COX-2-hämmare – Columbi ägg, eller kejsarens nya kläder?

Ellen Vinge Om forfatteren

De två cyklooxygenas-enzymen COX-1 och COX-2 är centrala i bildningen av prostaglandiner och de prostaglandinliknande substanserna prostacyklin och tromboxan. De traditionella icke-steroidala antiinflammatoriska medel (NSAID) blockerar COX-1 och COX-2 i olika hög grad. Jämförelser av farmakologiska och epidemiologiska data talade för att höggradig COX-1-hämning var associerat med hög risk för magsår. Man uppställde hypotesen att selektiva COX-2hämmare skulle kunna ge lika god antiinflammatorisk och smärtlindrande effekt som traditionella, oselektiva icke-steroidala antiinflammatoriska medel, men väsentligt minskad frekvens av magsår och blödningar. Förhoppningsvis skulle även risken för renala och cirkulatoriska biverkningar kunna reduceras.

Från denna utgångspunkt utvecklades celecoxib (Celebra) och rofecoxib (Vioxx). De representerar en ny kemisk grupp av icke-steroidala antiinflammatoriska medel som benämns coxiber.

Ungefär lika bra effekt

Celecoxib är i Europa godkänt för symtomlindring vid artros (osteoartrit) och reumatoid artrit (1). Rofecoxib är godkänt för symtomlindring vid artros (2).

Hos patienter med artros var effekten av celecoxib i doserna 200 – 400 mg dagligen och av rofecoxib i doserna 12,5 eller 25 mg per dag effektmässigt jämförbara de högsta rekommenderade doserna av traditionella icke-steroidala antiinflammatoriska medel (2).

Hos patienter med reumatoid artrit var celecoxib i doserna 200 – 800 mg dagligen bättre än placebo, och effektmässigt jämförbart med naproxen 1 000 mg. Dosen 800 mg gav inte bättre effekt än 400 mg (3). I en sexmånadersstudie var effekten av celecoxib 400 mg/dag jämförbar med den av diklofenak 150 mg/dag (4).

Slutsatsen är att de selektiva COX-2-hämmarna har ungefär lika god värklindrande effekt som traditionella icke-steroidala antiinflammatoriska medel. Hittills saknas publicerade studier där selektiva COX-2-hämmare jämförts med paracetamol, som kan betraktas som förstahandsmedel vid lindrig till måttlig artros.

Ungefär lika mycket biverkningar

I de större kliniska studierna har den totala biverkningsincidensen för coxiberna varit i samma nivå som för de icke-steroidala antiinflammatoriska medel som använts som referenser (3 – 6).

Ulcus och ulcuskomplikationer

I flera endoskopistudier fann man att den kumulativa incidensen av ventrikelulcerationer var avsevärt lägre med coxiberna än med traditionella icke-steroidala antiinflammatoriska medel (1, 2).

I två studier där kliniska utfallsmått har studerats, var skillnaden mot traditionella icke-steroidala antiinflammatoriska medel betydligt mindre än i endoskopistudierna (5, 6). Utfallsmåtten var ulcuskomplikationer (blödningar, perforationer, obstruktion av ventrikelns utflöde), samt symtomgivande ulcus. Studierna har vissa skillnader i uppläggningen, men resultaten är i princip överensstämmande (tab 1).

Tabell 1   Jämförande studier av COX-2-hämmare mot icke-steroidala antiinflammatoriska medel (NSAID) avseende kliniskt diagnosticerade magsår

Celecoxib (Celebra)

Rofecoxib (Vioxx)

Studiebeteckning

CLASS (5)

VIGOR (6)

Indikation för behandling

Reumatoid artrit (27 %) och artros

Reumatoid artrit (100 %)

Testläkemedel, dos

Celecoxib 400 mg ⋅ 2 (rekommenderad maxdos 200 mg ⋅ 2)

Rofecoxib 50 mg per dag (rekommenderad maxdos 25 mg ⋅ 1)

Referensläkemedel, dos

Ibuprofen 800 mg ⋅ 3, eller Diklofenak 75 mg ⋅ 2

Naproxen 500 mg ⋅ 2

Behandlingstid

6 månader har utvärderats

Median 9 månader

Antal patienter

Celecoxib 3 987 (40 % avbröt) NSAID 3 981(45 % avbröt)

Rofecoxib 4 047 (29 % avbröt) Naproxen 4 029 (29 % avbröt)

Andel med lågdos acetylsalicylsyra som profylax mot hjärtkärlsjukdom

Celecoxib 21 % NSAID 20 %

0 %

Resultat: Ulcuskomplikationer (perforation, blödning, ”gastric outlet syn drome”), antal per 100 patientår (med 95 % konfidensintervall) (Primärt utfallsmått i CLASS)

Celecoxib 0,76 NSAID 1,45 ARR¹ = 0,69 (KI² − 0,08 till 1,4) NNT³ kan ej beräknas Patienter med lågdos acetylsalicylsyra borträknade: celecoxib 0,44 NSAID 1,27 ARR = 0,83 (KI 0,07 till 1,59) NNT = 120 (KI 63 till 1 429)

Rofecoxib 0,6 Naproxen 1,4 ARR = 0,8 (oklart konfidensintervall) NNT = 125 (oklart konfidensintervall)

Resultat: Ulcuskomplikationer och symtomgivande ulcus, antal per 100 patientår (primärt utfallsmått i VIGOR)

Celecoxib 2,08 NSAID 3,54 ARR=1,46 (KI 0,24 till 2,68) NNT = 68 (KI 37 till 417) Patienter med lågdos acetylsalicylsyra borträknade: Celecoxib 1,40 NSAID 2,91 ARR = 1,51 (0,3 till 2,7) NNT = 66 (37 till 333)

Rofecoxib 2,1 Naproxen 4,5 ARR = 2,4 (oklart konfidensintervall) NNT = 42 (oklart konfidensintervall)

Allvarliga händelser

Celecoxib 4,3 % NSAID 4,2 %

Rofecoxib 9,3 % Naproxen 7,8 %

  • ARR = Absolut riskreduktion

  • 95 % konfidensintervall

  • NNT = Number needed to treat (för att spara ett fall)

I celecoxibstudien ingick patienter med artros eller reumatoid artrit, och samtidig behandling med acetylsalicylsyra i lågdos accepterades (5). I rofecoxibstudien inkluderades enbart patienter med reumatoid artrit, och de tilläts inte använda acetylsalicylsyra (6).

I celecoxibstudien var det primära målet en minskning av antalet ulcuskomplikationer (5). Man fann en 47 % reduktion, men den var inte statistiskt signifikant (tab 1). Om även symtomgivande ulcus räknas in, blev minskningen 41 % (p = 0,02). Hos de cirka 20 % av patienterna som hade behandling med acetylsalicylsyra i lågdos, sågs dock ingen skillnad mellan celecoxib och icke-steroidala antiinflammatoriska medel.

I rofecoxibstudien var det primära målet en sänkning av det samlade antalet av ulcuskomplikationer plus symtomgivande ulcus, vilket uppnåddes (6). Den relativa minskningen var 54 % (p< 0,001; tab 1).

Trombocythämning

En teoretisk fördel med selektiv COX-2-hämning är mindre grad av hämning av trombocytfunktionen (fig 1), men detta kan också tänkas vara en nackdel hos patienter med ökad risk för hjärtinfarkt eller slaganfall. I VIGOR-studien sågs en signifikant högre frekvens av tromboemboliska komplikationer med rofecoxib än med naproxen (1,2 % mot 0,5 %) (7). Motsvarande riskökning har hittills inte setts när celecoxib har jämförts med traditionella icke-steroidala antiinflammatoriska medel. Det finns inte heller belägg för att icke-steroidala antiinflammatoriska medel i allmänhet kan ersätta lågdos-acetylsalicylsyra som profylax mot hjärtkärlsjukdom.

Figur 1   Trombocytpåverkan och hjärtinfarkt

Njurfunktion, hjärtsvikt och hypertoni

Coxiber minskar i likhet med andra icke-steroidala antiinflammatoriska medel natriuresen, men påverkar inte den glomerulära filtrationen hos friska försökspersoner. I de kliniska studierna är perifera ödem vanligt och dosberoende (1, 2). Allvarliga njurbiverkningar är mycket ovanliga, delvis därför att riskpatienter uteslutits. Endast enstaka fall av akut njursvikt har publicerats (8), men många har rapporterats till läkemedelsmyndigheternas biverkningsregister. Risken för njurpåverkan verkar inte vara mindre med selektiva COX-2-hämmare än med traditionella icke-steroidala antiinflammatoriska medel, men det kan finnas gradskillnader mellan olika preparat.

Liksom traditionella icke-steroidala antiinflammatoriska medel kan coxiberna förvärra hypertension och minska effekten av blodtryckssänkande behandling. I enstaka fall kan det resultera i betydande ökningar av blodtrycket (9).

Enligt en epidemiologisk studie kan icke-steroidala antiinflammatoriska medel ligga bakom nära 20 % av alla sjukhusinläggningar för akut hjärtsvikt (10). Akut hjärtsvikt eller förvärrad hjärtsvikt har även rapporterats för coxiberna. Detta i kombination med risken för tromboemboliska komplikationer begränsar användningen hos äldre patienter, som annars skulle förväntas ha stor nytta av den reducerade gastrotoxiciteten.

Vid intolerans mot icke-steroidala antiinflammatoriska medel?

Preliminära data talar för att selektiva COX-2-hämmare skulle kunna vara säkrare än oselektiva COX-hämmare hos patienter med intolerans för icke-steroidala antiinflammatoriska medel (11). Tills vidare kan coxiberna dock inte rekommenderas till denna patientgrupp.

Andra vanliga biverkningar

Hudreaktioner är vanligare med celecoxib än med jämförda icke-steroidala antiinflammatoriska medel. I en studie var frekvensen 7,5 % med celecoxib och 4,1 % i gruppen som använde ibuprofen eller diklofenak (p  £ 0,05) (5).

Spalten er redigert av Olav Spigset i samarbeid med Avdeling for legemidler ved Regionsykehuset i Trondheim og de øvrige klinisk farmakologiske miljøene i Norge

Se også kunnskapsprøve på www.tidsskriftet.no/quiz

Huvudbudskap

  • – COX-2-hämmare har varken bättre eller sämre effekt än traditionella icke-steroidala antiinflammatoriska medel

  • – COX-2-hämmare har lägre gastrotoxicitet än flera traditionella icke-steroidala antiinflammatoriska medel, men denna fördel suddas ut om patienten samtidigt använder acetylsalicylsyra i lågdos

  • – Den totala biverkningsfrekvensen är inte mindre med COX-2-hämmare.

1

Läkemedelsmonografi: Vioxx (rofecoxib). Läkemedelsverket informerar 2000; 11: 53 – 5. www.mpa.se/lakemedel/ie_lakeindex.html (17.7.2001).

2

Läkemedelsmonografi: Celebra (celecoxib). Läkemedelsverket informerar 2000; 11: 27 – 9. www.mpa.se/lakemedel/ie_lakeindex.html (17.7.2001).

3

Simon LS, Weaver AL, Graham DY, Kivitz AJ, Lipsky PE, Hubbard RC et al. Anti-inflammatory and upper gastrointestinal effects of celecoxib in rheumatoid arthritis. JAMA 1999; 282: 1921 – 8.

4

Emery P, Zeidler H, Kvien TK, Guslandi M, Naudin R, Stead H et al. Celecoxib versus diclofenac in long-term management of rheumatoid arthritis: randomised double-blind comparison. Lancet 1999; 354: 2106 – 11.

5

Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL, Simon LS, Pincus T, Whelton A et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study. A randomized controlled trial. Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study. JAMA 2000; 284: 1247 – 55.

6

Bombardier C, Laine L, Reicin A, Shapiro D, Burgos-Vargas B, Day R et al for the VIGOR Study Group. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arhtritis. VIGOR Study Group. N Engl J Med 2000; 343: 1520 – 8.

7

Villalba ML. Overall safety. NDA 21 – 042, s007 – VIOXX. Gastrointestinal safety, advisory committee briefing document, February 8, 2001. www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/01/briefing/3677b2_03_med.pdf (17.7.2001).

8

Perazella MA, Eras J. Are selective COX-2 inhibitors nephrotoxic? Am J Kidney Dis 2000; 35: 937 – 40.

9

Graves JW, Hunder IA. Worsening of hypertension of cyclooxygenase-2 inhibitors. J Clin Hypertens 2000; 2: 396 – 8.

10

Page J, Henry D. Consumption of NSAIDs and the development of congestive heart failure in elderly patients. An underrecognized public health problem. Arch Intern Med 2000; 160: 777 – 84.

11

Dahlén B, Szczeklik A, Murray JJ. Celecoxib in patients with asthma and aspirin intolerance. N Engl J Med 2001; 344: 142.

Kommentarer

(0)
Denne artikkelen ble publisert for mer enn 12 måneder siden, og vi har derfor stengt for nye kommentarer.

Anbefalte artikler