Anders Jahres medisinske priser 2002

Carl Erik Mogensen

Som diabetolog tok Carl Erik Mogensen for seg et av de viktigste områdene innen diabetes, nemlig senkomplikasjonene som Knud Lundbæk hadde vært med på å definere i 1950-årene.

Han konsentrerte seg om den klinisk viktigste mikrovaskulære senkomplikasjonen, nemlig diabetisk nefropati. Dette er en fryktet komplikasjon som ofte ble oppdaget sent, nemlig når pasientene allerede hadde svær proteinuri og hypertensjon. Sykdommen utviklet seg da nådeløst til nyresvikt og død uansett hva man gjorde. Carl Erik Mogensen stilte seg det opplagte spørsmålet som ikke hadde vært belyst: Hvordan er den tidlige fasen av diabetisk nefropati? Han utviklet en metode til å bestemme meget små mengder albumin i urin (20 – 200 mg/24 t). Dette ble kalt mikroalbuminuri og var mindre enn man kunne måle med vanlige urinstiksmetoder. Han oppdaget snart at mikroalbuminuri var til stede mange år tidligere hos personer med type 1-diabetes som senere utviklet diabetisk nefropati. Denne enkle observasjonen har ført til at man har kunnet sette inn tiltak (blodtrykksbehandling, bedre blodsukkerregulering), noe som har ført til at utviklingen i dag kan stanses opp og at tilstanden til og med kan bli normal igjen. Senere ble det vist ved nyrebiopsier, bl.a. av vår gruppe, at mikroalbuminuri ikke bare er en markør for senere diabetisk nefropati, det er i seg selv uttrykk for tidlig diabetisk nefropati.

Carl Erik Mogensen viste at tidlig diabetisk nefropati er karakterisert ved nyrehypertrofi og økt glomerulær filtrasjonsrate, som normaliseres ved meget god blodglukosekontroll. Svært sentralt er hans arbeider som viste at antihypertensiv behandling er meget viktig for å forhindre progrediering av diabetisk nefropati og minske albuminutskillingen. Dette er kunnskap som utnyttes daglig ved diabetespoliklinikker verden over. Han har også i en serie arbeider vist at mikroalbuminuri predikerer død, særlig av hjerte- og karsykdommer, både ved type 1- og ved type 2-diabetes. Mogensen har i de senere år særlig arbeidet med diabetesnefropati ved type 2-diabetes, som kommer til å bli et kolossalt problem også i Norge pga. en dramatisk økning i forekomsten av denne sykdommen. Han bidrar fremdeles med originale studier, som for eksempel har vist at mikroalbuminuri også hos ikke-diabetikere predikerer død av hjerte- og karsykdommer.

Carl Erik Mogensen er født i 1938. Han er utdannet lege ved Århus universitet og har arbeidet ved Medicinsk afdeling M, Århus kommunehospital (Diabetes & Endocrinology), hele tiden senere.

Mogensen er en meget tiltalende person. Han er rolig, veloverveid og ikke selvpromoverende i sitt vesen, og når frem med sitt budskap i kraft av overbevisende studier og en evne til ikke å slippe problemstillingen før den er belyst fra alle synsvinkler. I mange år trodde ikke amerikanske forskere at mikroalbuminuri hadde en slik sentral betydning ved diabetisk nefropati. Det betydde at skandinaviske pasienter med diabetes fikk bedre behandling tidligere enn pasienter i USA. Men i dag har Carl Erik Mogensen overbevist selv de siste skeptikere i USA.

Carl Erik Mogensen har publisert nesten 400 artikler, og han blir meget flittig sitert over hele verden. Mogensen er en av verdens fremste forskere på sitt område. Det er spesielt hyggelig og viktig at god klinisk forskning fremdeles kan konkurrere i denne molekylærbiologiske tid!

I 1980 overtok Mogensen professoratet til Knud Lundbæk i Århus, og miljøet blomstrer fremdeles. Han er i sannhet en verdig mottaker av Anders Jahres store medisinske pris 2002!

– Kristian F. Hanssen, Endokrinologisk avdeling, Aker universitetssykehus, 0514 Oslo, og Diabetesforskningssenteret Aker/Ullevål universitetssykehus

Anders Jahres medisinske pris for yngre forskere går i år til Kalle Saksela ved universitetet i Tampere, Finland, og Kjetil Taskén ved Institutt for medisinsk biokjemi, Universitetet i Oslo.

Kalle Saksela

I 1991 reiste Saksela til USA, der han begynte som postdoktorstipendiat i David Baltimores laboratorium ved Whitehead Institute for Biomedical Research, Cambridge, MA, og fulgte Baltimore samme år videre til Rockefeller University, New York.

I 1994 – 96 var han «assistant professor» ved Rockefeller University, inntil han i 1996 ble utnevnt til professor i molekylær medisin ved det nyopprettede Institute for Medical Technology ved universitetet i Tampere, Finland. Samtidig var han i perioden 1996 – 2000 tilknyttet professor ved Rockefeller University, assosiert med laboratoriet til James Darnell jr.

Den første tiden i Baltimores laboratorium arbeidet Saksela med regulering av ekspresjon av immunglobulingener. Han valgte imidlertid å reorientere sin forskningsaktivitet mot studier av molekylære mekanismer i patogenesen ved HIV-infeksjon, og det er for sitt arbeid på dette feltet at han nå er tildelt Anders Jahres medisinske pris for yngre forskere.

Fra midten av 1990-årene skjedde hva man nærmest kan kalle et paradigmeskifte i synet på patogenesen ved HIV-infeksjon, idet en rekke nye forskningsresultater i økende grad viste at virusets replikasjonsaktivitet er av fundamental betydning for dets evne til å bryte ned pasientens immunsystem og dermed fremkalle AIDS og andre alvorlige sykdomsbilder. I dag er det rutine ved klinisk oppfølging av pasienter å følge HIV-virusets replikasjonsaktivitet reflektert i mengden HIV-RNA i plasma. Slike undersøkelser brukes både prognostisk og til monitorering av behandlingseffekt ved antiretroviral terapi. Gjennom flere viktige arbeider i 1994 – 95 bidrog Saksela i betydelig grad til det nye synet på HIV-virusets dynamikk og de sykdomsmessige implikasjonene av dette. I sjimpansestudier viste han at den kliniske latensperioden, som hos mennesker kan vare i mange år, er kjennetegnet ved høygradig virusreplikasjon. Dette er senere bekreftet hos menneske. Videre fant han ved studier av mRNA i perifere T-celler at virusets replikasjonsaktivitet er en prognostisk viktig markør for alvorlig sykdomsutvikling og AIDS. I samarbeid med forskere ved New York Blood Center studerte han såkalte «long time non-progressors» (LTNP), dvs. en gruppe HIV-pasienter som holder seg klinisk friske uten immunsviktutvikling i år etter år. Saksela viste at disse pasientene er karakterisert ved stabil kontroll av virusreplikasjonen og at de trolig representerer en distinkt subgruppe, selv om bakgrunnen for dette fortsatt ikke er klarlagt hos alle. I samarbeid med David Ho og hans gruppe ved Aaron Diamond AIDS Research Center i New York utførte Saksela videre flere interessante studier av virusdynamikken, bl.a. under antiretroviral terapi.

Fra midten av 1990-årene har Saksela interessert seg for HIV-virusets interferens med intracellulære signaloverføringsmekanismer og i særlig grad for betydningen av HIV-Nef-proteinet. I tillegg til gener som styrer syntesen av strukturelle og regulatoriske proteiner, har HIV også gener for såkalte aksessoriske proteiner som, selv om de ikke synes å være essensielle for virusets overlevelse, trolig har betydning for patogenesen ved HIV-infeksjon. Fra begynnelsen av 1990-årene var det kjent at Nef, som er et av disse aksessoriske proteinene, er viktig for graden av HIV-virusets replikasjon og evnen til alvorlig sykdomsutvikling, men mekanismene bak dette var svært lite kjent og er heller ikke i dag endelig klarlagt. Andre forskergrupper hadde vist at Nef synes å påvirke intracellulære signalveier. I en rekke viktige studier bidrog Saksela sterkt til å klarlegge de molekylære mekanismene ved Nef-proteinets effekter. I et meget sitert arbeid kunne han vise at Nef er ligand for visse signaloverføringsproteiners SH3-domener, dvs. små (55 – 70 aminosyrer) proteinstrukturer som formidler viktige inter- og intramolekylære proteininteraksjoner ved å binde seg til spesielle ligandstrukturer. Saksela demonstrerte at Nef binder seg til visse proteinkinaser som deltar i signaloverføring, og at denne interaksjonen er nødvendig for den replikasjonsstimulerende effekten av Nef. I samarbeid med John Kuriyans laboratorium ved Rockefeller University kunne Saksela klarlegge krystallstrukturen for Nef i kompleks med SH3-domenet.

Med sin aktive forskningsgruppe i Tampere har Saksela videre vist at Nef-proteinet trolig har en positiv effekt på viktige kalsiumavhengige signalmekanismer involvert i T-celleaktivering, som jo begunstiger HIV-replikasjonen. Han har videre lyktes i å fremstille «kunstige» SH3-domener som binder seg til Nef-proteinet med høy affinitet og dermed fører til en potent hemming av SH3-avhengige Nef-effekter. Dette kan muligens representere et helt nytt angrepspunkt for HIV-terapi, medikamentelt eller i en form for genterapi. Saksela er for øvrig koordinator for et større EU-finansiert konsortium involvert i medikamentscreening basert på Nef-effekter.

Kalle Sakselas forskning både i USA-perioden, da han samarbeidet med meget kjente forskergrupper, og etter hjemkomsten til Finland befinner seg i den internasjonale frontlinje på de aktuelle feltene. Hans arbeider representerer ypperlig basalforskning som også har et betydelig potensial for videre utnyttelse i mer klinisk orientert forskning, først og fremst innen HIV-feltet. Saksela er uten tvil en verdig mottaker av Anders Jahres medisinske pris for yngre forskere.

– Stig S. Frøland, Seksjon for klinisk immunologi og infeksjonsmedisin, Rikshospitalet

Kjetil Taskén

Taskéns arbeid med spesifisitet i cAMP-signalformidling er imponerende i seg selv, men det er for hans bidrag innen immunmodulering han mottar prisen. Sammen med Bjørn Skålhegg og medarbeidere viste han allerede i 1994 at forhøyede cAMP-nivåer i aktiverte T-celler fører til at en PKA-isoform (PKA-I) rekrutteres til T-cellereseptorkomplekset og hemmer dets evne til å fremme T-cellereplikasjon. I et meget elegant arbeid har Taskén nylig beskrevet hvordan PKA-I hemmer T-celleaktivitet. PKA-I fosforylerer en annen proteinkinase, Csk, som i sin tur fosforylerer en tredje proteinkinase, Lck. Fosforyleringen av Lck hemmer dette enzymets evne til å fosforylere (og aktivere) T-cellereseptoren. Han har videre vist at PKA-I og Lck finnes sammen med T-cellereseptoren i spesielle mikrodomener i T-cellemembranen, og han har identifisert to proteiner som forankrer PKA-I og Lck til mikrodomenene.

Resultatene fra disse cellebiologiske studiene inspirerte Taskén til å undersøke om en forhøyet PKA-I-aktivitet kan være forbundet med patologisk immunsuppresjon. I samarbeid med Stig Frøland ved Rikshospitalet viste han at T-celler fra HIV-pasienter har forhøyede cAMP-nivåer og en forhøyet aktivitet av PKA-I. Videre har Taskén i samarbeid med en gruppe i Belgia vist at mus med AIDS-liknende immunsvikt har forhøyede cAMP-verdier som følge av en overproduksjon av prostaglandin E2. På grunnlag av disse studiene foreslo han at det kanskje kan være mulig å bedre HIV-pasienters T-cellefunksjon ved å administrere legemidler som enten senker det intracellulære cAMP-nivået eller hemmer PKA-I direkte. Kliniske studier er nå i gang for å undersøke om legemidler som hemmer danningen av prostaglandin E2 (COX-2-hemmere) kan brukes som immunstimulerende midler hos HIV-pasienter. Disse studiene har naturlig nok vakt betydelig interesse både i fagkretser og blant massemediene. De har også ført til flere patenter og et nytt firma.

Taskén regnes blant de fremste i verden innen PKA-feltet og er en meget etterspurt foredragsholder ved internasjonale forskerkonferanser. Han er medlem av Toppforskningsprogrammet og har utmerket seg gjennom flere prestisjetunge bevilgninger fra Norges forskningsråd. Taskén er involvert i mange samarbeidsprosjekter med ledende forskningsgrupper i Norge og i utlandet. Han har allerede rukket å publisere mer enn 110 artikler i internasjonale tidsskrifter, inkludert de aller fremste, som Science , Cell , Journal of Experimental Medicine og Nature Cell Biology . Taskén har i de siste 5 – 6 årene ledet en meget fremgangsrik forskningsgruppe på 15 – 20 personer, og det er i denne perioden hans viktigste oppdagelser er blitt gjort. Han har på beundringsverdig vis klart å bringe kunnskap fra grunnleggende cellebiologi via dyreeksperimentelle studier til klinisk forskning. Vi gratulerer med en velfortjent pris.

– Harald Stenmark, Avdeling for biokjemi, Radiumhospitalet, 0310 Oslo

Gjennom hele sin forskerkarriere har Taskén vært opptatt av signalmolekylet syklisk adenosinmonofosfat (cAMP). Mange hormoner og legemidler har det til felles at de fører til forhøyede intracellulære nivåer av cAMP når de bindes til sine reseptorer på celleoverflaten. Den økte konsentrasjonen av cAMP leder i sin tur til en rekke cellulære responser, f.eks. endringer i metabolisme og genekspresjon. De aller fleste cellulære responser på cAMP skjer via et enzym, proteinkinase A (PKA), som blir aktivert når cAMP-nivået øker. Det aktive enzymet katalyserer en fosforylering av en mengde forskjellige intracellulære proteiner, slik at disse endrer sin aktivitet. En av utfordringene i feltet har vært å forklare hvordan proteinkinase A kan fungere som en spesifikk regulator av cellulære prosesser til tross for at enzymet har mange substrater og at det er mange agonister som forårsaker forhøyet cAMP-nivå. Det har vist seg at spesifisiteten i PKA-signalregulering skyldes minst to forhold: For det første finnes det flere isoformer av proteinkinase A med ulike egenskaper, for det andre finnes det tallrike forankringsproteiner for proteinkinase A som rekrutterer enzymet til spesifikke intracellulære seter. Som stipendiat var Taskén sentral i å påvise og klone nye PKA-isoformer, og som leder av egen forskningsgruppe har han identifisert og karakterisert flere nye og viktige forankringsproteiner. Ett av disse, som finnes på centrosomet, har den interessante egenskapen at det ikke bare binder proteinkinase A, men også et enzym som bryter ned cAMP. Ved å påvise en slik «selvregulerende» signalenhet har Taskén lansert et nytt konsept for kontroll av cAMP-aktiverte cellulæ

re prosesser.

Kommentarer

(0)
Denne artikkelen ble publisert for mer enn 12 måneder siden, og vi har derfor stengt for nye kommentarer.

Anbefalte artikler