Behandling med anti-TNF-alfa-antistoff og metotreksat ved alvorlig psoriasis

Morten Dalaker, Jon Helge Bonesrønning Om forfatterne
Artikkel

Pasienter med psoriasis har ofte behov for kontinuerlig behandling. Ved utbredt sykdom er ingen av dagens terapimuligheter optimale. Ulike former for lokalbehandling og lysbehandling er ofte tidkrevende og gir relativt raskt residiv. Systemisk terapi med immunsuppressiv behandling som metotreksat og ciklosporin er forbundet med alvorlige bivirkninger.

Ved psoriasis skjer det en infiltrasjon av inflammatoriske celler både i epidermis og dermis og en epidermal hyperproliferasjon og abnormal differensiering av keratinocytter. Psoriasis betraktes i dag som en T-cellemediert sykdom. Binding mellom aktiverte T-celler og antigenpresenterende celler fører til frigjøring av forskjellige cytokiner som induserer hyperproliferasjon av keratinocytter og abnormal differensiering. Tumornekrosefaktor-alfa (TNF-alfa) er funnet i økt konsentrasjon i psoriasisplakk og har en sentral rolle i den inflammatoriske prosessen ved psoriasis (1).

TNF-alfa induserer akkumulering av inflammatoriske celler i epidermis og dermis og syntese av flere andre viktige cytokiner (2). En blokkering av TNF-alfa vil derfor redusere inflammasjon, keratinocyttproliferasjon og abnormal differensiering av keratinocytter ved psoriasis.

Infliximab er et kimærisk IgG₁ monoklonalt antistoff som er oppbygd av 75 % humant protein og 25 % museprotein (3). Det binder både fritt og membranbundet TNF-alfa med høy affinitet og spesifisitet og blokkerer en lang rekke av cytokinets biologiske aktiviteter. Infliximab er i Norge godkjent til behandling av Crohns sykdom og revmatoid artritt.

Pasienter med både Crohns sykdom og psoriasis er blitt bedre av sin psoriasis når de er blitt behandlet med infliximab for Crohns sykdom (4). Det foreligger også et teoretisk grunnlag for å blokkere TNF-alfa som et behandlingsalternativ ved psoriasis. Dette er bekreftet i flere små studier og pasientrapporter (5 – 9).

Ved Hudavdelingen, St. Olavs Hospital, har vi behandlet to pasienter med alvorlig plakkpsoriasis og en pasient med terapiresistent acrodermatitis continua suppurativa (Hallopeau) med infliximab kombinert med lavdose metotreksat.

Figur 1 Pasient 1 med uttalt plakkpsoriasis før behandling med infliximab og status før tredje infusjon, seks uker etter oppstart

Figur 2 Pasient 3 med acrodermatitis continua suppurativa (Hallopeau) på føttene før behandling med infliximab og status før fjerde infusjon, 14 uker etter oppstart

Pasient 1. 50 år gammel mann med utbredt og behandlingsresistent psoriasis og psoriasisartritt fra 1982. Det ble gitt peroral behandling med retinoider (etretinat) uten effekt i 1989. Metotreksat måtte seponeres etter kort tid på grunn av gastrointestinale bivirkninger.

Fra 1994 hadde han polymorf lysdermatose ved lysbehandling. Systemisk behandling med ciklosporin på psoriasis og artritt 1997 – 2001 gav god effekt, men behandlingen måtte seponeres på grunn av hypertensjon og histologisk nefrose. Dette gav kraftig oppblussing av hudsykdommen, og han ble innlagt i Hudavdelingen, St. Olavs Hospital, i august 2001.

Det ble startet behandling med metotreksat 15 mg intramuskulært én gang per uke kombinert med folinsyretilskudd med begrenset effekt. Etter sju uker ble det startet tilleggsbehandling med infliximab 3 mg/kg som intravenøs infusjon. Pasienten fikk fornyet infusjon etter to og seks uker og deretter hver åttende uke. Allerede etter første behandling var utslettet betydelig mindre uttalt. Etter to behandlinger var PASI-skåre (Psoriasis Area and Severity Index) redusert med 74 % i forhold til utgangspunktet (fig 1). Etter fem behandlinger har pasienten seks måneder senere ikke en eneste psoriasisflekk på huden og ingen aktiv artritt. Han hadde noe hodepine etter første infusjon, men har senere ikke hatt bivirkninger.

Pasient 2. 59 år gammel mann med psoriasis fra barnealder og psoriasisartritt i hele sitt voksne liv. Han hadde forsøkt alle former for lokalbehandling og lysbehandling og hadde vært innlagt i Hudavdelingen, St. Olavs Hospital 17 ganger de ti siste årene. Det var tidligere forsøkt systemisk behandling med retinoider (etretinat) uten effekt. Han hadde brukt metotreksat i dosering 15 – 22,5 mg per uke nesten kontinuerlig siden 1984 med varierende effekt. I 1991 forsøkte han ciklosporin, men dette måtte seponeres pga. hypertensjon.

I november 2001 ble pasienten igjen innlagt på grunn av kraftig oppblussing av psoriasis. Metotreksatbehandlingen ble endret til intramuskulære injeksjoner 15 mg per uke kombinert med folinsyretilskudd. Da dette ikke gav noen endring, ble tilleggsbehandling med infliximab 300 mg intravenøst (tilsvarende 3,7 mg/kg) startet. Pasienten merket effekt på sin artritt allerede etter første behandling. Han fikk fornyet behandling etter to og seks uker og deretter hver åttende uke. Etter fire måneder og fire behandlinger er PASI-skåren redusert med 81 %. Pasienten har ikke registrert bivirkninger.

Pasient 3. 45 år gammel kvinne som fikk pustler i den ene hånden i mai 1998. Hun ble innlagt i Hudavdelingen, St. Olavs Hospital, i november 1998 med pustler rundt negler både på hender og føtter samt pustler i håndflater og fotsåler (fig 2). Pasienten følte seg slapp og subfebril. Forandringene var vel forenlig med acrodermatitis continua suppurativa (Hallopeau), en ofte terapiresistent variant av pustuløs psoriasis med kraftig affeksjon av distale deler av fingrer og tær. Hun ble behandlet med acitretin 50 mg daglig i tillegg til lokalbehandling, og prednisolon, som var gitt av annen lege, ble gradvis nedtrappet. Hun ble ikke bedre. Fra april 1999 fikk hun metotreksat 20 mg per uke, men dette ble seponert etter åtte uker pga. manglende effekt. Pasienten fikk deretter ciklosporin 4 mg/kg med initial effekt, men behandlingen måtte seponeres på grunn av økende kreatininnivå.

Pasienten ble etter hvert helt arbeidsufør. Hun fikk leddsmerter og ble svært deprimert. Våren 2001 fikk hun strålebehandling av fingrene II-V på venstre hånd med 1 Gy x 6, senere økning til 2 Gy x 6, totalt 18 Gy, uten nevneverdig effekt. Hun fikk igjen metotreksat i form av intramuskulære injeksjoner kombinert med folinsyretilskudd uten særlig effekt. I juli 2001 fikk pasienten generalisert psoriasiformt utslett over truncus og ekstremiteter med pustler på alle fingrer og tærs ytterledd.

Det ble så startet tilleggsbehandling med infliximab 3 mg/kg intravenøst. Hun fikk fornyet infusjon to og seks uker senere og deretter vedlikeholdsbehandling hver åttende uke. Hun ble mye bedre allerede etter første infusjon. Etter andre infusjon følte hun seg i like god form som før hun fikk sykdommen. Etter tredje infusjon begynte hun i 50 % arbeid igjen og startet med svømming to ganger i uken. Pasienten tolererte behandlingen godt, og det ble ikke registrert bivirkninger. Hun er nå i 100 % arbeid.

Diskusjon

De tre pasientene hadde alle alvorlig hudsykdom og hadde på forhånd forsøkt flere forskjellige immunsuppressive behandlingsformer uten effekt. Alle ble raskt mye bedre allerede etter første infusjon med infliximab. Etter fjerde infusjon hadde alle pasientene et betydelig fall i PASI-skåren (10) i forhold til utgangspunktet. Ingen har aktiv artritt. Hos to av pasientene har man nå økt behandlingsintervallene til ti uker uten at det er oppstått residiv.

Vi har foreløpig behandlet kun tre pasienter, men sammenholdt med andre, små studier, tyder våre erfaringer på at TNF-alfa-blokade har effekt ved psoriasis, noe som samsvarer med den sentrale funksjon TNF-alfa har i inflammasjonsprosessen ved psoriasis.

I større studier med infliximab og metotreksat ved revmatoid artritt tolereres behandlingen godt (3). En av våre pasienter hadde noe hodepine under og rett etter første infusjon, men for øvrig har det ikke vært observert bivirkninger hos de tre pasientene, og ingen av dem har avbrutt behandlingen. Alvorlige infeksjoner er beskrevet av andre forfattere, spesielt aktivering av latent tuberkulose (11). Dette har ført til meget strenge kontrollrutiner ved bruk av infliximab.

Psoriasis er ennå ikke godkjent indikasjon for bruk av infliximab. Resultatene ved bruk av TNF-alfa-blokade som behandling ved Crohns sykdom og revmatoid artritt har vært meget positive (12 – 14), men langtidsbivirkninger er ikke kjent. Det bør derfor fortsatt være en meget streng indikasjon for bruk av infliximab ved alvorlig psoriasis.

Ved psoriasis brukes infliximab vanligvis i dose 5 mg/kg med eller uten metotreksat (5, 7 – 9), men det foreligger ingen konsensus om hva som er rett prosedyre. Vi valgte å bruke samme prosedyre som for behandling av revmatoid artritt. Hvis blokkering av TNF-alfa er effektivt ved revmatoid artritt med infliximab i dose på 3 mg/kg, finnes det ikke noe teoretisk grunnlag for at denne doseringen ikke skulle ha effekt ved psoriasis.

Utvikling av antistoffer har vært beskrevet ved lave doser av infliximab (14). Alle våre pasienter ble samtidig fast behandlet med metotreksat, og spesifikke undersøkelser på antistoffdanning mot infliximab ble ikke utført.

Pasienter med alvorlig psoriasis og psoriasisartritt har lenge ventet på nye og mer potente terapimuligheter (15). Mye tyder på at behandling med anti-TNF-alfa-antistoff vil være et effektivt alternativ til dem som er hardest rammet, selv om randomiserte studier foreløpig mangler. Etter at immunologiske mekanismer ved psoriasis nå er bedre klarlagt, vil flere behandlingsalternativer etter hvert bli tilgjengelig (16), og flere monoklonale antistoffer som påvirker inflammasjonsprosessen ved psoriasis, er under utvikling.

Fakta
  • Tumornekrosefaktor-alfa (TNF-alfa) spiller en sentral rolle ved psoriasis

  • Infliximab binder seg til TNF-alfa og blokkerer mange av cytokinets biologiske aktiviteter

  • Blokkering av TNF-alfa representerer en ny behandlingsmulighet ved psoriasis

  • Flere monoklonale antistoffer til behandling av psoriasis er under utvikling

Begge forfatterne har mottatt honorar for foredrag om andre temaer ved kurs for allmennleger arrangert av Schering-Plough.

Anbefalte artikler