Kronisk kardiotoksisitet
Den farligste kroniske kardiologiske cytostatikabivirkningen er utvilsomt antrasyklinindusert kardiomyopati (tab 1). Risikoen øker med stigende (kumulativ) dose antrasyklin inntil en terskeldose, for så å stige eksponentielt (1). En studie blant om lag 4 000 kreftpasienter viste at under 10 % av dem som hadde fått opptil 550 mg doksorubicin per kvadratmeter kroppsoverflate, utviklet hjertesvikt. Ved doser på om lag 700 mg/m² fikk 18 % hjertesvikt (1). Selv om terskeldosene er forskjellige, gjelder ovennevnte forhold i prinsippet for alle antrasykliner samt mitoksantron, et antrasyklinliknende stoff. Mitomycin kan forverre kardiomyopatien (2).
Data fra studier med moderne diagnostiske metoder tyder på at en mild form for hjertesvikt kan inntreffe på lavere kumulative antrasyklindoser enn hittil antatt (7). Hvorvidt dette gir økt risiko for senere utvikling av fulminant hjertesvikt, vites ikke. Konsekvensene av slike funn er at aksjonsgrensene for kumulative antrasyklindoser stadig forskyves nedover.
Pasienter som får antrasykliner som barn utgjør en særegen risikogruppe og må derfor følges spesielt nøye over lang tid. Kronisk hjertesvikt inntrer på lavere antrasyklindoser hos barn enn hos voksne, og utviklingen til manifest sykdom kan ta lengre tid. Mens voksne pasienter kan utvikle hjertesvikt allerede ett år etter behandling, har man hos barn observert en latenstid på over ti år. Eldre (over 70 år) og pasienter med annen hjertesykdom eller personer som har fått mediastinal strålebehandling, har også økt risiko for kardiale antrasyklinbivirkninger.
Kardiomyopati kan forebygges ved å unngå høye antrasyklinkonsentrasjoner. Flere studier har vist at langtidsinfusjoner av antrasykliner har like god antitumoreffekt og gir langt lavere forekomst av kardiale bivirkninger enn bolusinfusjoner (6). Til barn administreres doksorubicin derfor vanligvis som langtidsinfusjon, opptil en totaldose på 450 mg/m². Til voksne kan inntil 750 mg/m² doksorubicin gis som ukentlig lavdose (20 mg totalt), mot 550 mg/m² ved dosering hver 3. uke. Den nylig EU-godkjente substansen liposomalt doksorubicin er et interessant alternativ som gir lavere doksorubicinkonsentrasjoner i myokard (1).
Doksorubicin er også forsøkt erstattet av mindre kardiotoksiske substanser. Epi- og idarubicin kan gis i høyere kumulative doser enn dokso- og daunorubicin før de induserer kardiomyopati, men har til gjengjeld lavere relativ antitumoreffekt. Totalt sett er det derfor ingen holdepunkter for at de forårsaker mindre kardiomyopati enn dokso- eller daunorubicin (1, 2, 6).
Jernkelatoren dexrazoxane, som nå er godkjent for bruk i USA, Canada og enkelte europeiske land, beskytter myokard mot antrasyklinindusert oksidativt stress, men beheftes med betydelig beinmargstoksisitet (1) – (3).