Anders Jahres medisinske priser 2001

Tone Tønjum Om forfatteren
Artikkel

Hans Wolf-Watz

Hans Wolf-Watz ble født i Umeå i Sverige i 1945. Han fikk sin utdanning ved universitetet i Umeå, hvor han disputerte i 1976. Han ble dosent samme sted i 1986, professor i 1989 og har siden 1995 vært leder for senteret for celle- og molekylærbiologi ved universitetet i Umeå. Han har vært gjesteforsker ved University of Edinburgh og ved Stanford University og har mottatt en rekke prestisjetunge priser, inkludert Shipley-prisen fra Harvard Medical School i 1997. Wolf-Watz har fostret mange doktorander og postdoktorale forskere, og mange av hans studenter har etablert sine egne grupper på høyt internasjonalt nivå. Han er redaksjonsmedlem i ledende internasjonale tidsskrifter i mikrobiologi og cellebiologi og er en hyppig invitert og meget verdsatt foredragsholder ved internasjonale konferanser. Hans fremragende forskningsbidrag i molekylærbiologi, relevant for medisin og mikrobiell patogenese, er anerkjent verden over.

I de senere år er det vist at mange gramnegative bakteriearter som er dyre- og plantepatogener, har et kontaktavhengig sekresjons- og translokasjonssystem (i dag kjent som type III-sekresjon). Dette ble først oppdaget av Wolf-Watz og hans gruppe. Yersinia pestis, årsaken til svartedauden, er en av de mest virulente bakteriepatogenene i verden. Denne gramnegative bakterien, som jo har hatt en historisk betydning uten sidestykke, blir vanligvis overført av infiserte lopper. Etter infeksjonen invaderer bakterien lymfevevet og prolifererer i lymfeknutene. De to andre menneskepatogene artene, Yersinia enterocolitica og Yersinia pseudotuberculosis, forårsaker enteriske infeksjoner som vanligvis er selvbegrensende. Disse munnoverførte patogene bakteriene prolifererer også i lymfevevet, og deres primære infeksjonssted er lymfefolliklene i tynntarmen.

I lang tid var Yersinia oppfattet som en intracellulær parasitt, men i 1988 viste Wolf-Watz og medarbeidere at opptakssystemet av profesjonelle fagocytter ble blokkert av Yersinia. Wolf-Watz og hans gruppe gikk videre og dissekerte den molekylære bakgrunnen for denne prosessen. De oppdaget at denne antifagocyttære mekanismen forutsetter uttrykk av 40 – 50 gener som kodes for et virulensplasmid hos alle de tre patogene Yersinia-artene. 11 av disse genene koder for proteiner som blir utskilt og som samlet ble kalt Yops (Yersinia outer membrane proteins) av Wolf-Watz. Han gikk videre med å demonstrere at Yop-proteiner alle har ulike funksjoner under infeksjonsprosessen og fant at noen av dem virket direkte som effektormolekyler inne i vertscellen. Disse effektormolekylene ble vist (av Wolf-Watz) å forhindre fagocyttose av den angripende bakterien, i tillegg til å forstyrre inflammasjonsprosessen hos verten.

Kanskje det viktigste og mest signifikante funnet Wolf-Watz har gjort så langt, er oppdagelsen at ved kontakt med den eukaryote cellen injiserer Yersinia Yop-effektorer inn i vertscellens cytosol mens den selv sitter bundet på vertscellens overflate. Dette impliserer at funksjonen av Yop-effektorene er å interagere med proteiner inne i den eukaryote cellen. Idémessig representerer dette en av de mest bemerkelsesverdige gjennombrudd innen feltet mikrobiell patogenese. Dermed kan en patogen bakterie, selv om den er lokalisert ekstracellulært, injisere Yop-effektorer inn i målcellens cytosol, hvor de fungerer. Fra disse eksperimentene deduserte Wolf-Watz at sekresjonen av Yop-molekylene er polarisert og bare forekommer i kontaktsonen mellom bakterien og vertscellen. Følgelig må bakterien føle kontakten med den eukaryote celle-overflaten og overfører et signal som aktiverer og fokuserer sekresjonen av Yop-effektorene til kontaktsonen.

Like etter denne oppdagelsen viste forskningsgruppen til Wolf-Watz at Salmonella også besitter en liknende mekanisme, noe som antydet at type III-sekresjonskonseptet var et generelt fenomen. Dette er blitt bekreftet i mange andre bakterieslag, f.eks. Shigella, Pseudomonas, Bordetella pertussis, Vibrio cholerae og enteropatogene E coli (EPEC), og er nå gjenstand for intens forskningsinnsats i mange laboratorier verden over.

Wolf-Watz har også gitt fruktbare bidrag til å belyse mekanismene for regulering av gener som koder for type III-sekresjonsmaskineriet. Han var den første til å demonstrere at den intime kontakten mellom en patogen bakterie og den eukaryote cellen resulterte i en økt ekspresjon av Yop-proteiner. Wolf-Watz viste at denne formen for ”krysskommunikasjon” krevde et funksjonelt sekresjonssystem som forbinder den polariserte Yop-sekresjonen med Yop-regulering. En negativ yop -genregulator, LcrQ, viste seg å bli utskilt via sekresjonsapparatet, og basert på denne observasjonen foreslo hans forskningsgruppe følgende modell for den kontaktavhengige Yop-reguleringen: Kontakt mellom bakterien og dens målcelle resulterer i åpning av det styrte sekresjonsapparatet som tillater rask sekresjon av LcrQ. Følgelig synker den intracellulære konsentrasjonen av LcrQ, og den LcrQ-medierte hemmingen av yop -genet blir dermed opphevet, noe som resulterer i økt Yop-ekspresjon. I en rekke briljante eksperimenter har Wolf-Watz gått videre med å verifisere denne modellen, som meget elegant forklarer hvordan bakterien koordinerer polarisert sekresjon med oppregulering av Yop-ekspresjon, og foreslår at disse to regulatoriske begivenhetene er kontrollert av den samme mekanisme.

Nok et aspekt Wolf-Watz har satt søkelys på er translokasjonen av Yop-proteiner over eukaryote cellers plasmamembran. Flere Yop-proteiner, LcrV, YopB og YopD, er essensielle for denne prosessen. YopB påvirker eukaryote cellers membranintegritet og formidler en kontaktavhengig lyse av erytrocytter, mens LcrV mest sannsynlig danner en pore i målcellemembranen, noe som ledet til forslaget om at Yop-effektorer blir translokert gjennom denne porestrukturen. Wolf-Watz har også vist at Yop-effektorproteinene YopH, YopE og YpkA blir translokert inn i den eukaryote målcellen og er essensiell for bakteriens virulens. Han viste at disse proteinene er direkte involvert i vertscellens antifagocyttære aktivitet, betennelsesreaksjon og signaltransduksjon.

Hans Wolf-Watz har bidratt med viktige oppdagelser som har ført til økt forståelse av de generelle prinsippene i mikrobiell patogenese og type III-sekresjon. Han ansees for å være selve opphavet til ett av de mest spennende og intenst studerte felter innen forskning på infeksjonssykdommer, nemlig sfæren mellom type III-sekresjon og cellulær mikrobiologi. Bredden av hans tilnærming strekker seg fra en detaljert forståelse av proteinstruktur og funksjon til de underliggende mekanismene i bakteriell patogenese på eukaryotecellers så vel som organismens eget nivå. Hans banebrytende oppdagelser har lagt grunnlaget for forståelse av en av de mest fascinerende og komplekse prosesser noensinne beskrevet innen mikrobiell patogenese. Hans pioneroppdagelser er resultat av oppfinnsomme og sinnrike deduksjoner og utsøkt eksperimentell design. Wolf-Watz oppdaget type III-sekresjonsveien og fortsetter å belyse den molekylære basis for dens mekanismer og funksjon, med de viktige medisinske implikasjoner denne innsikten gir. Vi gratulerer med en velfortjent pris.

Anbefalte artikler