Kardiovaskulære bivirkninger av cytostatika

Karin Agnethe Semb*, Erling Jakobsen Om forfatterne
Artikkel

Flere av de mest brukte cytotoksiske legemidlene kan indusere kardiale og/eller vaskulære bivirkninger. I denne presentasjonen skiller vi mellom akutte effekter som inntreffer under eller rett etter cytostatikainfusjonen og bivirkninger av kronisk karakter.

Akutt kardiotoksisitet

Antrasykliner kan indusere cytostatikabivirkninger av varierende alvorlighetsgrad. Doksorubicin er det mest brukte medikamentet blant antrasyklinene (1) (tab 1). Noen timer etter injeksjon av doksorubicin eller andre antrasykliner forekommer relativt ofte ufarlige supraventrikulære arytmier, eventuelt ventrikulære rytmeforstyrrelser og forbigående hjertesvikt. En subakutt, perikardittliknende sykdom kan opptre inntil et par uker etter behandling. Antiflogistika eller steroider lindrer symptomene. Disse effektene er doseuavhengige og forhindrer ikke videre bruk av antrasykliner (1 – 3).

Sennepsgassforbindelsen cyklofosfamid kan i store enkeltdoser, som ved høydosebehandling med stamcellestøtte, utløse ulike kardiotoksiske akutteffekter, fra asymptomatiske EKG-forandringer til fatal myokarditt. Risikoen øker ved gjennomgått behandling med andre kardiotoksiske cytostatika eller mediastinal strålebehandling. Det beslektede medikamentet ifosfamid er mindre skadelig for hjertet, mens busulfan assosieres med endokardial fibrose (2, 3).

Om lag 1 – 2 % av infusjoner med antimetabolitten fluorouracil (5-FU) forårsaker anginaliknende brystsmerter, hjerteinfarkt eller kardiogent sjokk, med debut opptil 18 timer etter infusjonen. Frekvensen øker ved store doser, langtidsinfusjoner og hos pasienter med kjent koronarsykdom. For sistnevnte må alternativer til 5-FU overveies før behandlingsstart. Nitrater og opiater lindrer plagene, men fluorouracil seponeres allikevel alltid hvis slike bivirkninger opptrer, da risikoen for kardial død er betydelig ved fortsatt behandling (2 – 4).

Taxanene paklitaxel og docetaxel er lovende nyvinninger innen behandling av ovarial-, bryst- og lungekreft (5). Paklitaxel kan medføre akutte rytme- og ledningsforstyrrelser, og begge taxanene kan forårsake hypersensitivitetsreaksjoner med blodtrykksfall, bradykardi og bronkospasme. Antakelig skyldes dette økt histaminfrigjøring forårsaket av løsningsmidlene for taxanene. Etter premedikasjon med steroider og antihistamin opptrer slike reaksjoner kun ved 0,5 % av infusjonene (3, 5).

Etoposid og vinkaalkaloidene vinkristin og vinblastin er som taxanene planteekstrakter. Førstnevnte gir hypotensjon ved rask infusjon og administreres derfor over minst 30 minutter (6). Vinkristin kan gi autonom kardial dysfunksjon hos barn, og både vinkristin og vinblastin assosieres med hjerteinfarkt (2, 3).

Kronisk kardiotoksisitet

Den farligste kroniske kardiologiske cytostatikabivirkningen er utvilsomt antrasyklinindusert kardiomyopati (tab 1). Risikoen øker med stigende (kumulativ) dose antrasyklin inntil en terskeldose, for så å stige eksponentielt (1). En studie blant om lag 4 000 kreftpasienter viste at under 10 % av dem som hadde fått opptil 550 mg doksorubicin per kvadratmeter kroppsoverflate, utviklet hjertesvikt. Ved doser på om lag 700 mg/m² fikk 18 % hjertesvikt (1). Selv om terskeldosene er forskjellige, gjelder ovennevnte forhold i prinsippet for alle antrasykliner samt mitoksantron, et antrasyklinliknende stoff. Mitomycin kan forverre kardiomyopatien (2).

Data fra studier med moderne diagnostiske metoder tyder på at en mild form for hjertesvikt kan inntreffe på lavere kumulative antrasyklindoser enn hittil antatt (7). Hvorvidt dette gir økt risiko for senere utvikling av fulminant hjertesvikt, vites ikke. Konsekvensene av slike funn er at aksjonsgrensene for kumulative antrasyklindoser stadig forskyves nedover.

Pasienter som får antrasykliner som barn utgjør en særegen risikogruppe og må derfor følges spesielt nøye over lang tid. Kronisk hjertesvikt inntrer på lavere antrasyklindoser hos barn enn hos voksne, og utviklingen til manifest sykdom kan ta lengre tid. Mens voksne pasienter kan utvikle hjertesvikt allerede ett år etter behandling, har man hos barn observert en latenstid på over ti år. Eldre (over 70 år) og pasienter med annen hjertesykdom eller personer som har fått mediastinal strålebehandling, har også økt risiko for kardiale antrasyklinbivirkninger.

Kardiomyopati kan forebygges ved å unngå høye antrasyklinkonsentrasjoner. Flere studier har vist at langtidsinfusjoner av antrasykliner har like god antitumoreffekt og gir langt lavere forekomst av kardiale bivirkninger enn bolusinfusjoner (6). Til barn administreres doksorubicin derfor vanligvis som langtidsinfusjon, opptil en totaldose på 450 mg/m². Til voksne kan inntil 750 mg/m² doksorubicin gis som ukentlig lavdose (20 mg totalt), mot 550 mg/m² ved dosering hver 3. uke. Den nylig EU-godkjente substansen liposomalt doksorubicin er et interessant alternativ som gir lavere doksorubicinkonsentrasjoner i myokard (1).

Doksorubicin er også forsøkt erstattet av mindre kardiotoksiske substanser. Epi- og idarubicin kan gis i høyere kumulative doser enn dokso- og daunorubicin før de induserer kardiomyopati, men har til gjengjeld lavere relativ antitumoreffekt. Totalt sett er det derfor ingen holdepunkter for at de forårsaker mindre kardiomyopati enn dokso- eller daunorubicin (1, 2, 6).

Jernkelatoren dexrazoxane, som nå er godkjent for bruk i USA, Canada og enkelte europeiske land, beskytter myokard mot antrasyklinindusert oksidativt stress, men beheftes med betydelig beinmargstoksisitet (1 – 3).

Akutt vaskulær toksisitet

Akutt vaskulær toksisitet domineres av tromboembolier. Uvisst av hvilken grunn ledsages de fleste intensive cytostatikaregimer av økt tromboseforekomst. Ved kjemoterapi for utbredt kreftsykdom sees tromboser spesielt hyppig, da metastatisk sykdom i seg selv medfører hyperkoagulabilitet (8).

Visse grupper brystkreftpasienter tilbys postoperativ adjuvant systemisk behandling i form av antiøstrogenet tamoksifen og/eller cytostatikakurer for å redusere tilbakefallsrisikoen. Flere studier viser at både tamoksifen og cytostatikakombinasjonene medfører en beskjedent økt risiko for tromboembolier (8, 9). I Norge har man derfor valgt å avvente oppstart av tamoksifen til etter avslutning av eventuelle cytostatikakurer.

Tabell 1  Kardiale bivirkninger av cytostatika

Akutte

Kroniske

Substanser

Myo-/perikarditt

Ventrikulære arytmier

Ulike EKG-endringer

Angina Infarkt

Hypotensjon

Kardiomyopati Hjertesvikt

Kommentarer

Antrasykliner

Doksorubicin

+

+

+

+++

Daunorubicin

++

+

+

+++

Epirubicin

+

+

+

+++

Idarubicin

+

+

+

+++

Mitoksantron

+

+

+

+++

Strukturlikhet med antrasykliner

Andre antibiotika

Mitomycin

Kan forverre antrasyklinkardiomyopati

Bleomycin

+

+

Alkylerende stoffer

Cyklofosfamid

++

++

Kun ved høye doser

Ifosfamid

++

Busulfan

Endokardial fibrose

Antimetabolitter

Fluorouracil

+

+

+

+

Metotreksat

+

Taxaner

Paklitaxel

++

++

Bradykardi,

Docetaxel

++

bronkospasme

Plantealkaloider

Etoposid

+

+

Hjerteinfarkt

Vinblastin

+

Hjerteinfarkt

Vinkristin

+

Hjerteinfarkt, autonom kardial dysfunksjon

[i]

[i] +  sjelden eller av liten klinisk betydning

++  middels hyppighet eller klinisk betydning

+++ hyppig eller klinisk relevant

Kronisk vaskulær toksisitet

Den viktigste bivirkningen i denne gruppen er Raynauds fenomen, dvs. anfallsvise vasospasmer i fingrer eller tær, utløst av kulde eller stress. Om lag 30 – 40 % av pasienter som har fått kombinasjonskjemoterapi mot testikkelkreft rapporterer om slike symptomer i varierende grad (8, 10). Plagene debuterer 3 – 6 måneder etter avsluttet behandling, og avtar gradvis hos halvparten av pasientene. Fenomenet knyttes til både cisplatin og vinblastin samt totaldose og administrasjonsmåte av bleomycin. Pasientene bør unngå senere arbeid med vibrerende redskap. Kalsiumkanalblokkere kan forsøkes ved behandlingstrengende plager.

Av uklare årsaker er cisplatinbasert kjemoterapi også assosiert med hyperkolesterolemi, fedme og vedvarende hypertensjon (7, 8, 10).

Konklusjon

Blant kardiovaskulære bivirkninger av cytostatika er antrasyklinindusert kardiomyopati og hjertesvikt den mest alvorlige. Nyere forskning tyder på at myokardskader kan inntreffe etter langt lavere antrasyklindoser enn hittil antatt. Dette maner til ytterligere forsiktighet ved design av kurative antrasyklinholdige behandlingsregimer.

Anbefalte artikler