Kalle Saksela
I 1991 reiste Saksela til USA, der han begynte som postdoktorstipendiat i David Baltimores laboratorium ved Whitehead Institute for Biomedical Research, Cambridge, MA, og fulgte Baltimore samme år videre til Rockefeller University, New York.
I 1994 – 96 var han «assistant professor» ved Rockefeller University, inntil han i 1996 ble utnevnt til professor i molekylær medisin ved det nyopprettede Institute for Medical Technology ved universitetet i Tampere, Finland. Samtidig var han i perioden 1996 – 2000 tilknyttet professor ved Rockefeller University, assosiert med laboratoriet til James Darnell jr.
Den første tiden i Baltimores laboratorium arbeidet Saksela med regulering av ekspresjon av immunglobulingener. Han valgte imidlertid å reorientere sin forskningsaktivitet mot studier av molekylære mekanismer i patogenesen ved HIV-infeksjon, og det er for sitt arbeid på dette feltet at han nå er tildelt Anders Jahres medisinske pris for yngre forskere.
Fra midten av 1990-årene skjedde hva man nærmest kan kalle et paradigmeskifte i synet på patogenesen ved HIV-infeksjon, idet en rekke nye forskningsresultater i økende grad viste at virusets replikasjonsaktivitet er av fundamental betydning for dets evne til å bryte ned pasientens immunsystem og dermed fremkalle AIDS og andre alvorlige sykdomsbilder. I dag er det rutine ved klinisk oppfølging av pasienter å følge HIV-virusets replikasjonsaktivitet reflektert i mengden HIV-RNA i plasma. Slike undersøkelser brukes både prognostisk og til monitorering av behandlingseffekt ved antiretroviral terapi. Gjennom flere viktige arbeider i 1994 – 95 bidrog Saksela i betydelig grad til det nye synet på HIV-virusets dynamikk og de sykdomsmessige implikasjonene av dette. I sjimpansestudier viste han at den kliniske latensperioden, som hos mennesker kan vare i mange år, er kjennetegnet ved høygradig virusreplikasjon. Dette er senere bekreftet hos menneske. Videre fant han ved studier av mRNA i perifere T-celler at virusets replikasjonsaktivitet er en prognostisk viktig markør for alvorlig sykdomsutvikling og AIDS. I samarbeid med forskere ved New York Blood Center studerte han såkalte «long time non-progressors» (LTNP), dvs. en gruppe HIV-pasienter som holder seg klinisk friske uten immunsviktutvikling i år etter år. Saksela viste at disse pasientene er karakterisert ved stabil kontroll av virusreplikasjonen og at de trolig representerer en distinkt subgruppe, selv om bakgrunnen for dette fortsatt ikke er klarlagt hos alle. I samarbeid med David Ho og hans gruppe ved Aaron Diamond AIDS Research Center i New York utførte Saksela videre flere interessante studier av virusdynamikken, bl.a. under antiretroviral terapi.
Fra midten av 1990-årene har Saksela interessert seg for HIV-virusets interferens med intracellulære signaloverføringsmekanismer og i særlig grad for betydningen av HIV-Nef-proteinet. I tillegg til gener som styrer syntesen av strukturelle og regulatoriske proteiner, har HIV også gener for såkalte aksessoriske proteiner som, selv om de ikke synes å være essensielle for virusets overlevelse, trolig har betydning for patogenesen ved HIV-infeksjon. Fra begynnelsen av 1990-årene var det kjent at Nef, som er et av disse aksessoriske proteinene, er viktig for graden av HIV-virusets replikasjon og evnen til alvorlig sykdomsutvikling, men mekanismene bak dette var svært lite kjent og er heller ikke i dag endelig klarlagt. Andre forskergrupper hadde vist at Nef synes å påvirke intracellulære signalveier. I en rekke viktige studier bidrog Saksela sterkt til å klarlegge de molekylære mekanismene ved Nef-proteinets effekter. I et meget sitert arbeid kunne han vise at Nef er ligand for visse signaloverføringsproteiners SH3-domener, dvs. små (55 – 70 aminosyrer) proteinstrukturer som formidler viktige inter- og intramolekylære proteininteraksjoner ved å binde seg til spesielle ligandstrukturer. Saksela demonstrerte at Nef binder seg til visse proteinkinaser som deltar i signaloverføring, og at denne interaksjonen er nødvendig for den replikasjonsstimulerende effekten av Nef. I samarbeid med John Kuriyans laboratorium ved Rockefeller University kunne Saksela klarlegge krystallstrukturen for Nef i kompleks med SH3-domenet.
Med sin aktive forskningsgruppe i Tampere har Saksela videre vist at Nef-proteinet trolig har en positiv effekt på viktige kalsiumavhengige signalmekanismer involvert i T-celleaktivering, som jo begunstiger HIV-replikasjonen. Han har videre lyktes i å fremstille «kunstige» SH3-domener som binder seg til Nef-proteinet med høy affinitet og dermed fører til en potent hemming av SH3-avhengige Nef-effekter. Dette kan muligens representere et helt nytt angrepspunkt for HIV-terapi, medikamentelt eller i en form for genterapi. Saksela er for øvrig koordinator for et større EU-finansiert konsortium involvert i medikamentscreening basert på Nef-effekter.
Kalle Sakselas forskning både i USA-perioden, da han samarbeidet med meget kjente forskergrupper, og etter hjemkomsten til Finland befinner seg i den internasjonale frontlinje på de aktuelle feltene. Hans arbeider representerer ypperlig basalforskning som også har et betydelig potensial for videre utnyttelse i mer klinisk orientert forskning, først og fremst innen HIV-feltet. Saksela er uten tvil en verdig mottaker av Anders Jahres medisinske pris for yngre forskere.
– Stig S. Frøland, Seksjon for klinisk immunologi og infeksjonsmedisin, Rikshospitalet