Hvorfor måle legemiddelmetabolitter?

Klinisk betydning

For legemidler som har aktive metabolitter, måles serumkonsentrasjonen av modersubstans og aktive metabolitter for å bestemme total aktiv konsentrasjon. Det er summen av disse som relateres til et konsentrasjonsområde (referanseområde) der legemidlet vanligvis har god terapeutisk effekt. Typiske eksempler der summering av modersubstans og metabolitt er vanlig, er venlafaksin, risperidon, amitriptylin og fluoksetin (7). Dersom et legemiddel har flere alternative metabolismeveier, kan evnen til å metabolisere legemidler via de ulike enzymene ha betydning for den farmakologiske aktiviteten. Et eksempel er venlafaksin og de to metabolittene O-demetylvenlafaksin og N-demetylvenlafaksin. Til tross for store strukturelle likheter gir O-demetylering av modersubstansen en aktiv metabolitt med liknende farmakologiske egenskaper som modersubstansen, mens N-demetylering gir en inaktiv metabolitt (fig 1) (8). De to metabolittene dannes via ulike CYP-enzymer (9). Derfor avgjør metabolismekapasiteten til hvert av enzymene hos det enkelte individ om det dannes mest av den aktive eller den inaktive metabolitten. En studie har rapportert økt risiko for bivirkninger hos pasienter som har høy konsentrasjon av venlafaksin og N-demetylvenlafaksin i forhold til O-demetylvenlafaksin på grunn av langsom metabolisme via CYP2D6 (10).

I tillegg til bestemmelse av total aktiv konsentrasjon kan det også være nyttig å vurdere forholdet mellom modersubstans og legemiddelmetabolitt. Den samme totale aktive konsentrasjonen hos en pasient med for eksempel langsom metabolisme i CYP2D6 og en annen pasient med rask metabolisme kan være lik, men forholdstallet mellom modersubstans og legemiddelmetabolitt vil mest sannsynlig være ulikt (tab 1). Selv om modersubstans og legemiddelmetabolitt kan ha tilnærmet lik affinitet til målreseptorer, kan de ha ulike farmakokinetiske egenskaper med tanke på fordeling til virkestedet (11). Ulikt forhold mellom modersubstans og metabolitt kan derfor være av betydning for legemiddelresponsen. For risperidon er det rapportert at modersubstansen i større grad enn metabolitten 9-hydroksyrisperidon passerer blod-hjerne-barrieren (12,13). Pasienter med høy konsentrasjon av metabolitt i forhold til modersubstans vil derfor kunne få lavere aktiv konsentrasjon i hjernen og dermed redusert effekt av risperidonbehandlingen, sammenliknet med pasienter med høy konsentrasjon av modersubstans i forhold til metabolitt (tab 1). For risperidon er det også vist at individer med langsom metabolisme via CYP2D6 har tre ganger høyere risiko for moderate til uttalte bivirkninger sammenliknet med individer med normal legemiddelomsetning (14). Dette tyder på at langsom metabolisme via CYP2D6, og dermed høy konsentrasjon av risperidon i forhold til 9-hydroksyrisperidon, er korrelert med økt forekomst av uønskede effekter.

Konsentrasjonsbestemmelse av både aktive og inaktive metabolitter kan også gi tilleggsinformasjon om pasientens etterlevelse av foreskrevet legemiddelbehandling (ramme 1). Dersom bare modersubstansen monitoreres, vil for eksempel et enkeltinntak av en dose kort tid før prøvetaking kunne gi en serumkonsentrasjon som er forventet i forhold til foreskrevet dose. I slike tilfeller kan det være lett å feilaktig konkludere med at eventuell terapisvikt ikke skyldes sviktende etterlevelse, men andre forhold. Dersom metabolitten også monitoreres, vil enkeltinntak kort tid før prøvetaking ofte kunne avdekkes ved at konsentrasjonen av metabolitt er svært lav i forhold til konsentrasjonen av modersubstans.