Metabolske sykdommer hos nyfødte – diagnostikk og behandling

Diagnostikk og behandling
    ()

    sporsmal_grey_rgb
    Abstract

    De vanligste symptomer og kliniske funn ved metabolsk sykdom i neonatalperioden blir gjennomgått. Det gis anbefalinger om innledende laboratorieundersøkelser hos kritisk syke nyfødte barn. Ulike funn blir kommentert og satt i sammenheng med mulige diagnoser. Til sist blir akuttfasebehandling av metabolske sykdommer i neonatalperioden gjennomgått.

    Abstract

    Different symptoms and clinical signs of metabolic disease in the neonatal period are reviewed. Initial laboratory studies dealing with critically ill neonates are recommended. Different biochemical findings are commented and linked towards the most probable diseases. Finally, treatment in the acute phase of disease is presented.

    Artikkel

    Metabolske sykdommer eller medfødte stoffskiftesykdommer utgjør en stor og særdeles heterogen gruppe. Antall tilstander som kommer inn under dette har de siste årene vist en sterk økning. Det skyldes først og fremst at de diagnostiske metoder er blitt bedre, noe som gjør oss i stand til å analysere biokjemiske prosesser som tidligere var ukjente. Denne artikkelen beskriver diagnostiske og behandlingsmessige strakstiltak ved metabolske sykdommer med neonatal debut og der sykdommen er livstruende. Tidlig diagnose bedrer mulighetene for spesifikk behandling og gir redusert risiko for sykdom og død. Utgangspunktet har vært arbeid med metodebok for nyfødtmedisin ved Barnesenteret, Ullevål sykehus.

    Alt i alt er det til nå beskrevet over 700 ulike medfødte stoffskiftesykdommer. De fleste skyldes defekter i ett enkelt allel, og med unntak av bestemte mitokondriesykdommer nedarves de etter enkel mendelsk arvegang. Fenotypisk heterogenisitet er ofte til stede. Forekomsten varierer fra eksempelvis ett tilfelle per 5 500 levendefødte med defekt i fenylalaninmetabolismen til ett tilfelle per 130 000 levendefødte for visse andre defekter i aminosyrestoffskiftet (maple-syrup urine disease, MSUD) (1). Et kanadisk arbeid viser en total minimumsinsidens av metabolske sykdommer på 40 tilfeller per 100 000 levendefødte (2). Føllings sykdom og galaktosemi utgjør omtrent firedelen av dette. Tabell 1 viser fordelingen av diagnosegrupper i denne studien, som vedrører perioden 1969 – 96. Forfatterne har samlet data fra et laboratorium i Vancouver. Dit sendes prøver fra et oppland med en befolkning av i hovedsak kaukasisk opprinnelse (87 %). Resultatene er derfor trolig representative for frekvensen av tilsvarende sykdommer også i Norge. I forhold til antall levendefødte her i landet ville tallet gi omtrent 24 nye pasienter med metabolsk sykdom årlig. En tysk håndbok om metabolske sykdommer hos barn oppgir en betydelig høyere kumulativ insidens – ett nytt tilfelle per 500 nyfødte (3). Dette ville i Norge gi 120 nye pasienter med metabolsk sykdom årlig. Selv om disse insidenstallene varierer, indikerer de at metabolsk sykdom hos nyfødte er en forholdsvis sjelden tilstand. Desto viktigere er det at både barneleger og andre leger kjenner til sykdomsgruppen, slik at morbiditet og mortalitet ikke øker på bakgrunn av forsinket henvisning eller diagnostikk.

    Tabell 1  

    Insidensdata for ulike metabolske sykdommer

    Sykdomskategori

    Insidens (antall per levende fødte)

    Antall per 100 000 fødsler

    Småmolekylsykdommer

    Defekter i aminosyrestoffskiftet

    1 : 6 606

    15,1 

    Føllings sykdom

    1 : 13 290

    7,5

    Ureasyklusdefekter

    1 : 53 717

    1,9

    Organiske acidoser

    1 : 27 082

    3,7

    Primære laktacidoser

    1 : 112 200

    0,9

    Galaktosemi

    1 : 36 200

    2,8

    Glykogenavleiringssykdommer

    Glykogenavleiringssykdommer

    1 : 43 160

    2,3

    Organellesykdommer

    Lysosomale sykdommer

    1 : 13 112

    7,6

    Pompes sykdom

    1 : 115 091

    0,9

    Mukopolysakkaridoser

    1 : 51 791

    1,9

    Glykolipidavleiringssykdommer

    1 : 45 035

    2,2

    Peroksysomale sykdommer

    1 : 28 960

    3,5

    Mitokondrielle sykdommer

    1 : 31 436

    3,2

    Total insidens

    1 : 2 500

    40

    Den nevnte kanadiske studie gir i tillegg et eksempel på klassifisering av metabolske sykdommer ved inndeling i følgende grupper (2): småmolekylsykdommer, glykogenavleiringssykdommer og organellesykdommer. Dette er en av flere mulige klassifiseringsmetoder. Mange ulike metoder blir brukt, slik det er gjennomgått av Chaves-Carballo (4). Man kan ta utgangspunkt i sykdommens patologisk-anatomiske korrelat, kliniske manifestasjoner, biokjemisk avvik, alder ved debut eller skille mellom akutt og kronisk encefalopati. I det følgende har jeg i hovedsak konsentrert meg om relasjonen mellom de kliniske funn og de biokjemiske avvik.

    Klinisk diagnostikk

    Klinisk diagnostikk

    I nyfødtperioden er det en rekke symptomer og funn hos barnet som bør få klinikeren til å mistenke metabolsk sykdom. Akutt sykdom hos et initialt friskt barn, neonatale kramper og unormal kroppslukt er alle sentrale symptomer og funn (tab 2) (5, 6). Unormal kroppslukt og lukt fra urin sees eksempelvis ved organiske acidoser, slik som lukt av katteurin ved multiple karboksylasedefekter, fotsvette ved isovaleriansyre- og glutarsyreemier og karri ved MSUD (7). Unormal lukt i urin kjennes best fra filtrerpapir med urin som tørker, eller ved å ta lokket av et uringlass som har stått i romtemperatur i noen få minutter (5). Tilstedeværelse av andre tilleggssymptomer øker sannsynligheten for at det dreier seg om metabolsk sykdom (tab 2) (6).

    Tabell 2  

    Kliniske symptomer og tegn som kan finnes ved metabolsk sykdom i neonatalperioden (6)

    Akutt sykdom etter frisk periode (timer til uker) med normal føde

    Kramper (behandlingsresistente) og/eller hypotoni

    Uvanlig lukt

    Brekninger

    Mistrivsel (vekttap/manglende vektøkning)

    Apné, takypné, grynting

    Icterus eller hepatomegali

    Hypotoni

    Koma (særlig intermitterende)

    Uforklarlig blødning (intrakranial/pulmonal)

    Familieanamnese med neonatale dødsfall eller tilsvarende sykdom, særlig hos søsken

    Foreldre i slekt

    Sepsis (særlig E coli)

    Saudubray og medarbeidere deler sykdommene inn i to grupper: intoksikasjoner og energimangeltilstander (5). I første gruppe får man akutt eller gradvis skade på celler og vev, oftest på grunn av akkumulering av toksisk metabolitt proksimalt for metabolsk defekt. Klinisk forløp er initialt symptomfritt intervall, etterfulgt av kliniske tegn på intoksikasjon (brekninger, letargi, koma, leversvikt) og humorale funn (acidose, ketose, hyperammonemi). Behandling tar i første rekke sikte på å redusere eller fjerne den skadelige metabolitt. Organiske acidoser, ureasyklusdefekter, galaktosemi, fruktosemi og tyrosinemi faller i denne gruppe.

    I den andre gruppen finner man defekter som knytter seg til energiproduksjon eller energiutnyttelse i lever, myokard, muskel eller hjerne. Typiske symptomer på dette er alvorlig, generalisert hypotoni, kardiomyopati, mistrivsel, plutselig uventet spebarnsdød, malformasjoner, laktacidose. Behandling (hvis mulig) dreier seg om energierstatning. Glukoneogenesedefekter, kongenitale laktacidoser, fettsyreoksidasjonsdefekter, mitokondriesykdommer og peroksysomale sykdommer hører til i denne gruppen.

    Et viktig klinisk poeng er at avvikende utseende eller såkalte dysmorfe trekk kan være et typisk funn ved enkelte metabolske sykdommer (peroksysomale sykdommer, lysosomale sykdommer). Symptomene ved metabolsk sykdom hos nyfødte er ofte uspesifikke, og konsekvensen av dette blir derfor at man ikke rent sjelden vurderer metabolsk sykdom som en eksklusjonsdiagnose (8). Dette kan ha svært uheldige konsekvenser. Hos et barn med uspesifikke, men alvorlige symptomer, må metabolsk sykdom overveies på linje med andre aktuelle differensialdiagnoser: sepsis, kardiorespiratorisk svikt, gastrointestinal obstruksjon og/eller sykdom i sentralnervesystemet.

    Laboratoriediagnostikk

    Laboratoriediagnostikk

    Overfor et alvorlig sykt nyfødt barn med uspesifikk symptomatologi må man, med bakgrunn i det ovenstående, iverksette bred utredning. Saudubray og medarbeidere har laget et praktisk oppsett, der ulike kombinasjoner av fire laboratorieparametere sammen med symptomatologien danner utgangspunkt for tentativ diagnostisering (tab 3) (5, 9). Dette kan brukes som en veiledning og som en metode til å bringe diagnostikken inn på riktig spor. I figur 1 og figur 2 er det angitt diagnostiske flytskjemaer for funn av henholdsvis hyperammonemi og metabolsk acidose (10). Disse kan også bidra til å lette diagnostikken ved disse problemstillingene. Prøver må primært tas fra blod, urin og spinalvæske. I tabell 4 (5, 7, 10, 11) er en skjematisk oversikt over alle de aktuelle innledende prøvene. Blodprøvene kommer særlig til nytte i forhold til ureasyklusdefekter, defekter i aminosyrestoffskiftet, peroksysomale sykdommer, fettsyreoksidasjonsdefekter og sykdommer i respirasjonskjeden. Urinanalyser bidrar særlig i diagnostikken av organiske acidoser, glukoneogenesedefekter og defekter i karbohydratnedbrytningen.

    Tabell 3  

    Klassifisering av metabolsk sykdom relatert til kliniske og laboratoriefunn (5, 9)

    Type

    Symptom

    Acidose

    Ketose

    Laktacidose

    Hyper-ammonemi

    Hyppigste diagnoser

    I

    Nevrologisk distress (intoksikasjon)

    0

    +

    0

    0

    Defekter i aminosyrestoffskiftet, særlig ”maple syrup urine disease” (MSUD)

    II

    Nevrologisk distress (intoksikasjon) Dehydrering

    +

    +

    0

    +

    Organiske acidoser

    III

    Nevrologisk distress (energimangel) Takypné Hypotoni

    +

    +

    +

    0

    Primær laktacidose Multippel karboksylasemangel

    IVA

    Nevrologisk distress (intoksikasjon) Leveraffeksjon

    0

    0

    0

    +

    Ureasyklusdefekter

    IVB

    Nevrologisk distress (energimangel) Kramper Myoklonier

    0

    0

    0

    0

    Ikke-ketotisk hyperglysinemi Sulfittoksidasemangel Peroksysomale sykdommer

    IVC

    Ansiktsdysmorfisme Hepatosplenomegali Ascites, hydrops føtalis Makroglossi Beinforandringer Kirsebærflekk i retina Vakuoliserte lymfocytter

    0

    0

    0

    0

    Lysosomale sykdommer

    V

    Hepatomegali Hypoglykemi Icterus Leversvikt

    +

    +

    +

    0

    Glukoneogenesedefekte Galaktosemi r Tyrosinemi type I α₁-antitrypsinmangel

    Spinalvæskeanalyser har en sentral plass i utredningen ved enhver form for encefalopati, og vil særlig komme til nytte i forhold til defekter i aminosyrestoffskiftet, mitokondrielle sykdommer og ikke-ketotisk hyperglysinemi. Lumbalpunksjon blir imidlertid ofte utført for tidlig i utredningen av et kritisk sykt spebarn. Dette kan føre til at viktige analyser i relasjon til metabolsk sykdom ikke overveies, og at man derfor må repunktere senere. Dette forhold bør avveies mot det sentrale i å få tatt prøver under pågående sykdom. For å sikre diagnostikken kommer man langt ved primært å rekvirere prøvene som er oppført i tabell 4 (12). Dersom man har mulighet, vil det ofte være fornuftig å ta to ekstraglass ã 1 ml spinalvæske ved lumbalpunksjon i akutt stadium. Disse må lagres ved minus 70 ˚C med tanke på senere analyser. Ekstraglass av serum og fullblod bør også tas med tanke på supplerende undersøkelser, og disse må også oppbevares ved minus 70 ˚C.

    De fleste innledende prøver vil kunne analyseres ved lokalt laboratorium, mens noen analyser må videresendes til det laboratoriet i Norge som har mest erfaring i diagnostikk av metabolske sykdommer: Klinisk-kjemisk avdeling, Seksjon for biokjemisk genetikk, Rikshospitalet, Oslo. Dersom barnet er alvorlig sykt og det ut fra kliniske undersøkelser og prøvesvar er mistanke om metabolsk sykdom, bør man ringe og avtale rask analyse av innsendt prøve. Man vil da også få hjelp i forhold til videre prøvetaking og diagnostisering. For best mulig utnyttelse av ressursene er det av vesentlig betydning å vedlegge ledsagerbrev. I dette bør det angis aktuell sykehistorie samt aktuelle symptomer og kliniske funn. Dessuten bør hereditære forhold anføres, samt ev. medikamentbruk. Disse opplysningene vil bidra til å avgrense antall analyser til de mest nødvendige i forhold til rask og spesifikk diagnostisering.

    Behandling

    Behandling

    Nedenstående oppsett er å betrakte som anbefalinger basert på gjennomgang av referansene, som igjen oftest er basert på personlige erfaringer snarere enn dokumentert kunnskap. Det finnes ingen prospektive kliniske forsøk som dokumenterer presentasjon og prognose for barn med neonatalt debuterende metabolsk sykdom (13).

    Dersom barnet dør

    Dersom barnet dør

    Dessverre er det fortsatt slik at det ikke alltid lar seg gjøre å diagnostisere eller behandle det syke barnets metabolske sykdom tidsnok. Barnet får en organsvikt som er uopprettelig, og døden kan inntre raskt. Ved dødsfall før diagnostisering og ved alle akutte spedbarnsdødsfall er det viktig å få tatt adekvate prøver fra blod, urin, spinalvæske og ulike vev med tanke på diagnostisering post mortem (6, 10, 11, 13). Jo raskere disse prøvene blir tatt, desto bedre blir grunnlaget for de analysene som skal gjøres. Autolysen begynner umiddelbart, og vil gradvis forringe kvaliteten på biopsimaterialer. Eksempelvis vil man ved ureasyklusdefekt sjelden finne patologisk anatomisk korrelat, selv om man finner kraftig forhøyede ammoniumverdier i serum. Vevsprøver med tanke på enzymundersøkelser er derfor sentralt i forhold til diagnostisering. Prøver fra kroppsvæskene bør samles umiddelbart.

    I tillegg til det materiale man trenger til analysene (oppført i tabell 4) bør det tas rikelig blod til nedfrysing ved -70 ˚C. Blod kan hentes ved hjertepunksjon. Blæren punkteres, og man forsøker å hente ut 20 – 30 ml urin til metabolsk screening og ev. mikrobiologiske analyser. Spinalvæske hentes til metabolske undersøkelser, minimum 1,2 ml. Hudbiopsi samt nålebiopsi fra lever og skjelettmuskel bør tas. Tilsvarende kan man ta åpne biopsier fra samme lokalisasjon samt fra hjertemuskel, hjerne og nyrer. Utførelsen bør skje i samarbeid med kirurg eller patolog. Dersom problemstillingen dukker opp i tilfeller der kirurg og/eller patolog ikke er tilgjengelig, bør man ha klart et opplegg for fiksering og oppbevaring av prøvematerialet i avdelingen. Dersom barnet blir obdusert kort tid post mortem, vil biopsier tas i forbindelse med dette. Dysmorfisme bør utløse fotografering og røntgen totalskjelett.

    Konklusjon

    Konklusjon

    Metabolske sykdommer som debuterer neonatalt, vil ofte gi uspesifikke symptomer hos alvorlig syke spedbarn. Det er viktig å ta dem med blant differensialdiagnosene og foreta en tilstrekkelig bred initialutredning. Dermed kan man fange opp patologiske prøvesvar som indikerer metabolsk sykdom og behov for ytterligere utredning og ev. behandling. Behandling med tanke på opprettelse av anabolisme, tilførsel av manglende stoffer og fjerning av toksiske metabolitter bør igangsettes så fort man har holdepunkter for metabolsk sykdom. Bare gjennom slike tiltak vil man kunne redusere mortalitet og morbiditet i denne pasientgruppen.

    PDF
    Skriv ut

    Anbefalte artikler

    Laget av Ramsalt med Ramsalt Media