Avvikende antall X-kromosomer og autoimmunitet
Feil i antall kromosomer er vanligvis alvorlig. Unntaket er feil i antall kjønnskromosomer. Menn som har et ekstra X-kromosom (Klinefelters syndrom, 47, XXY), og kvinner som har et ekstra X-kromosom (trippel X syndrom, 47, XXX), kan ha beskjedne symptomer eller tegn, og være uvitende om at de har et ekstra X-kromosom. Mangel på et kromosom er vanligvis ikke forenlig med liv, men her er også kjønnskromosomene et unntak. Kvinner som helt eller delvis mangler et X-kromosom (Turners syndrom) er kortvokste, har gonadedysgenesi og en rekke andre karakteristiske trekk. Felles for disse tre X-kromosomanomaliene er en økt forekomst av autoimmun sykdom.
Systemisk lupus erythematosus er en sjelden og alvorlig autoimmun sykdom som oftest rammer kvinner (tab 1). Menn med Klinefelters syndrom har den samme høye forekomsten av systemisk lupus erythematosus som kvinner (15), og har også økt forekomst av autoimmun thyreoideasykdom, primært Sjögrens syndrom, Addisons sykdom, diabetes, multippel sklerose og revmatoid artritt sammenlignet med menn uten kjent kromosomanomali (3). Kvinner som har systemisk lupus erythematosus og primært Sjögrens syndrom har en høyere forekomst av trippel X syndrom enn kvinner som ikke har disse syndromene (16) (tab 1).
Kvinner med Turners syndrom hadde dobbelt så stor risiko for autoimmun sykdom som kvinner i en kontrollgruppe (17). De har høy forekomst av Hashimotos tyreoiditt, men for øvrig er de autoimmune sykdommene som dominerer ved Turners syndrom forskjellige fra de som dominerer ved Klinefelters syndrom. Ved Turners syndrom ser man særlig autoimmune sykdommer der det ikke er noen uttalt kjønnsforskjell, som diabetes, og systemisk lupus erythematosus er meget sjelden (17).
Mens Turners syndrom er sjelden, er tap av et X-kromosom i perifere blodceller (monosomi X) hyppig hos kvinner, særlig hos eldre. Økt forekomst av monosomi X, mest uttalt i T- og B-lymfocytter, er påvist ved autoimmun thyreoideasykdom, systemisk sklerose og primær biliær cirrhose (18) (tab 1).
Økt forekomst av autoimmun sykdom, både ved for mange og for få X-kromosomer, taler for at det er dosen av visse X-bundne gener som er kritisk. Dobbelt uttrykk av gener på X-kromosomet kan også oppstå hos kvinner med normalt antall X-kromosomer, siden 10-15% av genene på X-kromosomet ikke blir inaktivert. Et eksempel på dette er funnet hos en musemodell med systemisk lupus erythematosus. Hunnmusene hadde en overekspresjon av det immunrelaterte X-bundne genet tollignende reseptor 8 (Tlr8) på grunn av mangelfull inaktivering (19). Dobbelt uttrykk av gener kan også oppstå ved reaktivering av gener på det inaktive X-kromosomet. Det er holdepunkter for at det inaktive X-kromosomet i lymfocytter er disponert for partiell reaktivering, noe som kan gi overekspresjon av immunrelaterte gener (20). Ikke bare overekspresjon, men også mangel på ekspresjon av gener på X-kromosomet gir økt risiko for autoimmunitet, slik man ser ved Turners syndrom og ervervet monosomi X i perifere blodceller.
Mikro-RNA (miRNA) kan regulere genekspresjon. X-bundet miRNA mediert suppresjon av immunosuppressive gener er et nytt forskningsfelt som kan bidra til bedre forståelse av hvorfor så mange kvinner rammes av autoimmune sykdommer (21).
De fleste studier av kjønnsforskjeller og autoimmunitet har vært gjort på kvinner, særlig på kvinner med autoimmun sykdom der kjønnsforskjellen er mest uttalt. Det har vært hevdet at man også bør rette søkelyset mot hvorfor menn så sjelden blir rammet, med tanke på mulige beskyttende faktorer hos menn (22).