Akutt intermitterende porfyri er en vanskelig diagnose – spesielt hos barn

Sverre Sandberg, Atle Brun, Øyvind Skadberg, Irene Ro Iversen, Yngve Benestad, Ole Kristian Danielsen Om forfatterne
Artikkel

Porfyrier er en relativt sjelden gruppe sykdommer som skyldes arvelige defekter i enzymer som er involvert i hemdanningen (fig 1). De deles gjerne i erytropoetiske og hepatiske alt etter i hvilket organ man mener enzymdefekten finnes og hvor denne blir hastighetsbegrensende for danningen av hem. Den hyppigst forekommende porfyri i Norge er akutt intermitterende porfyri som tidligere er omtalt i Tidsskriftet (1). Den arves autosomalt dominant. Porfyria variegata er betydelig sjeldnere enn akutt intermitterende porfyri. Det første tilfellet i Norge ble beskrevet i 1990 (2). Disse to porfyriene og hereditær koproporfyri (ikke påvist i Norge) har ofte ”akutte” symptomer i form av anfall med smerter, hyppigst i abdomen, men også i ryggen og ekstremitetene. Pasientene kan også få pareser og psykiatriske symptomer. Symptomene kan likne på en rekke andre tilstander og sykdommene blir ofte kalt for den ”lille imitator”, i motsetning til den ”store imitator” – syfilis.

Figur 1   Hem blir dannet ved en nøye kontrollert prosess ved hjelp av enzymer lokalisert både i mitokondriene og cytosol. Ved de forskjellige porfyrityper er det defekter i ulike enzymer. Hemsyntesen starter ved at suksinyl-CoA og glysin danner di-aminolevulinsyre (ALA) i mitokondriene. Fire molekyler ALA kondenseres til porfobilinogen (PBG) utenfor mitokondriene. Hydroksymetylbilan (HMB) dannes fra PBG. Ved manglende enzym kan noe av PBG omdannes til uroporfyrinogen I (Uro I). For øvrig vil HMG omdannes til uroporfyrinogen III (Uro III) som igjen via flere steg omdannes til koproporfyrinogen (Kopro). Koproporfyrinogen transporteres inn i mitokondriene og omdannes til protoporfyrinogen (Proto(gen)) som igjen oksideres til protoporfyrin (proto). Hem dannes ved at jern inkorporeres i protoporfyrin. De ulike porfyriner skyldes enzymatiske defekter, markert med tykk strek

Ved alle porfyrisykdommene, bortsett fra akutt intermitterende porfyri, kan pasientene også få hudsymptomer i form av lyssensitivitet. Hudsymptomene skyldes at det akkumuleres porfyriner i huden hos pasientene. En oversikt over porfyrier med hudsymptomer er gitt i Tidsskriftet tidligere (3) og en generell oversikt er gitt i (4, 5).

Akutt intermitterende porfyri er relativt hyppig i de skandinaviske land. Sverige har antakelig verdens høyeste forekomst av akutt intermitterende porfyri med en prevalens på ti av 100 000 (6). I Arjeplog i Sverige (4 000 innbyggere) er det en prevalens på ca. 2 % (7). I Norge er sykdommen hyppigst diagnostisert i Nordland (samme mutasjon som i Nord-Sverige) og på Sørlandet. For øvrig finnes spredte tilfeller over hele landet. Det er imidlertid mulig at prevalensen av akutt intermitterende porfyri generelt er betydelig underestimert ettersom man i de fleste tilfeller ikke har registrert personer med latent form av akutt intermitterende porfyri, dvs. personer som har den genetiske defekten, men som ikke har fått symptomer (8). Bare 20 – 40 % av dem som har latent form av akutt intermitterende porfyri får symptomer. Disse utløses hyppigst av stress, faste, infeksjoner og en lang rekke medikamenter. Symptomer opptrer sjelden før pubertet. Sykehistorien nedenfor viser imidlertid et tilfelle som sannsynligvis debuterte før pubertet. Tilfellet illustrerer også hvor vanskelig denne diagnosen kan være.

Metode

Sykehistorien er fremkommet ved gjennomsyn av journaler fra Aust-Agder sentralsjukehus, Rikshospitalet, Norsk Pasientskadeerstatning samt utførlig skriv fra pasientens foreldre. Alle opplysninger er gjengitt med tillatelse av pasienten og hans pårørende. Informasjon om metodene som ble brukt for å diagnostisere pasienten og hans familie kan fås ved henvendelse til forfatterne.

Pasienten , en 8  år gammel gutt, heretter kalt F. ble innlagt i barneavdelingen i mai 1992 etter tre dagers sykehistorie med hoste, oppkast og feber. Ved innleggelse hadde gutten lett feber (37,9 ˚C), tørrhoste og viste betydelig slapphet. Man konkluderte med at han hadde en virusinfeksjon. Fire dager etter innkomst ble det notert i journalen: ”Hovedproblemet har vært at han har klaget over en del muskelsmerter og generelt har virket letargisk.” Spinalvæske, cerebral CT og røntgen thorax var uten patologiske funn.

Etter 14 dager reiste F. hjem på permisjon. Faren skriver: ”Da han under denne permisjonen skulle stå opp av sengen neste morgen, oppdaget vi at han ikke kunne stå på beina, men kom krypende inn i stuen. F. var en skøyer da som nå, så vår første reaksjon var at han tøyset med oss. Men vi merket jo snart at det dessverre ikke var virkelighet.” Han ble umiddelbart kjørt til sykehuset. I journalen heter det at ”F. kan gå med støtte, men iblant gir kraften etter i underekstremitetene, men det opphører om man sier at han ”ikke skal gi etter””. Det understrekes at det ikke er noen familiær sykdomsbelastning. Pasienten ble utskrevet etter fem – seks ukers sykehusopphold: ”Det så ut som om F. skulle gå i rask bedring, men han gled inn i et sykdomsbilde hvor han følte seg svimmel, ikke kunne gå, måtte bruke rullestol . . . Etter hvert fikk vi et klart inntrykk av at hans plager var av funksjonell natur”. Han fikk et intensivt treningsopplegg og ved avreise kunne han ifølge journalen gå og sparke ball.

7.11. 1992. Pasienten var henvist Rikshospitalet der de konkluderte: ”Det finnes ingen nevrologiske utfall som kan forklare pasientens voldsomme funksjonssvikt Det er viktig at man her går langt for å utelukke en kjerne av organisk sykdom da pas’. symptomer tross alt debuterte i forløpet av en infeksjon.” Det ble så foreslått en rekke undersøkelser samt at man henviste til barnepsykiatrisk team. Få dager etter oppholdet ved Rikshospitalet fikk F. et nytt kraftig anfall lik de tidligere, og han fikk et tre ukers langt sykehusopphold pga. ”dyp asteni hvor pasienten etterhvert er blitt fullstendig sengeliggende”.

Det ble utført MR av medulla som gav mistanke om arteriovenøse malformasjoner. Cerebral spinal- og angiografi viste imidlertid ikke noe patologisk. F. ble utskrevet under diagnosen: observatio. Det ble oppsummert i journalen: ”Organisk sett er pasienten gjennomutredet, og barneavdelingen har derfor ikke noe mere tilbud til pasienten.” Det var også lagt frem for foreldrenes forslag om innleggelse i familieavdelingen, psykiatrisk avdeling i Skien. Faren skrev: ”Jeg har nevnt at fra før julen 1992 og til han ble utskrevet til påske 1993, ble Barne- og ungdomspsykiatrisk avdeling også trukket inn i behandlingen. Vi har ikke tall på alle de møter vi ble innkalt til i denne perioden, men det endte nesten med at hele familien gikk i oppløsning.”

I februar 1994 ble han igjen henvist til Rikshospitalet. I henvisningsskrivet fant vi bl.a. : ”Somatisk årsak er ikke påvist, og saken gir grunnlag for sterke hypoteser om psykososial ”årsak”. Som det framgår, er foreldrenes beredskap mot å åpne seg for en slik mulighet ganske høy, og vi har ikke lykkes å bearbeide dem”. Faren skrev: ”Vi sa klart fra at dersom det dreide seg om psykiatriske undersøkelser, var vi ikke interesserte. Men dersom det gjaldt undersøkelser med henblikk på å finne diagnosen til F., var vi selvfølgelig interessert” F. ble utskrevet fra Rikshospitalets Barne- og ungdomspsykiatriske seksjon under diagnosen konversjonsnevrose.

I mai 1995 var F. på nytt ved nevrologisk avdeling. Der fant man for første gang enkelte objektive nevrologiske funn. Det ble lansert mulighet for en intermitterende akveduktstenose, noe som senere ikke kunne bekreftes.

I forbindelse med at saken ble behandlet av Norsk pasientskadeerstatning konkluderte nevrolog våren 1996: ”Etter mitt skjønn har hans sykdom blitt utredet adekvat både ut fra en arbeidshypotese om at det foreligger en funksjonell tilstand og nå også ut fra en hypotese om at guttens sykdom skyldes en organisk sykdom i hjernen. Jeg kan ikke se at det er alternativer til den samlede utredning som han nå har fått. De opplysninger som nå foreligger, tyder ikke på at valg av andre diagnostiske/terapeutiske tiltak har hatt noen praktisk betydning for utvikling av resultatet.”

Faren skrev: ”fra F. ble skrevet ut fra Aust-Agder sentralsykehus våren-93 og til der vi er nå, våren-97 hadde F. mange anfall. Noen var ganske lette, mens andre var heller kraftige. Alle var like. De begynte med feber og oppkast som gav seg ganske raskt for så å gå over til slapphet som er vanskelig å overvinne Vi har merket at F. ofte har fått anfallene i forbindelse med mer stressede situasjoner. Overgangen fra sommerferie til skolegang har ofte medført anfall, men vi har også merket at han har fått anfall i perioder hvor han gleder seg til ting som skal skje. Han har fått anfall i forbindelse med jul og 17. mai.”

Mars 1998 fikk F. påny smerteanfall, spesielt sterke ryggsmerter, kvalme og brekninger. Ved undersøkelse ble det funnet at ”Urinen var imidlertid noe påfallende i farge, nærmest lyserød. Mikroskopi viste ingen røde eller hvite” Urinfargen førte til at den ble undersøkt med henblikk på porfyriner (tab 1) og diagnosen akutt intermitterende porfyri ble stilt og adekvat behandling med glukose og heminfusjon ble startet.

Tabell 1   Enzymaktivitet i erytrocytter og konsentrasjon av porfyrinmetabolitter i urin hos pasienten og hans nærmeste familie

F, f. 1983

Far f. 1946

Mor f. 1946

Bror f. 1981

Referanseområde

Erytrocytter

PBG-deaminase, U/l erytrocytter

  0,33

0,32

0,46

0,34

0,50 – 0,89¹

Urin

ALA (di-aminolevulinsyre), µ mol/l

   250

 39

26

 48

< 51

PBG (porfobilinogen), µ mol/l

   445

 14

 4

 32

< 7,1

Totalporfyrin (nmol/l)

10 550

315

21

488

< 156

Uroporfyrin

 9 525

 28

 70

Heptaporfyrin

   225

  7

 12

Heksaporfyrin

   110

  5

  9

Pentaporfyrin

   220

 12

 36

Koproporfyrin

   470

263

361

Kreatinin (mmol/l)

    16

 12

 8

 18

  • Gråsone mellom pasienter med akutt intermitterende porfyri og friske i området 0,40 – 0,52 U/l erytrocytter

I et avsluttende journalnotat fra barneavdelingen ble det skrevet: ”det har ikke tidligere vært funnet noen organisk forklaring på symptomene slik at man har endt opp med at det trolig har foreligget en konversjonsnevrose. Foreldrene har ikke kunne akseptere denne diagnosen fullt ut, det viser seg nå at de har rett i det. Til tider har samarbeidet mellom barneavdelingen og foreldre/barn vært vanskeliggjort pga. den ulike oppfatningen av F.s sykdom F. har en relativt tidlig debut av sin porfyri. Det er sannsynlig at F.s symptomer i alle disse år kan skyldes denne lidelse. Vi kan i retrospekt ikke se at vi burde ha påvist denne tilstand tidligere, det er først nå at rød urin har forekommet. Tilstanden ville trolig ha forblitt udiagnostisert ennå noen tid hvis ikke overlege X tilfeldigvis hadde fått se en urinprøve fra F. og fikk igangsatt aktuelle undersøkelser”.

Faren skrev: ”Fra F. ble innlagt første gang med denne sykdommen og til diagnosen ble stillet tok det nesten nøyaktig på dagen seks år og 11 måneder. Vi må si at det er skjedd mye mer i de månedene etter at diagnosen ble kjent enn i alle disse årene. Mens vi før måtte kjempe for at han skulle få hjelpemidler, har han nå fått mer enn han strengt tatt trenger.”

Da F. ble undersøkt med henblikk på porfyri hadde han svært stor utskillelse av porfyriner i urinen (tab 1).

Ved nærmere ettersyn viste det seg at faren stammer fra Saltdalen der slektninger av ham har manifest akutt intermitterende porfyri. Faren selv har aldri hatt noen symptomer fra sin porfyri. Undersøkelser av urin og blod viser imidlertid tydelig at faren har en latent akutt intermitterende porfyri. Pasientens bror har ikke hatt noen typiske symptomer, men har også en utskillelse som er forenlig med manifest akutt intermitterende porfyri. Pasientens mor har lett nedsatt PBG-deaminaseaktivitet, men denne befinner seg i en uklar overgangssone fra 0,42 til 0,52 U/l, der vi finner både friske personer og pasienter med porfyri. Hun har normal utskillelse av porfyriner i urinen, og vi har konkludert med at hun ikke har akutt intermitterende porfyri.

Diskusjon

Sykehistorien ovenfor viser til fulle hvor vanskelig det er å stille diagnosen akutt intermitterende porfyri, samt hvor svære konsekvenser det kan få for pasient og familie dersom denne diagnosen ikke stilles.

Det skjer sjelden at akutt intermitterende porfyri gir symptomer før puberteten. I en oversiktsartikkel som ble skrevet i 1986 (9) ble det gjort et litteratursøk og funnet 161 beskrevne tilfeller. Ved nøye gjennomgang av disse fant forfatterne imidlertid kun 37 tilfeller hos barn under 14 år. Den yngstes debutalder var tre måneder.

Når det gjelder heterozygote tilfeller med akutt intermitterende porfyri før pubertet, slik som i tilfellet med F., er det beskrevet to tilfeller av akutt intermitterende porfyri hos barn innlagt for atypisk psykose (10). Det er beskrevet en del tilfeller der sykdommen har debutert med epilepsi flere år før sykdommen for øvrig kan påvises (9, 11, 12). Epileptiske anfall synes også å være hyppigere hos barn sammenliknet med hos voksne. Ettersom svært mange antiepileptika utløser porfyrianfall, er det en stor utfordring å behandle denne gruppe pasienter. Det blir hevdet at nevrologiske og mentale skader hyppigere blir permanente også mellom anfallene hos barn sammenliknet med hos voksne (9). Hos barn er feber og øvre luftveisinfeksjoner en svært hyppig utløsende faktor for porfyrianfall. Andre utløsende faktorer er, som hos voksne, stress, medikamenter og faste. Lenker til oppdaterte lister over sikre og usikre medikamenter kan finnes på hjemmesiden til Nasjonalt kompetansesenter for porfyrisykdommer (13) eller kan fås ved henvendelse til forfatterne. Det er beskrevet fire tilfeller av homozygot form av akutt intermitterende porfyri hos barn. I tre av tilfellene har det vært en ekstrem lav verdi av PBG-deaminase (14, 15). I ett av tilfellene ble ikke PBG-deaminaseaktiviteten målt og symptomene var mer preget av encefalopati og retardert utvikling (16).

Gevinsten ved å få diagnostisert akutt intermitterende porfyri på et tidlig stadium kan være betydelig. Ved igangsetting av riktig terapi, vil anfallene kunne kuperes og man vil kunne hindre utvikling av pareser. Ved riktig profylakse og medikamentbruk, vil anfallene kunne utebli. Spesielt når det gjelder porfyri er derfor Hippokrates’ råd om at det er bedre å forebygge enn å behandle, gyldig. Man bør derfor vurdere om dette ikke er en sykdom der det bør være lett å få utført presymptomatisk testing når det er kjent at en av foreldrene har sykdommen. I alle fall bør informasjon om sykdommen gjøres kjent i familien slik at det er mulig å få utført undersøkelser ved den minste mistanke om symptomer som kan skyldes porfyri.

Diagnosen kan imidlertid være vanskelig. Mellom anfallene vil bare 1/3 av anleggsbærerne skille ut økte mengder av di-aminolevulinsyre og porfobilinogen i urinen (17). Vi regner imidlertid med at alle pasienter som har et sterkt porfyrianfall vil ha økt utskillelse av porfobilinogen i urinen under anfallet. Urinprøve for å oppdage økt utskillelse av di-aminolevulinsyre, porfobilinogen og totalporfyrin bør derfor tas under, eller like etter, et anfall.

De fleste anleggsbærerne har nedsatt aktivitet i enzymet PBG-deaminase i erytrocyttene. Dessverre finnes det her undertyper av akutt intermitterende porfyri der dette ikke er tilfelle, og dessverre finnes det en ”gråsone” der man finner verdier både fra friske og fra pasienter med akutt intermitterende porfyri. Ettersom PBG-deaminaseaktiviteten er 16 ganger høyere i retikulocytter enn i erytrocytter (18), undersøker vi alltid prosent retikulocytter samtidig for å kunne vurdere PBG-deaminaseaktiviteten. Som årsak til den nedsatte aktiviteten i PBG-deaminase foreligger som oftest en genfeil. På verdensbasis er det påvist over 170 mutasjoner som årsak til akutt intermitterende porfyrier. I Sverige er det funnet 18 ulike mutasjoner (17). I Norge holder Nasjonalt kompetansesenter for porfyrisykdommer på å undersøke hvilke mutasjoner som gir årsak til porfyri i familier med klinisk sykdom. Foreløpig er det funnet 15, hvorav åtte ikke er beskrevet tidligere.

En oversikt over hvilke prøver som bør tas ved mistanke om akutt eller latent porfyri er gjengitt i tabell 2. Prøver bør tas av personer med gjentatte uforklarlige magesmerter, ved uforklarlige pareser og ved uforklarlige psykiske symptomer. Hos pasienter der det finnes porfyri i slekten, bør prøver tas på vide indikasjoner og presymptomatisk testing bør vurderes. Det er viktig at prøvene ledsages av en fyldig anamnese, informasjon om slektskap med andre porfyripasienter og ev. resultater fra andre laboratorieprøver.

Tabell 2   Aktuelle laboratorieprøver hos pasienter der man har mistanke om akutt porfyri (uforklarlige residiverende abdominalsmerter, uforklarlige pareser eller psykiatriske symptomer). Ved kontroll av sykdomsaktivitet hos pasient med kjent akutt intermitterende porfyri, er det nok med urinprøve. Ved presymptomatisk undersøkelse av pasient fra kjent slekt med akutt intermitterende porfyri, er det nok med urin- og blodprøver (20 ml morgenurin, 10 ml heparinblod og 10 ml EDTA-blod). Alle prøver pakkes i aluminiumsfolie eller liknende slik at de ikke utsettes for lys. Ved presymptomatisk undersøkelse må regelverket for slik testing overholdes. Ta ev. kontakt med Nasjonalt kompetansesenter for porfyrisykdommer

Prøvemateriale

Materiale/mengder

Undersøkes på

Urin

20 ml morgenurin

ALA (di-aminolevulinsyre)

PBG (porfobilinogen)

Totalporfyrin

Feces

5 g feces

Totalporfyrin

Blod

10 ml heparinblod

Erytrocytt-protoporfyrin

PBG-deaminase

Uro-dekarboksylase

5 ml heparinplasma

Totalporfyrin

10 ml EDTA-blod

DNA-mutasjon

Nasjonalt kompetansesenter for porfyrisykdommer ble opprettet i 1999 av Sosial- og helsedepartementet. Kompetansesenteret skal ha ekspertise på diagnostisering, behandling og profylakse ved porfyrisykdommer i tillegg til å drive forskning på området. Ved Haukeland Sykehus er Laboratorium for klinisk biokjemi, Senter for medisinsk genetikk og molekylærmedisin, Hudavdelingen, Nevrologisk avdeling, Kvinneklinikken, Psykiatrisk avdeling og Medisinsk avdeling knyttet til kompetansesenteret. Aktiviteten vil bli drevet i et nettverkssamarbeid med primærleger, sykehusavdelinger og sykehus i landet som har kompetanse på området. Det er opprettet en referansegruppe som er bredt geografisk sammensatt der det sitter fagfolk fra ulike medisinske spesialiteter samt representanter for pasientforeningen. Kompetansesenteret er tidligere beskrevet i Tidsskriftet (19) og mer informasjon om porfyri kan finnes på senterets hjemmeside (13).

Anbefalte artikler