Antitrombotisk behandling av atrieflimmer i sykehus

Gro Thomassen, Merethe Selnes Hansen, Arne Nordøy, John-Bjarne Hansen Om forfatterne
Artikkel

Atrieflimmer er en sjelden tilstand før 50 års alder. Prevalensen av atrieflimmer øker med alderen og forekommer hos 7 – 14 % blant eldre (1, 2). Median alder for pasienter med atrieflimmer er om lag 75 år (3), og tilstanden er mer vanlig blant menn (1, 2). Men siden det er flere eldre kvinner enn menn, er det absolutte antall kvinner og menn med atrieflimmer tilnærmet likt (3).

Atrieflimmer er en viktig uavhengig risikofaktor for hjerneslag. Den årlige risikoen for hjerneslag er 3 – 8% blant pasienter med økt risiko for tromboembolisme (tidligere hjerneslag eller transitorisk iskemisk attakk, hypertensjon, hjertesvikt, diabetes mellitus, dilatert venstre atrium eller venstre ventrikkel-dysfunksjon) (4 – 7). Atrieflimmer som årsak til hjerneslag øker med alderen, og den risikoen for hjerneslag som kan forklares av atrieflimmer, økte fra 1,5 % i alderen 50 – 59 år til 23,5 % i alderen 80 – 89 år (1). Risikoen for slag i befolkningen generelt er 0,3 %, mens risikoen er om lag 0,5 % hos pasienter over 60 år (8).

I løpet av de siste 12 årene er det publisert en rekke studier om effekten av antitrombotisk behandling som profylakse mot hjerneslag ved atrieflimmer (5, 6, 9 – 19). Seks av disse studiene er randomiserte, kontrollerte studier hvor man har sammenliknet pasienter som får peroral antikoagulasjonsbehandling med kontrollpersoner uten behandling (9 – 14). Disse studiene viste 65 – 70 % relativ risiko- reduksjon for hjerneslag med peroral antikoagulasjon både ved primær og sekundær profylakse og en samtidig risikoreduksjon for død på 33 % (7). I fire studier sammenliknet man effekten av acetylsalisylsyre med kontrollpersoner/placebobehandling (7). I en av disse studiene fant man en signifikant risikoreduksjon (42 %) til fordel for acetylsalisylsyre (11), men ved en kombinert individuell pasient-analyse fant man en signifikant 21 % risiko-reduksjon for hjerneslag ved behandling med acetylsalisylsyre (7). Den uttalte effekten av peroral antikoagulasjon mot hjerneslag ved atrieflimmer må veies mot en økt blødningsrisiko (20 – 22).

På grunnlag av denne kunnskap er det laget nasjonale (23, 24), europeiske (25) og amerikanske (7) retningslinjer for antitrombotisk behandling av pasienter med atrieflimmer. I disse retningslinjene legges det vekt på pasientens alder og eventuelle risikofaktor(er) for tromboembolisme. I de norske retningslinjene fra 1996 anbefales warfarin med terapeutisk vindu International Normalized Ratio (INR) 2 – 3 til alle pasienter med en eller flere risikofaktorer for tromboembolisme eller alder over 60 år, mens acetylsalisylsyre eventuelt kan gis til personer under 60 år og alternativt til personer i alderen 60 – 75 år uten risikofaktorer til stede (23). Det er imidlertid mangelfull kunnskap om hvordan disse retningslinjene følges i klinisk praksis.

Hensikten med denne retrospektive studien var å kartlegge karakteristika ved pasienter innlagt i sykehus med atrieflimmer, strategier for pånytt å oppnå sinusrytme, og den antitrombotiske behandling gitt ved innleggelse i og ved utskrivning fra sykehuset.

Materiale og metode

Pasienter

Det ble gjennomført en retrospektiv undersøkelse av pasienter med paroksystisk og kronisk atrieflimmer hvor man initialt foretok et søk i pasientregisteret ved Regionsykehuset i Tromsø. Søkediagnosene var kodene 427.0 paroksysmal supraventrikulær takykardi og 427.3 atrieflimmer (ICD-9). De øvrige inklusjonskriteriene var alder 20 – 99 år, begge kjønn og innleggelse i medisinsk avdeling ved Regionsykehuset i Tromsø med atrieflimmer i perioden 1.1. 1995 – 31.12. 1998.

Eksklusjonskriteriene fremgår av tabell 1. Enkelte pasienter var innlagt flere ganger med diagnosen atrieflimmer i perioden 1995 – 98, og den første innleggelsen ble da konsekvent oppfattet som indeksinnleggelsen. Tabell 1 gir en oversikt over de inkluderte pasientene hvor 462 pasienter (607 innleggelser) ble identifisert i journalarkivet, mens 362 pasienter (472 innleggelser) var tilgjengelige for videre registeringer etter eksklusjoner.

Tabell 1   Pasienter innlagt i Regionsykehuset i Tromsø i perioden 1995 – 98 med diagnosen atrieflimmer

Antall pasienter

i Antall nnleggelser

Pasienter med diagnosen atrieflimmer

462

607

Tilhørende annet sykehusområde

 65

 74

Annen supraventrikulær arytmi eller utredning for ablasjonsbehandling

 11

 14

Planlagt elektrokonvertering med INR¹< 2,0

 15

 17

Andre årsaker

  7

 24

Manglende journalopplysninger

  2

  6

Inkludert i studien

362

472

  • International Normalized Ratio

Variabler

Opplysninger om de inkluderte pasientene ble hentet fra primærjournal, kurvepapirer, røntgenpapirer og epikriser fra sykehusoppholdet. Laboratorieresultatene ble registrert fra databasen ved klinisk-kjemisk avdeling. Opplysninger om alder, kjønn, røykevaner, tidligere kjent paroksystisk/kronisk atrieflimmer, symptomvarighet ( £ 3 døgn), tilgrunnliggende tilstander, utløsende årsak til atrieflimmer hvis kjent og dokumentert i journalen, samt risikofaktorer for tromboemboliske komplikasjoner ble registrert. Likeledes ble det registrert hvilke medikamenter pasienten brukte ved innleggelsen og utskrivningen, inklusive medikamenter pasientene fikk for frekvensregulering og rytmekonvertering. Det ble også registrert om pasientene ble forsøkt akutt eller planlagt elektrokonvertert etter antikoagulasjonsbehandling.

Puls, blodtrykk og hjerterytme ble registrert ved innleggelse og utskrivning. Følgende laboratorievariabler ble registrert fra innleggelsen: hemoglobin, glukose, natrium, kalium, kreatinin, kolesterol og thyreoideaprøver (FT₄ og TSH). Av pasientene som ble utskrevet med atrieflimmer ble det registert hvor mange som fikk antitrombotisk behandling med warfarin og acetylsalisylsyre.

Statistikk

De kontinuerlige variabler i datasettet var normalfordelt og er beskrevet med gjennomsnitt og 95 % konfidensintervall eller ett standardavvik. Sammenlikninger ble foretatt med toutvalgs t-test for kontinuerlige variabler, mens kategoriske variabler ble sammenliknet ved bruk av khikvadrattest. Analyse av de ulike registrerte risikofaktorers innvirkning på forskrivning av langtidsbehandling med warfarin ble gjort ved multippel logistisk regresjon. Signifikansnivået ble satt til 5 %. Statistikkprogramvaren SAS ble brukt for de statistiske analyser (26).

Resultater

Tabell 2 viser karakteristika som alder, kjønn, røykevaner og risikofaktorer for tromboembolisme hos pasienter hospitalisert med atrieflimmer i perioden 1995 – 98. Kvinnene hadde en signifikant høyere alder enn mennene (73,6  ±  12,1 år og 64,5  ±  12,8 år; p < 0,001). Av pasientene med tidligere kjent hjerneslag fikk 15 (52 %) warfarin og ni (31 %) acetylsalisylsyre som antitrombotisk behandling, mens fem (17 %) pasienter, hvorav tre med kronisk atrieflimmer, ikke fikk antitrombotisk behandling. 72 % av alle pasientene hadde en eller flere etablerte risikofaktorer for tromboembolisme (alder> 75 år, tidligere hjerneslag, hypertensjon, hjertesvikt, diabetes mellitus eller forstørret venstre atrium). Opplysninger om venstre ventrikkels systoliske funksjon manglet i de fleste journalene. Av pasientene med klinisk risikofaktor for tromboembolisme (alder> 75 år, tidligere hjerneslag, hypertensjon eller diabetes mellitus) var det en signifikant høyere andel med forstørret venstre atrium målt ved ekkokardiografi enn blant pasientene uten klinisk risiko (60 % versus 32 %, p < 0,001).

Tabell 2   Pasientkarakteristika og risikofaktorer for tromboemboliske komplikasjoner hos 362 pasienter innlagt i sykehus med atrieflimmer i tidsperioden 1995 – 98. Tallverdiene representerer gjennomsnitt i prosent ved dikotome variabler eller gjennomsnitt med ett standardavvik ved kontinuerlige variabler

Karakteristika

Alder (år)

68,4 ± 13,3

Kjønn (% menn)

57

Røyking (%)

24

Koronarsykdom (%)

35

Tidligere hjerneslag (%)

 8

Hypertensjon (%)

23

Hjertesvikt (%)

16

Diabetes mellitus (%)

 6

Antall innleggelser

1,34 ± 0,75

Antall innleggelser for atrieflimmer relatert til tidligere kjent hjerterytme, symptomvarighet ved innleggelsen, og behandlingsresultat med spontane omslag til sinusrytme samt medikamentell og elektrokonvertering er vist i tabell 3. Av innleggelsene var det 164 pasienter (35 %) med oppgitt symptomvarighet på mindre enn tre døgn, og blant disse var det en signifikant høyere frekvens av spontane omslag til sinusrytme enn blant pasientene med lang symptomvarighet (69 % mot 17 %, p < 0,001). Det var flere pasienter med kort symptomvarighet som fikk tilbud om medikamentell konvertering enn tilbud om elektrokonvertering (37 versus 15, p < 0,001), men suksessraten var høyest blant dem som ble elektrokonvertert (100 % versus 65 %, p < 0,001). Den høye andelen pasienter innlagt med kronisk atrieflimmer som fikk elektrokonvertering, skyldtes i hovedsak planlagte innleggelser for denne prosedyren. De 181 pasientene utskrevet med vedvarende atrieflimmer, representerte 138 ulike pasienter idet 27 pasienter hadde mer enn en innleggelse.

Tabell 3   Forekomst av spontane, medikamentelt og elektrisk induserte omslag til sinusrytme ved innleggelse for paroksystisk og kronisk atrieflimmer relatert til tidligere hjerterytme og symptomvarighet (dager) (n=472). Verdiene er antall pasienter og eventuelt prosentandel i den enkelte kategori i parentes

Tidligere hjerterytme

Sinusrytme

Paroksystisk atrieflimmer

Kronisk atrieflimmer

Totalt

Symptomvarighet (døgn)

£ 3

> 3

£ 3

> 3

£ 3

> 3

£ 3

> 3

Totalt antall innleggelser

46 (100)

38 (100)

108¹ (100)

61 (100)

10 (100)

209 (100)

164¹ (100)

308 (100)

Spontan sinusrytme

26  (57)

10  (26)

 83  (77)

27  (44)

 4  (40)

 15   (7)

113  (69)

 52  (17)

Medikamentell konvertering

11  (24)

 4  (11)

 22  (20)

14  (23)

 4  (40)

 10   (5)

 37  (23)

 28   (9)

Vellykket

 8      

 1      

 13      

 4      

 3      

  2      

 24      

  7      

Elektrokonvertering

 6  (13)

 1   (3)

  8   (7)

 5   (8)

 1  (10)

129  (62)

 15   (9)

135  (44)

Vellykket

 6      

 1      

  8      

 4      

 1      

 80      

 15      

 85      

Atrieflimmer ved utskrivning

 6  (13)

26  (68)

  9   (8)

26  (43)

 2  (20)

112  (54)

 17  (10)

164  (53)

  • 5 pasienter som ble vellykket konvertert hadde likevel atrieflimmer ved utskrivning

Ved primærinnleggelsen hadde 38 % av pasientene tidligere kjent kronisk atrieflimmer, 39 % paroksystisk atrieflimmer, mens 24 % ikke tidligere hadde hatt symptomer eller funn forenlig med atrieflimmer. Figur 1 viser bruk av antitrombotiske medikamenter (acetylsalisylsyre og warfarin) ved primærinnleggelsen i relasjon til tidligere kjent hjerterytme.

Figur 1   Bruk av antitrombotiske medikamenter ved innleggelsen relatert til tidligere kjent hjerterytme blant 362 pasienter innlagt i sykehus i perioden 1995 – 98 med atrieflimmer (n = 362). SR = sinusrytme, PAF = paroksystisk atrieflimmer, KAF= kronisk atrieflimmer

Bruk av antitrombotiske medikamenter relatert til alder blant pasientene utskrevet fra sykehus med kronisk atrieflimmer fremgår av figur 2 (n = 138). 97 (70 %) av pasientene utskrevet med kronisk atrieflimmer fikk langtidsbehandling med warfarin, 28 (20 %) behandling med acetylsalisylsyre, mens 16 (12 %) ikke fikk antitrombotisk behandling. Forskrivningen av acetylsalisylsyre som antitrombotisk medikasjon økte signifikant med alderen (p < 0,01) og ble brukt av 29 % av pasientene over 75 år. Warfarinforskrivningen økte ikke med alderen. Multippel logistisk regresjonsanalyse viste at sjansen for å få warfarinbehandling økte signifikant med vedvarende atrieflimmer ved utskrivningen, og ved at det forelå opplysninger om tidligere hjerneslag (tab 4).

Figur 2   Bruk av antitrombotiske medikamenter relatert til alder blant 138 pasienter utskrevet fra sykehus med kronisk atrieflimmer

Tabell 4   Prediktorer for forskrivning av langtidsbehandling med warfarin til pasienter innlagt i sykehus med atrieflimmer i tidsperioden 1995 – 98 (n = 362)

Multippel logistisk regresjon

Enhet

Oddsratio

95 % KI

Alder (år)

10

0,98

0,79 – 1,20

Diabetes mellitus

 1

1,35

0,47 – 3,85

Hjertesvikt

 1

1,20

0,61 – 2,38

Tidligere hjerneslag

 1

2,86

1,15 – 7,14

Forstørret venstre atrium

 1

1,47

0,60 – 3,57

Atrieflimmer ved utskrivning

 1

7,69

4,35 – 12,50

Diskusjon

Det er god dokumentasjon for at warfarin reduserer risikoen for hjerneslag, men det foreligger lite kunnskap om i hvilken grad gjeldende retningslinjer blir fulgt i klinisk praksis. I en registrering ved et sykehus i England fant man i 1993 at bare en tredel av pasientene uten kontraindikasjon fikk warfarin ved atrieflimmer (27). Likeledes estimerte man i 1994 (28), på bakgrunn av salgstall, hvor man forutsatte at halvparten av warfarinbruken skyldtes kronisk atrieflimmer, at om lag 41 % av pasientene med atrieflimmer i Norge fikk warfarin som antitrombotisk profylakse.

Det har vært antatt at den lave frekvens av antikoagulasjonsbehandling skyldes frykt for blødningskomplikasjoner, samt den personlige og økonomiske belastning med hyppig monitorering denne behandlingen påfører både lege og pasient (29). I randomiserte studier har man imidlertid ikke kunnet vise endret livskvalitet blant pasienter behandlet med warfarin uten opptreden av samtidige blødningskomplikasjoner (30). I de tidlige primærprofylaktiske studiene var det imidlertid ikke signifikant økning av alvorlige blødningskomplikasjoner hos pasientene som fikk peroral antikoagulasjonsbehandling, og forekomsten av intracerebrale blødninger var lav (7). Observasjonelle studier har imidlertid vist betydelig økt risiko for intracerebrale blødninger ved INR > 4,0 (20, 21) og i SPAF2-studien rapporterte man om 1,8 % intracerebrale blødninger per år hos pasienter> 75 år (22). Dette tyder på at en tilfredsstillende monitorering av behandlingsintensiteten er en nødvendig forutsetning for at gevinsten av antikoagulasjonsbehandlingen skal oppveie risikoen for blødninger. I Sverige har man beregnet økonomisk gevinst av antikoagulasjonsbehandling ved atrieflimmer forutsatt at større blødninger (fatale og intracerebrale) ikke overstiger 1,5 % per år (31).

I vår studie fant vi at 70 % av pasientene utskrevet fra sykehus med vedvarende atrieflimmer fikk langtidsbehandling med warfarin uten forventet økning i forskrivning med økende alder som anbefalt i retningslinjene for antitrombotisk behandling ved kronisk atrieflimmer. Det er rimelig å anta at forskrivningen av antikoagulasjonsbehandling til pasienter med atrieflimmer er lavere i primærhelsetjenesten.

Selv om risikoen for hjerneslag og død, og sannsynligvis effekten av warfarinbehandling er størst blant pasienter over 75 år, fant vi ikke en forventet økning i foreskrivningsfrekvensen i denne aldersgruppen. Årsaken(e) til dette er ukjent, men kan skyldes tilbakeholdenhet fra lege pga. frykt for blødningskomplikasjoner eller faktiske kontraindikasjoner til warfarinbehandling. Det ble ikke foretatt en systematisk registrering av kontraindikasjoner siden slike opplysninger ofte er tilfeldig forekommende og mangelfulle i pasientjournalene. En engelsk populasjonsstudie (32) rapporterte at 11 % av pasientene i alderen 65 – 74 år hadde kontraindikasjoner for warfarinbehandling, mens 34 % av pasientene over 75 år hadde kontraindikasjoner. De vanligste kontraindikasjonene var ukontrollert hypertensjon (BT> 180/100 mm Hg) og daglig bruk av ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler. Korreksjon av disse faktorene ville kunne gi en betydelig økning i andelen pasienter med kronisk atrieflimmer som kunne behandles. I et sykehusmateriale må man anta at disse faktorene er korrigert i større utstrekning enn i populasjonen generelt.

Pasienter med oppgitt symptomvarighet på mindre enn tre døgn hadde signifikant høyere frekvens av spontane omslag til sinusrytme enn pasienter med lang symptomvarighet. Flere av pasientene med kort symptomvarighet fikk tilbud om medikamentell konvertering enn tilbud om elektrokonvertering, men suksessraten var høyest blant dem som ble elektrokonvertert. Ingen pasienter med atrieflimmer med mindre enn tre døgns symptomvarighet fikk tilbud om elektrokonvertering etter forsøk på medikamentell konvertering. Dette kan tyde på at man bør legge om praksis til å gi tilbud om elektrokonvertering som førstevalg, alternativt umiddelbart etter mislykket forsøk på medikamentell konvertering.

Elektrisk og medikamentell intervensjon for å gjenopprette sinusrytme er rapportert å gi økt prosedyrerelatert risiko for tromboembolisme både ved akutt (1 %) (33) og kronisk atrieflimmer (1 – 5 %) (34 – 36). Forbehandling med warfarin reduserer den prosedyrerelaterte risikoen for tromboembolisme betydelig, og i ulike retningslinjer anbefales det derfor tre ukers behandling forut for prosedyren og minimum fire ukers behandling etter prosedyren med terapeutisk intensitet INR 2,0 – 3,0 (7, 24). Elektrokonvertering ble forsøkt hos 129 av pasientene med kronisk atrieflimmer og var vellykket i 62 % av tilfellene. Alle disse pasientene hadde INR-verdier i anbefalt område og ble utskrevet med warfarinbehandling for ytterligere minst fire uker. Det ble ikke observert prosedyrerelatert tromboembolisme under sykehusinnleggelsene i behandlingen av akutt eller kronisk atrieflimmer.

Prosjektet er støttet økonomisk av Nycomed Pharma AS.

Anbefalte artikler