Trombotisk eller embolisk hjerneslag?

Pål Friis, Finn Tore Gjestvang, Dagfinn Fausa, Børre Kåss Om forfatterne
Artikkel

Transøsofageal ekkokardiografi er en overlegen metode for å studere venstre atrium, atrieseptum og mitralklaffeapparatet, og den gir en god fremstilling av aortabuen. Fra slutten av 1980-årene er det publisert en rekke studier hvor pasienter med iskemiske hjerneslag er undersøkt med oesophagusekkokardiografi. Slike undersøkelser har avdekket sikre kardiale embolikilder, som tromber i venstre atrium og aurikkel. Men studiene viser også tilstander som patent foramen ovale, atrieseptumaneurisme, spontan ekkokontrast, såkalte ”strands” i mitralklaffeapparatet, mitralklaffeprolaps og fremstående ateromer i aorta. Det diskuteres hvilke sammenhenger det er mellom disse tilstandene og iskemisk hjerneslag. Prevalensen av funn med oesophagusekkokardiografi varierer mye i de ulike populasjonene som er undersøkt. Patent foramen ovale og atrieseptumaneurisme har overhyppighet hos unge pasienter med slag uten annen kjent årsak (1, 2), mens prevalensen av aortaateromer øker med økende alder (3). Det meste av publisert materiale er fra referansesykehus, og pasientene er oftest atskillig yngre enn de er ved vanlige norske avdelinger.

På denne bakgrunn ønsket vi å gjøre en studie av en representativ populasjon norske sykehuspasienter. Målet var å gjøre transtorakal ekkokardiografi, transøsofageal ekkokardiografi og dopplerundersøkelser av carotisarteriene hos så mange som mulig av pasienter fortløpende innlagt med iskemiske slag og transitoriske iskemiske atakk (TIA), for å kunne bestemme prevalensen av de ulike potensielle precerebrale embolikilder. En slik studie av norske pasienter er ikke tidligere publisert.

Materiale og metode

Vest-Agder Sentralsykehus er lokalsykehus for et område med omtrent 100 000 innbyggere. Fra januar til juni i 1995 ble alle pasienter som var innlagt ved sykehuset med iskemisk hjerneslag eller TIA inkludert i studien. To kardiologer gjorde alle ekkokardiografiundersøkelsene. Transtorakal ekkokardiografi ble gjort fra alle standardprojeksjoner med 2D, pulset, kontinuerlig og med fargedoppler. Transøsofageal ekkokardiografi ble gjort etter informert samtykke. Det ble brukt en Hewlett Packard SONOS 2500 med en 5 MHz biplan oesophagustransduser. Kontrastekkokardiografi ble utført ved å sette 8 ml saltvann med 2 ml oppslemmet luft i en vene i høyre arm og registrere eventuell passasje av mikrobobler fra høyre til venstre atrium uten og med Valsalvas manøver.

Alle undersøkelsene ble videofilmet. Samme nevrolog foretok dopplerundersøkelse av halskar med en VINGMED SD-100 pulset mode med 5Mhz transduser.

Følgende definisjoner ble benyttet:

– Iskemisk slag/TIA: Brått oppstått nevrologisk utfall med en slik utbredelse at det passer med et kargebet og der blødning eller annen sykdom er utelukket med cerebral CT.

– Atrieseptumaneurisme: En tynn del av det intraatriale septum i fossa ovalis-regionen med basis på minst 15 mm som beveger seg minst 15 mm ut fra septums plan i hjertesyklus.

– Patent foramen ovale: Tre eller flere mikrobobler i venstre atrium i løpet av tre hjertesykluser etter fullstendig kontrastfylling i høyre atrium, uten eller med Valsalvas manøver, eller påvist passasje over det intraatriale septum med fargedoppler.

– Fremstående aterom i aorta: Et plakk mellom aortaklaffen og avgangen av venstre a. subclavia, som enten protruderer minst 4 mm inn i lumen eller har mobile elementer.

– Spontan ekkokontrast: Et dynamisk virvlende røykliknende ekkosignal som distinkt kan skilles fra bakgrunnssignalene.

– Høygradig stenose av a. carotis interna inkluderte stenoser over 70 %.

Studien var godkjent av regional etisk komité.

Resultater

103 pasienter ble inkludert i studien, 51 menn og 52 kvinner. 91 hadde iskemisk slag og 12 hadde TIA. Gjennomsnittsalderen var 72 år. 19 % hadde atrieflimmer. En pasient hadde kunstig aortaklaff og utilstrekkelig antikoagulasjon.

Fem pasienter ble ikke undersøkt med transtorakal ekkokardigrafi. De var alle kritisk syke og døde innen tre dager av hjerneslag. Tre av dem hadde atrieflimmer. 20 pasienter ble ikke undersøkt med oesophagusekkokardiografi. 15 av disse var alvorlig syke og kunne ikke tolerert undersøkelsen. Proben lot seg ikke føre ned hos en pasient. Fire gav ikke samtykke til undersøkelsen. De som ikke ble undersøkt med oesophagusekkokardiografi var eldre enn de som ble undersøkt (gjennomsnitt 81 år mot 68 år), hadde oftere atrieflimmer (50 % mot 10 %) og flere hadde utbredte hemisfæreinfarkter (78 % mot 23 %).

Pasientkarakteristika i de ulike undersøkelsegruppene er vist i tabell 1. De viktigste resultatene av de ulike undersøkelsene er vist i tab 2.

Tabell 1   Kliniske forhold hos 103 pasienter med iskemiske hjerneslag eller TIA, Vest-Agder Sentralsykehus

Alle pasienter

Pasienter med transtorakal ekkokardiografi

Pasienter med transøsofageal ekkokardiografi

Pasienter uten transøsofageal ekkokardiografi

N = 103

n = 98

n = 83

n = 20

Alder, år, gjennomsnitt

(variasjonsbredde)

72 (29 – 92)

72

67

81

Atrieflimmer, antall (%)

19 (19)

12 (12)

 8 (10)

10 (50)

Hypertensjon, antall (%)

24 (24)

25 (26)

24 (29)

10 (50)

Koronarsykdom,

antall (%)

29 (29)

28 (29)

23 (28)

10 (50)

Diabetes, antall (%)

10 (10)

 9 (9)

 8 (10)

 4 (20)

Tabell 2   Antall funn ved transtorakal ekkokardiografi, transøsofageal ekkokardiografi, dopplerundersøkelse av carotiskar og sum av mulige embolikilder blant 103 pasienter med iskemimsk hjerneslag eller TIA. To pasienter med spontan ekkokontrast hadde trombe i atriet og er derfor ikke summert under spontan ekkokontrast

Transtorakal ekkokardiografi

Transøsofageal ekkokardiografi

Doppler- undersøkelser

Sum mulige embolikilder

n = 98

n = 83

n = 91

N = 103

Trombe i venstre

atrium

 3

 3

Spontan ekkokontrast

 3

 1

Trombe i venstre

ventrikkel

3

 2

 3

Patent foramen ovale

1

10

10

Atrieseptumaneurisme

1

11

11

Aortaateromer

33

33

Carotisstenose/okklu-

sjon

 9

9

Til sammen

5

62

9

70

98 transtorakale ekkokardiografier gav fem funn. De 92 dopplerundersøkelsene av carotisarteriene avdekket høygradig stenose eller okklusjon proksimalt for den iskemiske lesjon hos ni pasienter. I tillegg hadde ti pasienter ipsilateral lavgradig stenose eller stenoser eller okklusjoner kontralateralt til det iskemiske området. 19 pasienter hadde 23 forandringer i carotisarteriene, og av disse hadde ni samtidig aterom i aorta.

De 83 transøsofageale undersøkelsene avdekket 62 funn og 60 potensielle embolikilder hos 45 pasienter (54 %). Fire hadde samtidig atrieseptumaneurisme og patent foramen ovale. Vi fant ikke tromber i atriet eller spontan ekkokontrast hos noen av disse. Ingen pasienter med patent foramen ovale hadde stor shunt og ingen hadde klinisk tegn til dyp venetrombose. Septumaneurismene hadde gjennomsnittlig ekskusjon på 20 mm. 33 pasienter (40 %) hadde aortaateromer. Ateromene hadde gjennomsnittlig 6 mm protrusjon inn i lumen. Ti av aortaateromene hadde mobile elementer. En hadde en trombe. En hadde kronisk aortadisseksjon og spontan ekkokontrast i aorta. Hos pasienter med aortaateromer og kortikal affeksjon var det åtte venstresidige infarkter og ett høyresidig.

Tre pasienter hadde spontan ekkokontrast i venstre atrium, to av disse hadde trombe. Alle tre var i atrieflimmer. Vi fant ingen mitralklaffeprolaps eller ”strands”.

Etter alle undersøkelsene var det funnet 70 potensielle embolikilder hos 55 pasienter. Fordelingen av funn henholdsvis i hjertet, aorta og carotisarteriene er vist i figur 1.

Figur 1   Fordeling av funn i hjertet, aorta og carotisarteriene blant pasienter med iskemisk hjerneslag eller transitorisk iskemisk attakk

Diskusjon

Vår studie bekrefter at transøsofageal ekkokardiografi avdekker et stort antall potensielle precerebrale embolikilder hos pasienter med iskemisk hjerneslag og TIA. Studiens styrke er at de undersøkte pasienter er representative for norske sykehuspasienter med hjerneslag, og at en høy andel av pasientene ble undersøkt med oesophagusekkokardiografi (80 %). Imidlertid kan en slik ren prevalensstudie, uten kontrollgruppe eller oppfølging, ikke gi svar på det som er det sentrale og kontroversielle spørsmål: Hvor mange av de påviste potensielle embolikilder er virkelig opphav til emboli? Vi vil derfor i det følgende diskutere våre resultater i lys av tidligere publikasjoner.

Cohen & Chavel skiller mellom direkte og indirekte embolikilder (4). De direkte kildene er slike som tromber i venstresidige hjertekamre som med stor sannsynlighet er opphav til emboliske hjerneslag. De regner også aortaateromer over 4 mm og komplekse ateromer til de direkte kildene. Indirekte kilder er forandringer med mer usikker relasjon til hjerneinfarktet, slik som patent foramen ovale og atrieseptumaneurisme. Andre bruker begrepene major og minor embolikilde om tilstander med sikker og usikker kausal forbindelse til cerebral iskemi.

Embolidiagnosen før og etter undersøkelsene

Før ekko- og dopplerundersøkelsene ville 20 % av pasientene fått diagnosen embolisk slag. En pasient ville fått embolidiagnose på grunnlag av kunstig aortaklaff, de øvrige på grunnlag av atrieflimmer. Av dem som ble undersøkt med oesophagusekkokardiografi hadde bare 10 % diagnosen embolisk slag før undersøkelsene, mens 50 % av dem som ikke hadde oesofagusekkokardiografi hadde embolidiagnose. Ekko- og doppler-undersøkelsene påviste 28 potensielle embolikilder i hjertet, 33 i aorta og ni i carotisarteriene.

Patent foramen ovale, atrieseptumaneurisme og spontan ekkokontrast

De strukturelle anomaliene i atrieseptum, patent foramen ovale og atrieseptumaneurisme har særlig vært studert hos yngre pasienter med kryptogene slag, det vil si slag uten kjent årsak. Det er vist at disse anomaliene er overrepresentert hos slike pasienter. Særlig kombinasjonen av de to og patent foramen ovale med stor shunt er assosiert med iskemisk hjerneslag og med fare for residiv (5, 6). Tilstandene er imidlertid vanlig også hos friske, og oppfølgingsstudier synes ikke å kunne påvise noen økt risiko for senere hjerneslag (7).

20 % av våre pasienter hadde patent foramen ovale eller atrieseptumaneurisme og fire av dem hadde begge tilstandene. Det er rapportert tilsvarende hyppighet av disse funnene både hos pasienter med slag og i kontrollgrupper. I vår populasjon med eldre pasienter, mange med risikofaktorer for tromboembolisk sykdom, vil vi anta at slike forandringer i atrieseptum svært sjelden er årsak til hjerneslag.

Vi fant færre tilfeller med spontan ekkokontrast enn andre har rapportert (1). Tilstanden er noe vagt definert, og det er å vente at resultatene vil variere fra undersøker til undersøker. To av tre av våre pasienter med spontan ekkokontrast har også tromber. Det tyder på at dette ekkofunnet virkelig er uttrykk for et patologisk strømningsforhold som er sterkt trombogent.

Fremstående ateromer i aorta

De viktigste funn i vår studie er aortaateromene. Det samsvarer med resultatene til andre som har undersøkt eldre pasienter med iskemiske slag (3, 8). Det er publisert tilsvarende prevalensundersøkelser med transøsofageal ekkokardiografi på mer enn 1 600 pasienter med iskemiske slag og TIA. Prevalensen av ateromer varierer sterkt, og er høyest i de eldste populasjonene og hos dem der det ikke er funnet annen årsak til hjerneslaget. Blant våre pasienter har 40 % ateromer i aortabuen, hvorav nesten en tredel hadde mobile elementer. Dette er en høy prevalens, men er ikke enestående (9). I likhet med andre finner vi at pasienter med aortaateromer og kortikale infarkter har overvekt av venstre hemisfære-affeksjon (8, 10).

I tillegg til prevalensstudiene er det publisert en rekke studier hvor til sammen over 2 000 pasienter er sammenliknet med kontrollpersoner. Det er gjort autopsistudier, studier med oesophagusekkokardiografi og peroperative ultralydsundersøkelser av aorta. Det er påvist at ateromer som protruderer mer enn 4 mm inn i lumen, og særlig der plakkene ikke er kalsifiserte, men er komplisert med ulcerasjon eller mobile elementer, er en sterk uavhengig risikofaktor for iskemisk slag. I et autopsimateriale fant Amarenco og medarbeidere at 26 % av 239 som hadde hjerneinfarkter hadde ulcererte aortaplakk, mens 5 % av 261 kontrollautopsier av pasienter uten hjerneinfarkt hadde slike plakk (11). Den samme franske gruppen fant med transøsofageal ekkokardiografi en prevalens av aortateromer på 14 % hos 250 pasienter med iskemiske slag. Av dem som hadde slag av ukjent årsak, hadde 28 % aortaateromer. Hos 250 kontrollpasienter uten hjerneslag hadde 2 % ateromer (8). Jones og medarbeidere kommer til et tilsvarende resultat i en studie med oesophagusekkokardiografi. 22 % av 215 pasienter med iskemisk slag hadde komplekse ateromer i aortabuen, mot 4 % i kontrollgruppen. Analysen viser at slike ateromer er en uavhengig risikofaktor som gir justert oddsratio på 7,7. Til sammenlikning gav atrieflimmer oddsratio på 4,8 i dette materialet (12). Di Tullio og medarbeidere fant at aortaateromer har en oddsratio på 4,6 og at de komplekse ateromene har oddsratio på 17 sammenliknet med kontrollpersoner uten slag (9).

Det er også gjort prospektive studier. En fransk gruppe fulgte 331 pasienter med iskemiske slag i 2 – 4 år (778 pasientår). De som hadde aortaateromer med mer enn 4 mm protrusjon, hadde en relativ risiko for residivslag på 3,8 (12 % residiv) sammenliknet med slagpasienter med ateromer under 4 mm eller uten slike forandringer (2,8 – 3,5 % residiv). For ateromer uten kalsifisering var relativ risiko10 (13). Andre undersøkelser bekrefter at det er stor fare for nytt slag og perifere embolier hos pasienter som har ateromer proksimalt i aorta (8, 14).

I The Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Study III, der man undersøkte atrieflimmerpasienter med svært høy risiko, ble det gjort oesophagusekkokardiografi hos 381 av de 1 044 inkluderte pasientene. De 35 % som hadde komplekse aortaateromer, hadde mye høyere risiko for iskemisk slag enn de uten, og gevinsten ved antikoagulasjon med INR (International Normalized Ratio) på 2 – 3 sammenliknet med fast lav dose warfarin i kombinasjon med acetylsalisylsyre var betydelig større i gruppen med komplekse ateromer (15). Andre studier kan også tyde på at antikoagulasjon er prognostisk gunstig. Ferrari og medarbeidere rapporterte at hos 107 pasienter som var henvist til oesophagusekkokardiografi på grunn av iskemisk slag fant de ateromer i aorta hos 26 %. De pasientene som fikk antikoagulasjonsbehandling hadde lavere risiko for nytt slag enn de som fikk platehemmer (relativ risiko 5,9). Pasientgruppene var ellers like, men var ikke randomisert til behandlingsalternativene (16). En studie viste at pasienter med mobile ateromer ikke lenger hadde mobile elementer etter gjennomsnittlig 18 måneder med antikoagulasjonsbehandling (17). Det er også vist at ateromer er forbundet med stor risiko for iskemisk hjerneslag som komplikasjon til aortakateterisering og koronarkirurgi (18, 19). Endelig er det vist at HITS, High Intensy Transient Signals, et ekkosignal som settes i forbindelse med mikroembolier, opptrer i a. cerebri media hos 78 % av pasienter med ateromer i aortabuen, mens bare 29 % av dem uten fikk påvist dette (20).

Alle disse resultatene støtter etter vårt syn Cohens klassifikasjon av fremstående ateromer i aorta som direkte embolikilder. Hos våre 103 pasienter ble det da påvist seks direkte embolikilder i hjertet, 33 i aorta og ni i carotisarteriene.

Trombotisk eller embolisk slag?

Tradisjonelt har det vært antatt at 10 – 30 % av iskemiske hjerneslag skyldes emboli (21). Hoveddelen er emboli fra venstre atrium hos pasienter med atrieflimmer. Transøsofageal ekkokardiografi avdekker at et stort antall hjerneslag kan skyldes arterie-til-arterie-emboli. Hvis iskemisk hjerneslag i langt større grad enn tidligere antatt skyldes embolier, kan dette forklare den store forskjellen i effekten av antitrombotisk behandling mellom det akutte koronarsyndrom og det akutte iskemiske hjerneslag. Et akutt koronarsyndrom oppstår når det dannes en trombe der et aterosklerotisk plakk rumperer og blodet eksponeres for underliggende vev. En slik situasjon er svært dynamisk. Behandling med platehemmere og heparin har meget gunstig virkning. Ved akutt iskemisk hjerneslag er effekten av acetylsalisylsyre marginal og heparin er ineffektivt. Det kan skyldes at den emboliske trombe er eldre og dermed sterkt fibrinosert og av den grunn lite påvirkelig av platehemming og antikoagulasjon.

Hvilken plass har oesophagusekkokardiografi i daglig klinisk praksis? Undersøkelsen brukes ofte i utredning av unge pasienter med slag av ukjent årsak. Det er et relativt lite antall pasienter, og muligheten for å finne tilstander som patent foramen ovale, atrieseptumaneurisme eller myksom er relativt stor. For å finne pasienter med ateromer i aorta må man imidlertid undersøke et stort antall av de eldste pasientene. Det er praktisk vanskelig ved hjelp av oesophagusekkokardiografi. Påvisning av slike ateromer veileder heller ikke videre behandling. Sekundærprofylakse med statiner og antikoagulasjon synes logisk, men statinbehandling er ikke undersøkt og antikoagulasjon mangler tilstrekkelig dokumentasjon. MR av aortabuen kan få større utbredelse enn transøsofageal ekkokardiografi i klinisk rutine. Uten undersøkelse av aorta kan man ikke utelukke diagnosen embolisk hjerneslag.

Vi takker Knut Rasmussen, Ulrich Abildgaard og Per Morten Sandset som var til stor hjelp under utarbeidingen av en engelsk versjon av dette manuskriptet.

Anbefalte artikler