, er lavt EPO-nivå og dermed anemi en vanlig følge av kronisk nyresykdom. Klinisk utprøving (fase III) for behandling av anemi ved kronisk nyresykdom har gitt lovende resultater (7). Prolylhydroksylase-hemmere fører til en kortvarig økning i uttrykket av HIF-regulerte gener, inkludert EPO-genet i nyre og lever, og slik stimuleres erytropoesen.

Årets prisvinnere har etablert grunnlaget for vår forståelse av hvordan oksygennivåer påvirker cellulær metabolisme og fysiologisk funksjon. Funnene deres har også banet vei for lovende nye strategier for å bekjempe anemi, kreft og mange andre sykdommer.

1

Semenza GL, Nejfelt MK, Chi SM et al. Hypoxia-inducible nuclear factors bind to an enhancer element located 3’ to the human erythropoietin gene. Proc Natl Acad Sci U S A 1991; 88: 5680–4. [PubMed][CrossRef]

2

Wang GL, Jiang BH, Rue EA et al. Hypoxia-inducible factor 1 is a basic-helix-loop-helix-PAS heterodimer regulated by cellular O2 tension. Proc Natl Acad Sci U S A 1995; 92: 5510–4. [PubMed][CrossRef]

3

Iliopoulos O, Levy AP, Jiang C et al. Negative regulation of hypoxia-inducible genes by the von Hippel-Lindau protein. Proc Natl Acad Sci U S A 1996; 93: 10595–9. [PubMed][CrossRef]

4

Maxwell PH, Wiesener MS, Chang GW et al. The tumour suppressor protein VHL targets hypoxia-inducible factors for oxygen-dependent proteolysis. Nature 1999; 399: 271–5. [PubMed][CrossRef]

7

Joharapurkar AA, Pandya VB, Patel VJ et al. Prolyl hydroxylase inhibitors: A breakthrough in the therapy of anemia associated with chronic diseases. J Med Chem 2018; 61: 6964–82. [PubMed][CrossRef]

Kommentarer

(1)

Andreas Wahl Blomkvist

Gratulerer til William G. Kaelin jr., sir Peter J. Ratcliffe og Gregg L. Semenza for årets nobelpris i medisin. Fra min lesing av Bjørås sin lederartikkel og beskrivelse av basalforskningen deres (1), vil innsikten om hvordan celler tilpasser seg endringer i kroppens oksygennivå være viktig for en lang rekke tilstander. For ordens skyld er det ikke sykdommen von Hippel-Lindaus (VHL) som kontrollerer cellens respons på oksygenmangel, slik man kan få inntrykket av i lederartikkelen.

Anbefalte artikler