Talassemi og sigdcellesykdom i Norge

Klinikk og forskning
    ()

    sporsmal_grey_rgb
    Abstract

    Talassemi er utbredt i middelhavslandene, Midtøsten, deler av India og Sørøst-Asia. Talassemimutasjonene regnes som en av de vanligste genetiske sykdommer, med en prevalens på 2,5 – 15 % i relevante områder. Mutasjonene finnes i tillegg sporadisk hos alle folkeslag, også i Norge. Sigdcelleanemi finnes hovedsakelig i sentrale deler av Afrika, men sees også i talassemiområdene. Hensikten med denne undersøkelsen var å finne prevalensen av talassemi og sigdcelleanemi i Norge.

    149 spørreskjemaer ble sendt ut til barneavdelinger, gynekologiske avdelinger og medisinske avdelinger i Norge. Det ble spurt om hvor mange tilfeller av talassemi med undergrupper og sigdcelleanemi som var registrert i 1996 og 1997.

    Antall tilfeller av talassemi var 44 (0,001 %) i 1996 og 48 i 1997. I 1996 var det 28 tilfeller av betathalassemia minor, tre tilfeller av thalassemia intermedia og fem tilfeller av betathalassemia major, seks tilfeller av alfathalassemia minor og ett tilfelle av alfathalassemia major. For sigdcelleanemi var forekomsten ti tilfeller i 1996 og 15 tilfeller i 1997.

    For thalassemia major og sigdcelleanemi antar vi at tallene representerer den sanne prevalens i befolkningen. For thalassemia minor og anlegg for sigdcelleanemi er tallene trolig altfor lave, da affiserte individer ofte ikke er i kontakt med helsevesenet. Forekomsten av disse tilstandene er knyttet til innvandring fra relevante områder. For individer med thalassemia minor kan genetisk veiledning og fosterdiagnostikk bli aktuelt. Alle former for talassemi gir uttalt mikrocytose, og thalassemia minor er derfor en viktig differensialdiagnose til jernmangelanemi.

    Abstract

    Background

    . Thalassemia is common in the Mediterranean countries, the Middle East, parts of India and South East Asia, with the prevalence of mutations reported to be 2.5 – 15 %. Sickle-cell anaemia is endemic primarily in central parts of Africa, but it also appears in the thalassaemia areas. The purpose of this study was to establish the prevalence of beta-thalassaemia, alfa-thalassaemia and sickle-cell anaemia in Norway.

    Material and methods

    . A questionnaire was sent to 149 departments of paediatrics, gynaecology and medicine in Norway. We asked for numbers registered in 1996 and 1997 of beta-thalassaemia and alfa-thalassaemia with subgroups, and sickle-cell anaemia.

    Results

    . The number of patients with thalassaemia was 44 (0.001 %) in 1996 and 48 in 1997. In 1996 there were 28 patients with beta-thalassaemia minor, three with intermediary and five major, and six patients with alfa-thalassaemia minor and one with major. In 1996, ten patients were registered with sickle-cell anaemia; in 1997, fifteen patients.

    Interpretation

    . The numbers of patients with thalassaemia major or sickle-cell anaemia probably reflect the true prevalence of these diseases. However, for thalassaemia minor and sickle-cell anaemia trait the numbers appear to be too low, as most of these patients do not contact a hospital. The appearance of these diseases in Norway is closely related to immigration from endemic areas.

    Artikkel

    Norge har etter hvert fått større innslag av ulike etniske grupper, og som en følge av dette vil et spektrum av relativt ukjente sykdommer bli presentert for norske leger. Dette gjelder blant annet de arvelige anemisykdommene talassemi (ramme 1) og sigdcelleanemi (ramme 2). Talassemi rammer helst befolkningen rundt Middelhavet, i Midtøsten og i deler av India og Sørøst-Asia. Sigdcelleanemi sees hovedsakelig i sentrale deler av Afrika, men også i talassemiområdene. Man regner med at begge tilstander beskytter mot malaria, og den naturlige utbredelsen må sees i sammenheng med dette. Talassemi har en genprevalens på 2,5 – 15 % i disse områdene, og regnes som en av verdens mest utbredte genetiske sykdommer. I Norge vil omfanget først og fremst avhenge av innvandringen fra nevnte områder. Formålet med denne undersøkelsen var å bestemme prevalensen av talassemi og sigdcellesykdom i Norge i årene 1996 og 1997. Det er også grunn til å minne om patogenese og utredning av disse tilstandene, selv om dette tidligere er tatt opp i Tidsskriftet (1 – 3).

    Materiale og metode

    Materiale og metode

    Vi utarbeidet et spørreskjema med henblikk på å registrere tilfeller av talassemi med undergrupper samt sigdcellesykdom ved norske somatiske sykehus i årene 1996 og 1997. Skjemaet ble sendt til landets barneavdelinger, gynekologiske avdelinger, fødeavdelinger og medisinske avdelinger. De svarskjemaer som ikke var riktig utfylt, ble forkastet. Totalt ble 149 spørreskjemaer sendt ut. 20 mottakere unnlot å svare. Ti skjemaer måtte av ulike grunner forkastes for talassemi og 22 for sigdcelleanemi. Aksepterte svar ble derfor henholdsvis 80 % og 72 %.

    Av de forkastede skjemaene var det ingen som inneholdt melding om tilfeller av talassemi. Det er trolig to hovedårsaker til at 20 skjemaer ikke ble returnert. For det første vil de som ikke har noen tilfeller å rapportere, trolig ha større tilbøyelighet til ikke å delta. For det andre kan det være en del som ikke rutinemessig registrerer de data vi ville kartlegge, og som av den grunn ikke har svart på vår henvendelse. I spørreskjemaet ble det i tilknytning til alfatalassemi ikke spurt etter hemoglobin H-sykdom eller alfathalassemia ”silent carrier”. Sistnevnte er svært lite aktuell for registrering, da diagnosen bare kan sannsynliggjøres ved familiestudier eller genetisk testing. To respondere har imidlertid rapportert hemoglobin H-sykdom – en kvinnelig pasient i 1996 og en kvinnelig pasient i 1997. Begge er registrert med alfathalassemia minor i vår undersøkelse. Det ble ikke angitt eller spurt om diagnostiske kriterier for sykdommene i spørreskjemaet.

    Resultater

    Resultater

    I årene 1996 og 1997 kjente sykehusene til henholdsvis 44 og 48 tilfeller av talassemi (tab 1) og ti og 15 tilfeller av sigdcelleanemi (tab 2). De fleste tilfellene ble registrert i Oslo (tab 3). Folketallet i Norge var 4,37 millioner i 1996 og 4,39 millioner i 1997.

    Tabell 1 

    Antall tilfeller av talassemi i Norge

    Undergrupper av talassemi

    1996

    1997

    Betathalassemia minor

    28

    32

    Betathalassemia intermedia

     3

     1

    Betathalassemia major

     5

     8

    Alfathalassemia minor

     6

     5

    Alfathalassemia major

     1

     2

    Ikke kjent

     1

     0

    Totalt

    44

    48

    Tabell 2  

    Regional distribusjon av sigdcellesykdom i Norge

    Antall

    Sted

    1996

    1997

    Lillehammer

     0

     2

    Oslo

     8

    10

    Stavanger

     1

     0

    Bergen

     0

     1

    Bodø

     0

     2

    Kirkenes

     1

     0

    Totalt

    10

    15

    Tabell 3  

    Regional distribusjon av talassemitilfellene i Norge

    Antall

    Sted

    1996

    1997

    Lillehammer

    3

    1

    Fredrikstad

    1

    0

    Nordbyhagen (Sentralsykehuset i Akershus)

    0

    1

    Oslo

    22 

    17 

    Drammen

    2

    1

    Tønsberg

    6

    7

    Skien

    2

    0

    Kristiansand

    0

    2

    Stavanger

    0

    5

    Bergen

    3

    3

    Ålesund

    0

    1

    Trondheim

    4

    5

    Levanger

    1

    1

    Bodø

    0

    3

    Tromsø

    0

    1

    Diskusjon

    Diskusjon

    Vi har i denne undersøkelsen registrert forekomsten av talassemi og sigdcellesykdom ved barneavdelinger, gynekologiske avdelinger, fødeavdelinger og medisinske avdelinger i Norge. Vi regner med at de fleste pasienter med thalassemia major og sigdcellanemi vil være i kontakt med en av disse avdelingene i løpet av et år, og våre tall skulle således ligge nær opp til prevalensen i befolkningen for disse tilstandene. Pasienter med thalassemia minor er sjeldnere i kontakt med sykehus, og vi regner derfor med at våre tall er vesentlig lavere enn prevalensen i befolkningen. Det er tidligere funnet 28 tilfeller av talassemi og ett tilfelle av sigdcelleanemi i et selektert sjuårsmateriale fra Rikshospitalet (1), men vi kan ikke finne at prevalensen i Norge tidligere har vært undersøkt.

    Prevalensen av talassemi og sigdcellesykdom i denne undersøkelsen er lav (henholdsvis 0,001 % og 0,0003 %), men vi må være klar over at tilstandene er svært ujevnt fordelt i befolkningen. Som nevnt er prevalensen for thalassemia minor 2,5 – 15 % i relevante områder. Vi har ikke hatt muligheten til å undersøke prevalensen i korresponderende innvandrergrupper i Norge, men vi kan anta at den er på samme nivå. Nylig ble et alvorlig tilfelle av alfatalassemi hos foster omtalt i Tidsskriftet (4), med en ledsagende kommentarartikkel (5). I denne artikkelen tas blant annet opp spørsmålet om bærerscreening i grupper med høy forekomst. Vår undersøkelse viser lave absolutte tall for alvorlig talassemi, og dette gir etter vår mening ikke støtte for slik screening. Forekomsten av abort og dødfødsler på grunn av talassemi er imidlertid ikke kjent.

    Betathalassemia minor finnes i alle etniske grupper og er tidligere også beskrevet hos individer av norsk herkomst (6), men forekomsten er svært lav. Den regionale fordeling av talassemi i Norge blir nær knyttet til innvandring fra områder hvor tilstanden er endemisk. 47 % av innvandrerne bor i Oslo (7), og vi finner derfor det største antall talassemitilfeller her. På grunn av jevnt økende innvandring og mange barn i denne gruppen (7) vil de ulike former for talassemi sannsynligvis øke i årene som kommer.

    Det er registrert tilfeller av alfathalassemia major, som vanligvis ikke er forenlig med liv. To av disse registreringene er i forbindelse med et barn som er vokst opp på grunn av prenatal diagnostikk og intrauterine transfusjoner. Dobbeltregistrering av samme pasient innen samme sykehus eller på to sykehus utgjør en mulig feilkilde. Problemet har imidlertid neppe stor betydning. For det første vil de fleste pasienter kun være innlagt ved ett sykehus og én avdeling i løpet av ett og samme år. For det andre ser vi av besvarelsene at mange har vært i kontakt med kolleger ved andre avdelinger ved sitt sykehus i sammenheng med utfylling av skjemaet.

    Som vi ser er prevalensen av sigdcellesykdom langt lavere enn prevalensen av talassemi. De samme betraktninger som anført for talassemi gjelder også for sigdcellesykdom, det vil si at heterozygote individer uten symptomer er underdiagnostisert.

    Utredning av mistenkt anemi

    Utredning av mistenkt anemi

    Jernmangel er den viktigste årsaken til mikrocytær anemi i Norge. Det er imidlertid viktig å være klar over at talassemi oftest gir uttalt mikrocytose og derfor representerer en differensialdiagnose til jernmangelanemi. Ved påvisning av microcytose uten tegn til jernmangel hos en pasient fra aktuelt område kan vi derfor gå ut fra at det dreier seg om thalassemia minor, uten nærmere utredning. Microcytosen er ofte uttalt (MCV< 70), med moderat anemi. Tilstanden er stabil, gir ingen symptomer og trenger ingen kontrollopplegg. Voksne innvandrere fra disse områdene har meget varierende kunnskap om sykdommen og bærertilstanden. Det er derfor viktig å gi adekvat informasjon. Den viktigste informasjonen er de arvemessige konsekvensene. For betathalassemia minor gjelder at hvis pasienten får barn med en som også har thalassemia minor, er det 25 % risiko for at avkommet får thalassemia major, som har alvorlige konsekvenser. Det er derfor indikasjon for å undersøke ektefellen i en slik situasjon. Planlegging av svangerskap, prenatal diagnostikk og eventuelt svangerskapsavbrudd bør da diskuteres og avklares på et tidlig tidspunkt. Hvis ektefellen ikke har hemoglobinsykdom, er det ingen fare, fordi avkommet høyst kan få thalassemia minor.

    For å bekrefte diagnosen betathalassemia minor kan man foreta hemoglobinanalyse med elektroforese eller høytrykkskromatografi. Hemoglobin A₂ vil være kompensatorisk økt til 2 – 3 ganger normal verdi. Ved påvisning av mikrocytose hos et individ fra relevant område og dermed med sannsynlig betatalassemi, vil det bli spørsmål om vi bør gjøre fullstendig utredning med hemoglobinanalyse. Hovedregelen er at dette bør utføres når genetisk veiledning er eller kan bli aktuelt.

    For alfatalassemi er arvegangen mer komplisert, fordi det arves to alfaglobingener fra både mor og far.

    En økning av Hb A₂-konsentrasjonen finner ikke sted ved alfathalassemia minor, og denne tilstanden er vanskeligere å verifisere. Diagnosen kan stilles med sikkerhet ved DNA-analyse ved laboratorium som har erfaring med dette. Man kan også få gode holdepunkter for tilstanden ut fra pasientens familiehistorie.

    Denne artikkelen viser at talassemi og sigdcellesykdom er relativt sjeldent registrert ved norske sykehus. Det er imidlertid av økende viktighet å kjenne til tilstandene for leger i Norge. Stikkordene for å tenke på talassemi er mikrocytose og innvandrere fra endemiske områder.

    Ramme 1

    Talassemi

    Talassemi omfatter en heterogen gruppe arvelige anemier som affiserer hemoglobinmolekylet. Hemoglobin består av to par globinkjeder og en jernholdig hemgruppe som er plassert i en lomme i hver av globinkjedene. Hver hemgruppe kan binde ett molekyl O₂. Erytrocytter hos voksne inneholder forskjellige typer hemoglobin, hvorav hemoglobin A, som består av to alfakjeder og to betakjeder (alfa 2, beta 2), utgjør 92 %. I tillegg foreligger ca. 5 % hemoglobin A1c (alfa 2, beta-NH-glukose 2), 2,5 % hemoglobin A2 (alfa 2, delta 2) og mindre enn 1 % hemoglobin F (alfa 2, gamma 2).

    Felles for talassemiene er nedsatt syntese av normale alfa- eller betakjeder. På grunn av nedsatt mengde av e…n type kjeder, vil det bli overskudd av den andre typen. De globinkjedene som blir til overs, vil akkumulere og presipitere, og dette leder i sin tur til skade på membranen hos både umodne og modne erytrocytter.

    Talassemiene deles vanligvis i to hovedgrupper: alfatalassemi og betatalassemi. Genet som koder for betakjeden sitter på kromosom 11, og over 180 mutasjoner er kjent. Avhengig av om pasienten er homozygot eller heterozygot samt type mutasjon kan betatalassemiene klinisk deles inn i tre typer: major, intermedia og minor.

    Homozygote individer får betathalassemia major og utvikler alvorlig anemi første leveår. På grunn av kompensatorisk beinmargshypertrofi får de varierende grad av skjelettforandringer og splenomegali. Pasientene får ofte vekstretardasjon og hypogonadisme og er utsatt for infeksjoner. Mildere kliniske forløp av sykdommen kalles betathalassemia intermedia. Heterozygote individer har betathalassemia minor og har lett eller moderat anemi og ingen andre symptomer.

    Kromosom 16 har to alfaglobingener. Dette gjør sykdommen og arvegangen for alfatalassemi mer kompleks, fordi produksjonen av alfakjeder styres av fire forskjellige gener. Det foreligger fire hovedtyper av alfatalassemi, avhengig av antall fraværende gener: alfathalassemia major, hemoglobin H-sykdom, alfathalassemia minor og alfathalassemia ”silent carrier”.

    Ramme 2

    Sigdcelleanemi

    Sigdcelleanemi skyldes en mutasjon som gir opphav til e…n enkelt aminosyresubstitusjon i betaglobinkjeden, og dette gir opphav til hemoglobin S. I oksygenfattig miljø polymeriserer hemoglobinmolekylene til krystalliknende tråder. Erytrocyttene deformeres under slike forhold, de får gjerne sigdform og blir uelastiske. Formforandringen er til å begynne med reversibel, men skaden blir varig dersom den skjer gjentatte ganger.

    Typiske begivenheter i forløpet av sykdommen er vaskulære, okklusive kriser med beinsmerter, aplastiske kriser ved virusinfeksjoner og hemolytiske kriser forårsaket av ødeleggelse av røde blodceller i milt eller lever. Vasookklusive kriser oppstår på grunn av nedsatt blodsirkulasjon med infarktdanning. Heterozygote individer eller bærere av tilstanden har ikke anemi eller symptomer. Vi bruker også begrepet sigdcellesykdom, som omfatter både sigdcelleanemi og heterozygote tilstander uten anemi (sickle-cell trait).

    PDF
    Skriv ut
    Relaterte artikler

    Anbefalte artikler

    Laget av Ramsalt med Ramsalt Media