Hvorfor kan legemidler utløse anfall?
Ved akutt porfyri vil både arv og ytre faktorer ha betydning for utvikling av manifest sykdom. Arvegangen er autosomalt dominant, men den kliniske penetransen er ca. 10 – 40 %. Anfall med akutte symptomer kan utløses av en rekke faktorer, slik som infeksjoner, stress, faste, alkohol, hormonelle forhold og medikamenter. Ofte er det kombinasjonen av to eller flere faktorer som til sammen virker utløsende.
Det biokjemiske nøkkelfunnet ved akutte porfyrianfall er økt konsentrasjon i urinen av metabolittene delta-aminolevulinsyre (ALA) og porfobilinogen (PBG), og symptomene ved anfallet oppstår mest sannsynlig på grunn av at noen av disse porfyrinmetabolittene er nevrotoksiske (4).
Ved akutt intermitterende porfyri skjer overproduksjonen av metabolittene i leveren på grunn av nedsatt aktivitet i enzym nummer 3 i hemsyntesen (fig 1). En betydelig andel av det hem som produseres i leveren, går til cytokrom P-450-systemet, som står sentralt i metabolismen av en lang rekke legemidler. Inntak av visse medikamenter vil, blant annet ved induksjon av cytokrom P-450-enzymer eller irreversibel hemning, føre til økt forbruk av hem og behov for økt hemproduksjon i leveren (5, 6). Hemproduksjonen er normalt regulert ved at den frie hempool i cellene har en negativ feedback på det første og hastighetsbegrensende enzymet i syntesen (3). På denne måten kan inntak av visse legemidler føre til økt mengde og aktivitet av dette enzymet (fig 1). I tillegg kan enkelte legemidler indusere økt produksjon av dette første enzymet via hittil udefinerte mekanismer som er uavhengig av hemforbruket til cytokrom P-450-systemet (5, 6).
Fellestrekket for alle legemidler som kan utløse et anfall, uavhengig av mekanismer, er at de resulterer i økt aktivitet av det første og hastighetsbestemmende enzymet i hemsyntesen. Ettersom personer med akutt intermitterende porfyri har 50 % nedsatt aktivitet i enzym nummer 3 (porfobilinogen deaminase), vil dette representere en flaskehals i hemsyntesen og føre til at de nevrotoksiske metabolittene delta-aminolevulinsyre (ALA) og porfobilinogen (PBG) øker så mye i konsentrasjon at et anfall kan utløses (fig 1).
Det er viktig å være klar over at de legemidlene som innebærer en høy risiko for porfyrianfall, i stor grad er vanlige midler som til daglig utskrives i allmennpraksis. Eksempler på slike er: erytromycin, pivmecillinam og sulfametoksazol blant de antibakterielle midlene, hydroklortiazid, nefedipin, verapamil, enalapril og simvastatin blant hjerte- og kretsløpsmidlene, piroksikam og diklofenak blant de antiinflammatoriske midlene, samt alle antikonsepsjonsmidler som bygger på tilførsel av kvinnelige kjønnshormoner.
Felleskatalogen gir som regel ingen opplysninger om at slike legemidler er kontraindisert hos personer med disposisjon for akutt porfyrisykdom, og uten tilgang på slik informasjon står legen i fare for å starte behandling med et middel som kan utløse et alvorlig porfyrianfall. Pasienter som kommer fra familier med flere tilfeller av akutt porfyrisykdom, vil som regel selv ha kunnskap om at spesielle hensyn bør tas når det gjelder medikamenter og formidle dette i sin kontakt med helsevesenet.