Hvorfor får ikke alle type 2-diabetes?

Trond Methi, Per Medbøe Thorsby Om forfatterne
Artikkel

Tusenvis av gener styrer vår metabolisme, og type 2-diabetes er derfor blitt kalt genetikerens mareritt. Genetiske assosiasjonsstudier har ikke gitt det resultatet man håpet på, nemlig å avdekke mekanismene som ligger til grunn for utviklingen av fedme og diabetes. Likevel er genetiske og epigenetiske teorier viktige for forståelsen av fedme- og diabetesepidemiene.

Illustrasjon © Superpop

I 1962 stilte den amerikanske genetikeren James Neel (1915 – 2000) et fundamentalt spørsmål: Hvorfor er antatte gener som disponerer for fedme og type 2-diabetes så prevalente i befolkningen? (1). Dette er tilstander som øker morbiditet og mortalitet, og nedsetter fruktbarheten, og som dermed ikke er forenlige med positiv genetisk seleksjon. Neels løsning var en enkel og intuitiv hypotese om nøysomme gener (thrifty genes) som disponerer for økt fettlagring i gode tider og som er blitt selektert frem gjennom gjentatte sykluser med hungersnød i menneskehetens historie. Dagens situasjon med fedme og type 2-diabetes er resultatet av misforholdet mellom det som var en gunstig adapsjon for våre forfedre og det nåværende overflodssamfunnet uten hungersnød.

«Drifty genotype»

Den britiske biologen Thomas Huxley (1825 – 95) har uttalt at enhver «vakker hypotese kan ødelegges av en stygg sannhet» (2). Hvis fettlagring har vært så gunstig gjennom historien, hvorfor er ikke alle i den vestlige verden fete? Matematiske modelleringer viser at det antakelig har vært nok hungersnøder til at nøysomme fedmeinduserende gener burde vært fiksert i hele befolkningen (3). Alle som lever under vestlig livsstil er dog ikke fete, og dermed vakler hypotesen, eller forteller ikke hele sannheten. Selv i USA, den vestlige livsstils vugge, er fortsatt en tredel av befolkningen normalvektige. Gitt den ubegrensede tilgjengeligheten på kaloririk mat og muligheten for å leve et liv uten nevneverdig fysisk aktivitet, er dette minst like oppsiktsvekkende som den fete tredelen i den motsatte enden av skalaen.

Den britiske biologen John Speakman har lansert en alternativ forklaring: «the drifty genotype». Han argumenterer med at fettlagring riktignok forlenger overlevelsen ved hungersnød, men at den også nedsetter mobiliteten og dermed evnen til å unnslippe rovdyr og fiender samt forflytte seg til nye jaktmarker (4). Ifølge Speakman er fedme resultatet når denne negative seleksjonen opphører, dvs. at nedsatt mobilitet ikke lenger er en begrensende faktor. Dette skjedde da vi oppdaget ild, lagde våpen og organiserte oss i jordbrukssamfunn. I moderne tid kan vi forlenge dette og dermed forsterke fedmeeffekten med introduksjonen av matbutikker, vann i springen, oppvarmede hus, TV, bil og stillesittende kontorarbeid.

Ser man på andre arter som lever vilt, er fraværet av fedme påtakelig. Dette begrenses av mattilgangen, og mange arter vil spise seg fete hvis de bare får muligheten, men ikke alle. Enkelte prioriterer lagring av energi i depoter utenfor kroppen og bevarer dermed livsviktig mobilitet. Det er interessant nok en omvendt korrelasjon mellom hjernestørrelse og fettmasse over et bredt spekter av dyr i naturen (5). Stor fettmasse samsvarer med en mindre hjerne, og vice versa. Lagring av energi på kroppen og lagring av informasjon i hjernen kan dermed være alternative strategier for å takle livets usikkerhet. Mennesket faller riktignok utenfor; vi har både har store hjerner og store fettdepoter.

Gener, betaceller og insulinresistens

Neel erkjente at hypotesen om nøysomme gener var problematisk. Ingen nøysomme gener som oppfyller kriteriene er blitt oppdaget, og med Neels egne ord er «type 2-diabetes genetikerens mareritt» (6). Vår metabolisme styres ikke av noen få enkeltgener, men et nettverk av mange tusen der små effektstørrelser adderes opp til organismens totale biokjemiske fenotype. Det er ikke uten grunn at fedme- og diabetesforskningen har vært mager på resultater fra genetiske assosiasjonsstudier. Faktisk har jakten på gener som predisponerer for fedme druknet i den vestlige verdens fedmeepidemi, og nå er det mer fruktbart å lete etter det motsatte: gener som fremmer slankhet.

Et sekstitalls gener som predisponerer for type 2-diabetes har riktignok blitt identifisert, men de forklarer totalt sett bare noen prosent av den arvelige risikoen vi vet er forbundet med sykdommen. Interessant nok virker betacellen å være hovedpunktet for genetisk disposisjon for type 2-diabetes, mens insulinresistens har gitt færre treff. Obduksjonsstudier har vist at personer med type 2-diabetes har betydelig redusert betacellevolum sammenliknet med friske kontrollpersoner, mens normoglykemiske fete personer har økt betacellevolum i forhold til slanke (7). Noen er altså i stand til å kompensere på betacellenivå for å håndtere kaloripåtrykket, mens andre svikter, og det er antakelig betacellesvikten som gir opphavet til den metabolske kollapsen som karakteriserer type 2-diabetes. Insulinresistens er på sin side kanskje den naturlige konsekvensen av ethvert kronisk kalorioverskudd, der cellen prøver å beskytte seg selv mot oksidativt stress og kaloriforgiftning (8). Det er ukjent hvorfor noen har betaceller som ikke makter vestlig livsstil, mens andre klarer å kompensere, men kanskje vi kan finne noen spor i Finnmark i 1960- og 70-årene?

«Thrifty phenotype»

I 1986 publiserte den britiske legen og epidemiologen David Barker (1938 – 2013) en studie fra Storbritannia som viste en sammenheng mellom spedbarnsdødelighet og hjertesykdom i voksen alder (9). Ifølge Barkers hypotese svekkes organutviklingen av et lavkalorisk fosterliv, hvilket gir seg utslag i økt risiko for kroniske sykdommer i voksen alder, spesielt hvis kaloritilgangen er for høy. Interessant nok observerte den norske legen Anders Forsdahl (1930 – 2006) nøyaktig det samme i Finnmark ti år før (10), noe som er blitt glimrende oppsummert i Tidsskriftet tidligere (11). Barkers «developmental origins of chronic disease», eller «thrifty phenotype», har fått stort gehør, og han fulgte opp med studier i 1990-årene som viste at lav fødselsvekt var forbundet med økt risiko for type 2-diabetes i voksen alder (12, 13). Tilsvarende data er blitt reprodusert flere steder i verden, bl.a. i Danmark hvor man har sett at fedme og type 2-diabetes hos den ene i et monozygotisk tvillingpar har sammenheng med lavere fødselsvekt (14). Dette er interessant, ettersom disse har identisk genetikk og er blitt fostret opp i samme miljø. Ulik blodtilførsel og næringstilgang gjennom placenta kan forklare diskrepansen i fødselsvekt og svekkelsen i organutvikling hos den ene, som i sin tur predisponerer for sykdom til tross for like gener.

«Thrifty epigenotype»

I de senere årene har man lansert teorier om en epigenetisk reprogrammering av fosteret. Det vil si at man kan ha de samme genene og ikke behov for langsom genetisk evolusjon à la Neel, men ulik miljøpåvirket regulering av gentranskripsjonen, som så gir opphav til ulike fenotyper. Epigenetikeren Reinhard Stöger kaller det «the thrifty epigenotype» (15). I henhold til dette konseptet blir barnets metabolisme programmert av kaloritilgangen intrauterint, og man kan eksempelvis tilpasses til å skulle leve i en lavkaloriverden. Det som predisponerer for metabolsk sykdom er egentlig en nyttig adapsjon, og ikke en patologisk tilstand, og fedme/type 2-diabetes er bare resultatet hvis det er et misforhold mellom det intrauterine og det reelle miljøet man blir født inn i.

Data fra den nederlandske hungersvinteren som fant sted mot slutten av annen verdenskrig understøtter denne teorien. Der så man at barn som opplevde kalorirestriksjon i mors liv, med påfølgende kaloririkdom etter frigjøringen, i større grad utviklet overvekt og metabolsk sykdom i voksen alder (16). Man gjenfinner også, nå 60 år senere, epigenetiske forskjeller mellom hungersnødkohorten og kontrollpersoner født på samme tid uten hungersnød (17). Dette epigenetiske fingeravtrykket ser også ut til å videreføres til neste generasjon (18).

«Maladaptiv hypotese»

En annen mulighet er at fedme aldri har vært en evolusjonistisk fordel, men heller er biproduktet av en annen genetisk seleksjon, altså en maladapsjon (19). Varmeproduserende brunt fettvev er en interessant kandidat i så måte. Man har lenge vært klar over at også voksne, ikke bare nyfødte, har brunt fettvev. Dette ble «gjenoppdaget» i 2009 i to artikler som så nærmere på prevalens av og kuldeindusert aktivitet i brunt fettvev hos voksne (20, 21). Det brune fettvevet spiller en rolle i kroppens totale energiforbrenning, og det er stor variasjon fra person til person. Videre er det en sammenheng mellom lave nivåer av brunt fettvev og høy kroppsmasseindeks (samt dårligere glykemisk kontroll). I et slikt perspektiv kan man se for seg at de som gjennom evolusjonen har hatt mindre behov for varmeproduksjon har mindre brunt fettvev. De har større risiko for fedme og metabolsk sykdom fordi de i mindre grad evner å forbrenne sine overskuddskalorier i form av varme. Dette kan forklare den lavere prevalensen av type 2-diabetes blant mennesker med genetisk opphav fra kalde nordiske land (22). For en oversikt over ulike teorier se ramme 1.

RAMME 1

Teorier rundt genetisk utslag på fedme og type 2-diabetes

  1. Thrifty genotype (James Neel): Fedme og type 2-diabetes er resultatet av en positiv genetisk seleksjon for fettlagring for å overleve hungersnøder. Dette går galt med vestlig livsstil der hungersnøden aldri kommer (1)

  2. Drifty genotype (John Speakman): Fedme og type 2-diabetes er resultatet av opphør av negativ seleksjon, eksempelvis lavere behov for mobilitet for å unnslippe rovdyr/fiender (4)

  3. Thrifty phenotype (David Barker): Fedme og type 2-diabetes er resultatet av et misforhold mellom et kalorifattig fosterliv, med svekket organutvikling, og påfølgende overflod (12)

  4. Thrifty epigenotype (Reinhard Stöger): Den nøysomme fenotype er resultatet av en adaptiv epigenetisk betinget reprogrammering i fosterlivet for å tilpasse individet til å leve i en kalorifattig verden (15)

  5. Genetisk maladapsjon (John Speakman): Fedme er ikke en evolusjonistisk fordel, men biproduktet av annen genetisk seleksjon, for eksempel ulike nivåer av brunt fettvev som følge av ulike behov for varmeproduksjon (19)

Både jordbrukere og jegere

En nøysom kaloribesparende reprogrammering av organismen kan bestå av mange elementer: Redusert forbrenning/økt inaktivitet, økt appetitt når mat er tilgjengelig, mer følsomme betaceller og økt evne til fettlagring. Hvorvidt disse mekanismene er adaptive epigenetisk regulerte tilpasninger til en lavkaloriverden, og hvordan dette ev. manifesterer seg cellebiologisk, fysiologisk og patologisk, er fortsatt på hypotesestadiet. Tilsvarende er det ukjent i hvilken grad disse årsakene kan forklare dagens diabetesprevalens. Evolusjonsbiologen Jared Diamond påpeker at diabetesprevalensen øker kraftig mange steder i verden, og at dette spesielt gjelder befolkningsgrupper som brått har gått fra en tradisjonell rural lavkalorilivsstil til vestlig urban høykaloritilværelse (23). Dette gjelder pimaindianerne i Arizona, aboriginere i Australia, stillehavsøybeboere (eksempelvis Nauru) samt flere befolkninger i Afrika, Midt-Østen og Asia, mens den forholder seg relativt stabil (dog høyere enn for 30 år siden) i den vestlige verden. Dette kan skyldes at befolkningen i «den vestlige verden» har hatt lengre tid til å tilpasse seg «vestlig livsstil», på godt og vondt.

Det er grunn til å tro at hungersnød, paradoksalt nok, først ble en betydelig seleksjonsfaktor etter fremveksten av jordbrukssamfunn (24). Jordbrukssamfunnet produserer riktignok mer mat enn de gamle jeger- og sankerkulturene, men gir større befolkningsvekst og urbanisering, dvs. en befolkning med mindre evne til selvforsyning. I et slikt samfunn gir feilslåtte avlinger økt risiko for hungersnød. Dette gir igjen en seleksjon i retning av fedme, hvilket passer godt inn i et urbanisert samfunn der behovet for fysisk aktivitet og mobilitet er lavere. Jegerkulturene på sin side unngår sult ved å leve på et mer variert kosthold, og i små mobile grupper, som kan forflytte seg til nye jaktmarker ved behov. De kan likevel ikke koste på seg en større fettmasse som de må transportere med seg. Dette kan forklare at enkelte grupper synes å ha mer «thrifty genes» enn andre. Kanskje er både jordbruks- og jegeradapsjonene representert i dagens befolkning? Det kan forklare kroppsvektsspredningen i den vestlige verden, som går hele veien fra slanke og normalvektige til overvektige, fete og morbid fete mennesker (25).

Hvis man tillater seg å se genetisk overlevelse i et gruppeperspektiv, ikke bare individuelt, vil et bredt spekter av ulike adapsjoner som er gunstige ved ulike typer av risiko, øke gruppens totale sjanse for overlevelse i en verden av ukjente farer, deriblant kaloriforgiftning. Dette kan også forklare et beslektet spørsmål: Hvorfor noen først får type 2-diabetes ved morbid fedme, mens andre får sykdommen ved normal kroppsvekt. Manglende evne til å lagre fett øker risikoen for metabolsk sykdom hvis man lar kaloriene strømme fritt (26)). Risikoen for kaloriforgiftning og type 2-diabetes handler ikke primært om kroppsvekt, men helsetilstanden på innsiden av kroppen.

Anbefalte artikler